Tratamiento crónico con macrólidos en la EPOC

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LA OPINIÓN DE…

ROSA MALO DE MOLINA RUIZ

Facultativo especialista de área. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda (Madrid).

Tratamiento crónico con macrólidos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) puede cursar con exacerbaciones que se asocian a un rápido deterioro de la función pulmonar, una reducción de la actividad física, un empeoramiento de la calidad de vida, un aumento de la mortalidad y un incremento de costes 1. En el estudio ECLIPSE, que incluyó 2138 pacientes con seguimiento durante 3 años, el 22 % de enfermos en estadio 2 de GOLD, el 33 % en estadio 3 y el 47 % en estadio 4 tenían al menos dos episodios de exacerbación al año2. La utilización de antibióticos en la EPOC estable de forma continua se ha llevado a cabo empíricamente desde la década de 1960 en lo que se llamaba profilaxis antibiótica, que se fundamentó en ensayos clínicos de poblaciones mal definidas en los que se demostró una reducción de las exacerbaciones de escasa magnitud. En la actualidad, con una mejor selección de pacientes, es posible que su utilización resulte más eficaz.

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¿Por qué pueden ser útiles los macrólidos en la EPOC estable?

La EPOC es una enfermedad con inflamación de predominio neutrofílico, y los macrólidos pueden actuar a este nivel gracias a su efecto inmunomodulador. Así, se ha observado que, administrados a dosis bajas y durante períodos prolongados, pueden ser beneficiosos en pacientes con enfermedades crónicas de las vías aéreas caracterizadas por inflamación neutrofílica como la panbronquiolitis difusa y la fibrosis quística3. Su espectro antimicrobiano incluye cocos grampositivos, preferentemente neumococo, microorganismos atípicos, y posiblemente Haemophilus influenzae. Aunque la tasa de resistencia in vitro no siempre se asocia a falta de eficacia clínica, en España el 20 % de Streptococcus pneumoniae es resistente a la azitromicina y el 100 % del H. influenzae tiene una sensibilidad intermedia4. Los macrólidos pueden tener además efectos antivirales5. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que el efecto bene-

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ficioso de estos fármacos puede estar mediado, además, por su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio3. La EPOC es una enfermedad asociada a inflamación e infección. El 35 % de los pacientes con EPOC pueden tener microorganismos potencialmente patógenos (MPP) en el esputo de forma persistente sin síntomas de agudización. Si el diagnóstico se hace mediante broncoscopia, casi la mitad de los pacientes con EPOC moderada-grave presentan MPP6. Además, los pacientes con colonización crónica tienen mayor inflamación y sufren más agudizaciones. Esto, unido a que la primera causa de agudización de la EPOC es la infección, ya sea viral o bacteriana, hace factible la utilización de tratamiento antibiótico para la prevención de exacerbaciones de la EPOC, tanto por su efecto antimicrobiano como inmunomodulador. Además, sabemos que la carga bacteriana aumenta a medida que el drenaje de secreciones se hace menos eficaz, y los macrólidos pueden disminuir la secreción mucosa. El efecto inmunomodulador de los macrólidos se debe a su actuación sobre:

4. La disminución de la producción de moco, inhibiendo la expresión de los genes productores de mucina de las células bronquiales caliciformes10. 5. La actuación sobre el biofilm producido por Pseudomonas aeruginosa, con una disminución de la liberación de elastasa, proteasa, fosfolipasa y exotoxinas por la bacteria, disminución de la movilidad bacteriana y de la adherencia del germen al epitelio respiratorio11.

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1. La cascada inflamatoria, mediante la inhibición de la secreción de citocinas proinflamatorias (interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8) y la producción de TNF-α7. 2. Los neutrófilos, mediante la disminución de su migración, actividad quimiotáctica, desgranulación in vitro, actividad de la elastasa y factor estimulante de colonias7,8. 3. Los macrófagos, aumentando la fagocitosis de las células epiteliales y de neutrófilos, suprimiendo, de este modo, la sobreabundancia de estos últimos. Vrancic et al. demuestran que la azitromicina es capaz de alterar el fenotipo del macrófago de proinflamatorio M1 hacia el tipo M2 mediante la inhibición de TLR4, y que puede ejercer también un efecto sobre la función lisosómica9.

