El trasplante pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: indicaciones y resultados

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

El trasplante pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: indicaciones y resultados CRISTINA BERASTEGUI GARCIA, MANUEL LÓPEZ MESSEGUER Y ANTONIO ROMÁN BROTO Servicio de Neumología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona.

Introducción La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representa un problema sanitario de primera magnitud por su elevada prevalencia y morbimortalidad1. El tratamiento médico y la rehabilitación respiratoria dirigidas a mejorar la calidad de los pacientes en ocasiones no son suficientes. El trasplante pulmonar (TP) se ha convertido en los últimos 30 años en una opción de tratamiento bien consolidada para la enfermedad respiratoria crónica avanzada. Tras más de 34 000 procedimientos en todo el mundo, el TP ha evolucionado considerablemente, con mejores resultados en la supervivencia según datos del Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation (RIHLT)2. Durante el año 2011 se realizaron en todo el mundo 3640 TP, de los cuales el 72 % fueron trasplantes bipulmonares (TBP) y el 27 %, unipulmonares (TUP). Según estos datos, se puede establecer que el TP es una actividad en crecimiento con un incremento del 4 % durante el último año. Entre las indicaciones más frecuentes de TP se encuentran la EPOC, la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis quística y la hipertensión pulmonar (HTP)3. Históricamente, entre los pacientes que

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requieren un TP, aquellos con EPOC grave han sido, desde el punto de vista numérico, el grupo más importante que ha recibido un TP. Según datos del RIHLT, el 39,8 % de los pacientes sometidos a TP a nivel mundial lo ha sido por EPOC, de los que un 48 % recibieron TUP frente al 52 % TBP2. Estos datos muestran que todavía no existe una estrategia definida para la EPOC a pesar de que la tendencia indica una preferencia hacia el TBP en general. En España, estos datos no son diferentes; recientemente se han publicado los resultados de los primeros 1000 TP realizados en España, que indican que el 35 % de los pacientes sometidos a TP lo fueron por EPOC4, de los que un 41,3 % recibió TUP frente a un 58,6 % TBP. Por otra parte existen procedimientos quirúrgicos que pueden proporcionar mejoría clínica en algunos pacientes con EPOC muy grave bien seleccionados, como la cirugía de reducción de volumen pulmonar (CRVP)5, aunque se tiene conocimiento de los resultados publicados tras un ensayo clínico en el que no se demostraba una superioridad de la CRVP frente al tratamiento médico6. Nuevos tratamientos endoscópicos o con material sellante para reducir el volumen pulmonar en la EPOC están aún en fase de desarrollo. A pesar de todas estas medi-

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das, existe un porcentaje de pacientes que permanecen en situación de insuficiencia respiratoria, en los que el TP ha de contemplarse como una realidad7-9. En aquellos pacientes seleccionados sometidos a TP, el objetivo es la mejora de su calidad de vida y fundamentalmente una mejora en la supervivencia esperada. Según datos del RIHLT, la supervivencia a los 5 años tras el TP en los pacientes afectados de EPOC es de 5,4 años, y de 6,3 para los pacientes con TP por enfisema debido a la carencia de α1-antitripsina2. Datos recientemente publicados sobre los 1000 primeros TP realizados en España muestran que la supervivencia observada fue del 89,7 % el primer año y del 75,2 % el tercer año en aquellos pacientes que superaron los primeros 3 meses tras el trasplante. El objetivo del presente trabajo es la revisión del TP en la EPOC como un tratamiento efectivo, que en pacientes seleccionados permite mejorar la calidad de vida y probablemente la supervivencia.

