Antibióticos en las exacerbaciones ambulatorias de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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LA OPINIÓN DE… CARLES LLOR VILA Médico de familia. Universidad Rovira i Virgili. Centro de Salud Jaume I. Tarragona.

Antibióticos en las exacerbaciones ambulatorias de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Introducción La exacerbación o agudización se define como un episodio agudo de inestabilidad clínica que acontece en el curso natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que se caracteriza por un empeoramiento mantenido de los síntomas respiratorios que va más allá de sus variaciones diarias. Los principales síntomas referidos son empeoramiento de la disnea, tos, incremento del volumen y/o cambios en el color del esputo. La intensidad, la duración y la frecuencia de las agudizaciones varían enormemente de unos pacientes a otros pero, en promedio, los pacientes experimentan entre una y cuatro exacerbaciones al año1. No obstante, la distribución es muy variable y, mientras algunas personas no sufren estos episodios, otros los presentan de forma repetida, lo cual es característico del fenotipo agudizador2. Distintos estudios sugieren que las exacerbaciones producen un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud, generan elevados costes, afectan a la progresión multidimensional de la enfermedad y aumentan el riesgo de muerte1,2.

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El porcentaje de consultas por exacerbaciones de la EPOC en atención primaria es alto y se incrementa conforme aumenta la edad de los pacientes3. Sin embargo, utilizando registros diarios de síntomas, solo se comunican a los sanitarios el 50 % de las exacerbaciones, por lo que existe un infradiagnóstico de las mismas. El tratamiento de la exacerbación debe centrarse en aliviar la sintomatología, por lo que es prioritario ajustar el tratamiento broncodilatador, aumentando su dosis o frecuencia; no obstante, el uso de antibióticos, corticoides sistémicos, oxigenoterapia o el propio manejo de la comorbilidad variarán según las características de la propia exacerbación. La decisión de ingreso en el hospital de un paciente con una exacerbación de EPOC debe basarse en la interpretación de una serie de datos clínicos, tales como la gravedad de la disnea, la insuficiencia respiratoria, la pobre respuesta al tratamiento durante la estancia en el servicio de urgencias o la presencia de neumonía o de otras comorbilidades4. En función de la gravedad de la exacerbación, el paciente deberá recibir asistencia ambulatoria u hospitalaria. La tabla 1 recoge los criterios que se deben

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Tabla 1. Indicaciones para remitir al paciente a valoración hospitalaria

Sospecha de otros diagnósticos como neumonía, neumotórax, insuficiencia cardíaca o embolia pulmonar Fracaso terapéutico en las exacerbaciones moderadas Deterioro del estado general Apoyo domiciliario insuficiente Exacerbación grave o muy grave, con la presencia de cualquiera de los siguientes criterios: – Disnea de grado 3-4 (escala de la Medical Research Council) – Inestabilidad hemodinámica – Alteración del nivel de consciencia – Cianosis de nueva aparición – Utilización de musculatura accesoria – Edemas periféricos de nueva aparición – SpO2 < 90 % o PaO2 < 60 mmHg – Comorbilidad significativa grave (cardiopatía isquémica reciente, insuficiencia renal crónica, hepatopatía moderada-grave) – Complicaciones (arritmia grave, insuficiencia cardíaca) Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable graves o muy graves y exacerbaciones frecuentes (≥2 en el año previo)

considerar para remitir al paciente al hospital en el transcurso de una exacerbación.