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Eficacia clínica

La utilidad del tratamiento crónico con macrólidos en la EPOC se fundamenta en estudios aleatorizados controlados y una revisión sistemática de la Cochrane12. La revisión Cochrane, que incluye tres estudios aleatorizados, doble ciego, de tratamiento crónico con macrólidos, con 1262 pacientes, concluye, aunque con un moderado nivel de heterogeneidad, que el número de pacientes que es necesario tratar para evitar una agudización es 8. El riesgo de sufrir una agudización disminuía del 69 % en el grupo control al 54 % en el grupo de tratamiento (intervalo de confianza [IC ] del 95 %: 46 % a 63 %)12.

Impacto del tratamiento crónico con macrólidos en las exacerbaciones El uso de antibioticoterapia profiláctica disminuyó el tiempo hasta la siguiente agudización, comparado con placebo. En todos los estudios se redujo de forma significativa el tiempo hasta la siguiente agudización: en el estudio de Albert et al., 92 días respecto a placebo; en el de He et al., et al, 69, y en el de Seemungal et al., 182. En el estudio de Albert et al., que incluía pacientes con una media de edad de 65 años y obstrucción grave (volumen espiratorio máximo en el primer segundo [FEV1] del 39%), se realizó un análisis por subgrupo que demostró un mayor beneficio en aquellos pacientes exfumadores, sin tratamiento con corticoesteroides inha-

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lados en la inclusión, con oxigenoterapia crónica domiciliaria y mayores de 65 años. Además, Seemungal et al. mostraron una disminución en el número de días de duración de la agudización; 9 días (6-13) comparado con 13 días en el grupo placebo (6-24) (p = 0,036).

ticamente significativas en cuanto a grado de obstrucción medido por espirometría durante la primera agudización.

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Impacto del tratamiento crónico con macrólidos sobre la calidad de vida

En cuanto a la mejoría de la calidad de vida, ningún estudio alcanzó valores clínicamente significativos (al menos 4 puntos) en el cuestionario de Saint George (SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire), siendo la parte correspondiente a mejoría de síntomas la que mostró mejores resultados en el estudio de Albert (disminución de 3,3 puntos). Sin embargo, si analizamos los resultados de otro modo, el porcentaje de pacientes con al menos 4 puntos de reducción en el SGRQ fue mayor en el grupo de azitromicina (43 %) que en el grupo placebo (36%). El estudio de Banerjee et al. con claritromicina no mostró diferencias significativas en cuanto a calidad de vida en 642 pacientes, aunque sí en la subsubcategoría de síntomas en un período de 3 meses13.

Impacto del tratamiento crónico con macrólidos sobre las hospitalizaciones

Solo en un estudio que incluyó a 109 pacientes se halló una diferencia estadísticamente significativa en el número de hospitalizaciones de los pacientes tratados con eritromicina durante 12 meses14.

Impacto del tratamiento crónico con macrólidos sobre la función pulmonar

En los pacientes con fibrosis quística, el uso de macrólidos supone un beneficio en cuanto a la mejora del FEV1. Sin embargo, el único estudio que evaluaba la función pulmonar en la EPOC, el estudio de Seemungal et al., no demostró diferencias estadís-

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Impacto del tratamiento con macrólidos sobre la inflamación

Seemungal et al. analizaron marcadores inflamatorios y no observaron eficacia de la eritromicina en términos de reducción de la inflamación en la vía aérea medida en el esputo (IL-6, IL-8, mieloperoxidasa) o sistémica mediante los niveles de proteína C reactiva o IL-615. El estudio de Albert, con azitromicina, objetivó una disminución de la concentración de prolina-glicina-prolina (factor quimiotáctico de neutrófilos derivado de la lisis del colágeno) en esputo en los pacientes con tratamiento con azitromicina a los 12 meses (p < 0,02), pero no antes16.