Selección de los pacientes con EPOC candidatos a trasplante pulmonar En general, se considera que el candidato ideal a TP debe ser capaz de aceptar el procedimiento, someterse al proceso de selección y ser capaz de esperar el tiempo necesario en lista de espera en una condición física aceptable para afrontar con garantías la intervención. Las evidencias disponibles para hacer recomendaciones sobre cuándo debe remitirse a un paciente a TP no proceden de ensayos clínicos. Se basan en recomendaciones de expertos y consensos que no se han modificado con el tiempo. Dicho esto, existe una serie de contraindicaciones generales al TP que deben tenerse en cuenta en todo paciente con insuficiencia respiratoria irreversible. Así pues, se contraindicará el TP en aquel paciente que presente una disfunción de algún otro órgano vital o una historia reciente de neoplasia. Se considera que 5 años libre de enfermedad neo-

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plásica es un tiempo aceptable para poder plantear el TP, aunque es un hecho conocido que para algún tipo de neoplasias el tiempo debería ser mayor (p. ej., melanoma, etc.)3. Existen otras contraindicaciones que se han de considerar como un potencial problema para el TP pero que pueden ser corregibles. Este es el caso de la obesidad (índice de masa corporal > 30) o la cardiopatía isquémica, que sumaría comorbilidad al procedimiento pero que a priori no representa una contraindicación absoluta. Otro factor que hay que considerar es la edad; hasta ahora se consideraba una contraindicación al TP una edad superior a 65 años. El incremento de la actividad trasplantadora así como de la expectativa de vida de la población hace que estos criterios deban ser evaluados por cada centro trasplantador y que presenten en la actualidad necesidad de revisión. A pesar de eso, y según los consensos vigentes3,10, está establecido como límite máximo para recibir un TBP los 60 años. Además, el TBP será el de elección para aquellas patologías con historial de colonización bronquial, y resulta de preferencia para los pacientes afectados de EPOC, mientras que el TUP se indica en aquellas patologías no sépticas, con ausencia de HTP, y se puede realizar hasta los 65 años. La existencia de cirugía torácica previa (en el caso de la EPOC con CRVP) podría representar una contraindicación absoluta para el TP. En la actualidad, cada caso debe valorarse individualmente y los criterios han dejado de ser rígidos. No sucede aún así para la infección por VIH, que sigue representando una contraindicación absoluta para el TP, pero que se contempla como una realidad en otro tipo de trasplantes de órgano sólido como el renal o el hepático11. Una vez superadas las contraindicaciones previamente descritas, si existen, las indicaciones para referir a un paciente a un centro trasplantador variarán en función del tipo de enfermedad que nos ocupe. La valoración del posible candidato a TP incluye el estudio global del paciente por parte de un equipo multidisciplinar que analiza tanto los aspec-

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tos de la enfermedad respiratoria como las comorbilidades que el paciente pueda presentar asociadas a ella, así como un proceso de educación que es de gran importancia y que se debe hacer con todo el tiempo necesario para evitar decisiones precipitadas por parte del paciente y del equipo trasplantador. En el caso de la EPOC, el modelo de BODE es el modelo pronóstico del que se han servido los expertos a la hora de tomar decisiones. Se recomienda la derivación de los pacientes con BODE 5 a un centro de TP, mientras que un BODE superior a 7 constituye una indicación para la inclusión en lista de espera de TP. A pesar de eso, este modelo pronóstico no está exento de limitaciones, por lo que en líneas generales la decisión de derivar a un paciente para TP no se puede basar en un solo factor o índice. En el caso del paciente con EPOC deben considerarse otros datos, como la frecuencia de las infecciones, el número de hospitalizaciones y su gravedad, la necesidad o no de oxigenoterapia, el soporte ventilatorio no invasivo justificado por la presencia de hipercapnia, la pérdida de peso, los datos de función pulmonar, la capacidad de ejercicio y, fundamentalmente, la opinión al respecto que tenga el paciente. Teniendo en cuenta estas consideraciones, se ha constatado que los pacientes que presentan un BODE entre 7 y 10 tienen una mortalidad del 80% a 52 meses. No existen estudios prospectivos que estudien el BODE en el TP, pero un estudio retrospectivo en TP mostró que los pacientes candidatos a TP en nuestro medio presentan un BODE entre 7 y 1012. En otro estudio, 1 de cada 3 pacientes trasplantados por EPOC hubiese sido excluido si el único criterio de TP hubiera sido un índice de BODE igual o superior a 713,14. Teniendo en cuenta las limitaciones conocidas, y aquellas que el clínico ha de considerar cuando tenga a su cargo a un paciente afectado de EPOC, la normativa española de selección de candidatos para el TP10 considera en los pacientes con EPOC:

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1. Derivación: recomendación consistente, calidad de evidencia moderada. BODE superior a 5. 2. Trasplante: recomendación consistente, calidad de evidencia moderada. BODE 7-10 y alguno de los siguientes: a) Hospitalización con hipercapnia (pCO2 > 50 mmHg). b) Cor pulmonale. c) Volumen máximo espirado en el primer segundo de una espiración forzada (FEV1) < 20 % y capacidad de difusión de monóxido de carbono < 20 % o enfisema homogéneo difuso.

Resultados y complicaciones ¿Qué debemos esperar tras un trasplante pulmonar? Los resultados esperables tras un TP van encaminados tanto a mejorar la supervivencia como la calidad de vida de los pacientes. En líneas generales y según datos del RIHLT, la supervivencia esperada tras el TP es del 79 % el primer año, del 64 % a los 3 años, del 53 % a los 5 años y del 31 % a los 10 años. La supervivencia varía en función de la indicación de TP. En el caso de la EPOC, la media de supervivencia de los pacientes trasplantados es de 6,9 años, mientras que es de 8,7 años para los pacientes trasplantados por enfisema debido a carencia de α1-antitripsina (fig. 1). Estos datos no son distintos a los que constan en el registro español. Si analizamos los resultados en función de los problemas más relevantes en el posoperatorio del TP, no existen diferencias significativas entre las distintas patologías que llevan al TP, salvo la HTP primaria, que presenta una mortalidad perioperatoria más elevada. La mortalidad perioperatoria ha mejorado a lo largo del tiempo; datos del RIHLT de la década de 1980 revelan una mortalidad a 90 días del 11 %, que ha disminuido de forma considerable a lo largo del tiempo. El grupo de St Louis señala una mortalidad perioperatoria del 9 %9. Según datos del grupo catalán de TP4, la mortalidad al

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Supervivencia (%)

80 HALF-LIFE Alpha-1: 6,2 años; FQ: 7,5 años; EPOC: 5,3 años; FPI: 4,4 años; HTP: 5,0 años; sarcoidosis; 5,3 años 60

40 Todas las comparaciones con Alfa-1 y FQ son estadísticamente significativas al < 0,05 20

EPOC frente a FPI: p < 0,0001

0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

Años Alfa-1 (n = 2490)

FQ (n = 5608)

EPOC (n = 11 948)

FPI (n = 7540)

HTP (n = 1308)

Sarcoidosis (n = 849)

FIGURA 1. Análisis de supervivencia (Kaplan-Meier) según diagnósticos. Trasplantes realizados desde enero de 1990 a junio de 2011)2 EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FQ: fibrosis quística; FPI: fibrosis pulmonar intersticial; HTP: hipertensión pulmonar.

inicio del programa durante los primeros 5 años oscilaba en torno al 21 %, cifra que ha disminuido y que oscila entre el 7 % y el 11 % en los últimos años. Esta mejora considerable debe atribuirse a la curva de aprendizaje. Sin embargo, también ha de considerarse que estas mejoras deben enmarcarse en la capacidad de los grupos trasplantadores de asumir pacientes de mayor riesgo, por lo que las tasas de mortalidad perioperatoria pueden estancarse. De ahí la importancia y el necesario equilibrio en la adecuada selección de candidatos para obtener los mejores resultados posoperatorios esperables de cara a una mejora en la supervivencia a largo plazo.