Efectos adversos

Auditivos. En el estudio de Albert se excluyeron aquellos pacientes con una audiometría por debajo del 95 % del percentil. Observaron que un 5 % más de pacientes tratados con azitromicina experimentaban una leve pérdida de audición con dosis de 250 mg al día durante 12 meses (odds ratio [OR]: 1,39; IC del 95 %: 1,05 a 1,85) con un número de pacientes que es necesario tratar para que alguno sufra dicho efecto secundario de 18 (IC del 95 %: 128 a 9). De hecho, la mayoría de los pacientes que suspendieron el tratamiento, lo hicieron por pérdida de audición (azitromicina, n = 142 [25 %] frente a placebo n = 110 [20 %] a los 3 meses). Cardiovasculares. En el estudio de Albert se excluyeron pacientes con taquicardia, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma o pacientes con medicación concomitante con capacidad para prolongar el intervalo QTc. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a enfermedades cardiovasculares ni prolongación del interva-

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lo QTc (6 pacientes en el grupo tratado con azitromicina suspendieron el tratamiento por una prolongación del intervalo QTc comparado con 4 pacientes en el grupo placebo [p = 0,55]). Sin embargo, recientemente, la Food and Drug Administration recomienda precaución con este tipo de fármacos, especialmente en pacientes con prolongación del intervalo QT, bradicardia, hipopotasemia o hipomagnesemia. Resistencias microbiológicas. Albert et al. realizaron análisis de esputo y lavado nasofaríngeo. Solo el 15 % eran capaces de expectorar a los 3 meses. Los pacientes en el grupo placebo sin colonización bronquial previa (n = 172) fueron colonizados en un porcentaje mayor que los del grupo de azitromicina (n = 66) (p < 0,001)17. Aunque aquellos pacientes que se colonizaban durante el estudio adquirían microorganismos resistentes a macrólidos en mayor porcentaje (81 % frente a 41 % en el grupo placebo), estos no sufrieron más agudizaciones. En el estudio de Seemungal et al. con tratamiento con eritromicina durante un año15, un paciente desarrolló resistencia a S. pneumoniae al final del período de tratamiento, mientras que todos los H. influenzae aislados (22 de 109) fueron resistentes a la eritromicina. Otros estudios, el de Banerjee et al.13 con claritromicina durante 6 meses y el de He et al. con eritro micina durante 3 meses, no encontraron diferencias significativas en el porcentaje de colonización o incremento de resistencias.

mo, y especialmente si además se detecta una infección bronquial crónica por P. aeruginosa1.

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¿Qué recomiendan las guías clínicas?

La utilización de macrólidos en la EPOC, fuera del contexto de una agudización, aún no se plantea en la normativa GOLD, aunque sí los recomienda la guía GesEPOC como tratamiento experimental, en casos muy seleccionados de pacientes con EPOC grave y agudizaciones frecuentes a pesar de un tratamiento broncodilatador y antiinflamatorio opti-

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Conclusión

El uso continuado de macrólidos disminuye la frecuencia de las agudizaciones, y su duración, pero no la mortalidad ni mejora la calidad de vida. Hemos de hacer un esfuerzo para categorizar a los posibles candidatos a este tipo de tratamiento de un modo coherente y muy estricto, fundamentalmente por el posible efecto que el uso masivo de macrólidos puede suponer sobre el porcentaje de resistencias antimicrobianas en la población general. Tiene sentido realizar un ensayo terapéutico con el único objetivo de disminuir las agudizaciones en pacientes con enfermedad avanzada que, a pesar de un tratamiento óptimo, presenten agudizaciones frecuentes de etiología infecciosa, preferiblemente con bronquiectasias, incremento de leucocitos en sangre periférica en situación estable o aislamiento de microorganismos potencialmente patógenos, especialmente P. aeruginosa. Este tratamiento, además, debe reservarse a centros que puedan hacer un seguimiento clínico, auditivo, de bioquímica hepática y microbiológico con identificación de microorganismos en el esputo y estudio de sensibilidad a los antibióticos. Son necesarios más estudios al respecto, con un espectro más concreto de pacientes con EPOC, para incrementar la confianza de los facultativos a la hora de prescribir este tipo de fármacos.

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