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Complicaciones posoperatorias Las complicaciones posoperatorias pueden ser diversas y pueden dividirse en dos grandes grupos: respiratorias y no respiratorias. Las principales complicaciones en el posoperatorio temprano incluyen lesión de isquemia-reperfusión15, episodios de rechazo agudo o complicaciones inmunológicas16, complicaciones bronquiales como las estenosis17-20, y principalmente complicaciones infecciosas que representan hasta el 35 % de la mortalidad durante el primer año tras el TP, tal como se indica en la tabla extraída del RIHLT2 (tabla 1). Las complicaciones no respiratorias están relacionadas con los efectos secundarios de la medicación y las más frecuentes

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TAblA 1. Complicaciones y causas de muerte asociadas al trasplante pulmonar2

Causas de muerte

0-30 días n: 2504 n.º (%)

31 días-1 año n: 4347 n.º (%)

>1-3 años n: 3910 n.º (%)

>3-5 años n: 2217 n.º (%)

>5-10 años n: 2615 n.º (%)

>10 años n: 756 n.º (%)

BOS

8 (0,3)

199 (4,6)

1018 (26)

647 (29)

659 (25)

157 (21)

RA

88 (3,6)

77 (1,8)

59 (1,5)

11 (0,5)

16 (0,6)

1 (0,1)

1 (0)

109 (2,5)

82 (2,1)

36 (1,6)

60 (2,3)

30 (4)

3 (0,1)

117 (2,7)

273 (7)

218 (9,8)

324 (12,4)

90 (12)

0

108 (2,5)

38 (1)

7 (0,3)

4 (0,2)

1 (0,1)

503 (20,1)

1561 (36)

894 (23)

434 (19,6)

472 (18)

127 (17)

DPI

652 (26)

740 (17)

727 (18,6)

403 (18,2)

466 (18)

132 (17)

Cardiovascular

268 (11)

195 (4,5)

154 (3,9)

106 (4,8)

133 (5)

50 (6,6)

Técnicas

262 (10,5)

144 (3,5)

35 (0,9)

15 (0,7)

25 (1)

8 (1,1)

Otras

718 (28,7)

1095 (25)

630 (16)

340 (15)

456 (17)

160 (21)

Malignidad Linfoma Otros Infección CMV Sin CMV

BOS: bronquiolitis obliterante; CMV: citomegalovirus; DPI: disfunción primaria del injerto; RA: rechazo agudo.

son hipertensión arterial, insuficiencia renal, diabetes mellitus, hiperlipidemia, osteoporosis, gastroparesia y fenómenos neoplásicos (tabla 2). TAblA 2. Morbimortalidad asociada en los supervivientes a un trasplante pulmonar (seguimiento: abril de 1994junio de 2011)2

Un problema todavía no resuelto cuando se habla de TP y EPOC es la estrategia quirúrgica de elección21. Así, en el caso de elegir un TUP, la persistencia del pulmón nativo puede representar problemas para la ventilación en el proceso de weaning, así como un incremento de las infecciones en caso de existir colonizaciones no conocidas. Por otra parte, la incidencia de neoplasias tras el TP es del 14% a los 5 años. La existencia del pulmón nativo, los antecedentes de tabaquismo previo y el tratamiento inmunosupresor pueden ser motivo de complicaciones a largo plazo. Por otro lado, la realización de un TBP no está exento de complicaciones específicas también para la EPOC, como pueden ser mayor riesgo quirúrgico y un tiempo de espera en lista más prolongado.

1 año (%)

5 años (%)

Hipertensión

52

83

Disfunción renal

24

56

Creatinina < 2,5 mg/dl

16,5

36,7

Creatinina > 2,5 mg/dl

5,6

15,5

Diálisis

1,7

3,2

Trasplante renal

0,1

0,8

Hiperlipidemia

25

58

Diabetes mellitus

25

40

Capacidad de ejercicio y calidad de vida

BOS

9,5

39

Además de la supervivencia, los resultados esperables tras el TP son la mejora funcional y la ganan-

BOS: bronquiolitis obliterante.

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cia de capacidad de ejercicio, así como la mejora de la calidad de vida de los pacientes. La recuperación de la capacidad de ejercicio después del TP en los supervivientes permite a la mayoría recuperar un estilo de vida normal22. En un estudio prospectivo, Maury et al.23 notificaron un incremento significativo en la prueba de caminar 6 minutos, en la fuerza de cuádriceps, en la handgrip force y en el FEV1 después del TP. Datos del RIHLT2 muestran que entre un 20 % y un 40 % de los pacientes estadounidenses que se someten a trasplante vuelven después a trabajar. En Cataluña, la mayoría de los pacientes que sobreviven a la intervención recuperan un estilo de vida normal, y aproximadamente 1 de cada 5 pacientes ha vuelto a trabajar. Cuando se ha estudiado la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se observa que no existen diferencias entre la conseguida tras un TUP o tras un TBP24. Sin embargo, la principal limitación a la supervivencia del TP a día de hoy continúa siendo la aparición de disfunción crónica del injerto (DCI), generalmente por rechazo crónico. La incidencia de DCI se estima que es de al menos el 50% de los pacientes que sobreviven más de 3 meses25. Existen en la actualidad tres fenotipos de DCI: el histórico, conocido como síndrome de bronquiolitis obliterante26, asociado a historia de colonización e infecciones de repetición, que desde el punto de vista histológico se caracteriza por obliteración de la vía aérea; la bronquiolitis neutrofílica reversible del injerto, que consiste en la presencia de un porcentaje de neutrófilos en el lavado broncoalveolar superior al 15 % y que puede ser reversible tras la incorporación de azitromicina al tratamiento27 y, por último, un tercer fenotipo de DCI, descrito recientemente, denominado síndrome restrictivo del injerto28, que se debe principalmente a la formación de una fibrosis subpleural y que presenta un peor pronóstico comparado con el resto. La mayoría de los pacientes presenta una combinación de los tres. La incidencia de DCI no parece

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mostrar preferencia por patologías concretas; de hecho, Haider et al.29 analizaron la incidencia de DCI en 31 pacientes afectados de enfisema que habían recibido un TUP frente a pacientes con FPI, y no observaron diferencias significativas. Sin embargo, tras la instauración de la DCI, los pacientes con enfisema presentaban una mejor supervivencia, a pesar de la caída del FEV1, frente a los pacientes con FPI. Datos del registro RIHLT2 y las series publicadas por los grupos que realizan TP muestran que la prevalencia de DCI aumenta entre los supervivientes y representa la principal causa de muerte.

Conclusión El TP es el tratamiento de elección en aquellos pacientes seleccionados afectados de EPOC en los que las medidas de tratamiento máximo no han conseguido frenar la progresión de la enfermedad. El objetivo del TP en ellos consiste en alargar su supervivencia y mejorar su calidad de vida. Es de vital importancia la derivación de los pacientes en condiciones óptimas a centros trasplantadores y siempre que exista una posibilidad real para el mismo. A pesar de que la supervivencia a largo plazo sigue siendo la principal limitación en estos pacientes, si se compara con otros tratamientos, el TP permite que 1 de cada 4 pacientes siga vivo después de 10 años. En conclusión, la supervivencia del TP es aceptable y está mejorando. Sin embargo, el TP representa una intervención de riesgo para estos pacientes, tanto por la envergadura del procedimiento como por lo obligatorio de agotar el tiempo de tratamiento médico, que puede llevar a un deterioro de las condiciones del paciente y, por lo tanto, a peores resultados esperables a largo plazo. Por este motivo, los clínicos encargados de estos pacientes deben valorar de forma objetiva el estado de los pacientes y remitirlos a los centros de TP cuando haya todavía posibilidades reales de realizar la intervención.

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