Etiología de las exacerbaciones En la tabla 2 se describen las causas más frecuentes de exacerbación de la EPOC5,6. En atención primaria no se recomienda la búsqueda etiológica de la exacerbación, ya que la rentabilidad de las pruebas complementarias no es óptima en este ámbito asistencial, y se recomienda el tratamiento empírico. La causa principal de la exacerbación es la infección del árbol traqueobronquial, presente entre el 50 % y el 70 % de las ocasiones4. Con el uso de las pruebas de cultivo bacteriano tradicionales, se ha observado en los pacientes con EPOC que hay evidencia de la presencia de bacterias en las vías aéreas bajas en aproximadamente el 50 % de los pacientes en fase estable7. Las infecciones virales representan cerca del 30 % de todas las exacerbaciones de causa infecciosa, aunque algunos estudios recientes, emple-

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ando técnicas más sofisticadas, elevan hasta el 50 % el número de exacerbaciones infecciosas causadas por virus. Las bacterias identificadas con mayor frecuencia son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis, aunque, en exacerbaciones graves, las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa pueden ser también frecuentes8. La presencia de coinfección por bacterias y virus se ha descrito hasta en un 25 % de los pacientes hospitalizados, sugiriéndose una cierta susceptibilidad a la infección bacteriana tras el proceso viral. Otra causa de exacerbación es la contaminación ambiental, que puede ser la causante del 5-10 % de las mismas.

Antibioterapia en las exacerbaciones ambulatorias Aunque hay pocos datos publicados sobre la proporción de exacerbaciones de la EPOC tratadas con antibióticos en atención primaria, los pocos

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Tabla 2. Recomendación sobre el uso de antibióticos en la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica según su gravedad

Gravedad de la exacerbación

Gérmenes

Antibiótico de elección

Alternativas

Exacerbación leve

H. influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis

Amoxicilina y ácido clavulánico 500/125 mg/8 h/7 d

Moxifloxacino 400 mg/d/5 d Levofloxacino 500 mg/d/7 d

Exacerbación moderada

H. influenzae S. pneumoniae (incluye cepas parcialmente resistentes) M. catarrhalis

Amoxicilina y ácido clavulánico 500-875/125 mg/8 h/7 d o 2000/125 mg/12 h/7 d

Moxifloxacino 400 mg/d/5 d Levofloxacino 500 mg/d/7 d

Exacerbación gravemuy grave sin riesgo de infección por Pseudomonas

H. influenzae S. pneumoniae (incluye cepas resistentes) M. catarrhalis Enterobacterias

Moxifloxacino 400 mg/d/5 d Levofloxacino 500 mg/d/7 d

Amoxicilina y ácido clavulánico 875/125 mg/8 h/7 d o 2000/125 mg/12 h/7 d

Exacerbación gravemuy grave con riesgo de infección por Pseudomonas

H. influenzae S. pneumoniae (incluye cepas resistentes) M. catarrhalis Enterobacterias

Ciprofloxacino 750 mg/d/10 d o 400 mg/12 h/10 d Levofloxacino 500 mg/12 h/7 d

Tratamiento hospitalario con una betalactamasa con actividad antiseudomónica por vía endovenosa*

*Ceftazidima, cefepima, piperacilina-tazobactam, imipenem o meropenem

trabajos publicados apuntan a una elevada prescripción antibiótica. Un estudio realizado en consultas de atención primaria en seis países, con un total de 1233 pacientes con exacerbaciones de EPOC y bronquitis crónica, mostró una prescripción media del 79 %9. En el estudio GRACE, se recetaron antibióticos a un 76 % de los pacientes con tos aguda y con un diagnóstico de EPOC. Sin embargo, en un estudio reciente realizado en España, Miravitlles et al. observaron que sólo el 57 % de los pacientes con exacerbaciones de EPOC que ingresaban en el hospital habían recibido tratamiento antibiótico, cuando estos estaban indicados en hasta un 91 % de los casos, aunque también un 10-

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20 % de los pacientes que los recibieron no los necesitaban10. Ello reflejaría, por tanto, que existe una clara inadecuación de cuándo utilizar antibióticos en las exacerbaciones de la EPOC. Este aspecto es muy importante, ya que sabemos que el abuso de antibióticos conduce a un aumento de las resistencias antimicrobianas. La EPOC no es una excepción, ya que las infecciones con neumococos resistentes a los antibióticos en pacientes con EPOC crónica se asocian con la exposición antibiótica11. Un metaanálisis de siete estudios de bacterias respiratorias, que incluyó un total de 2605 participantes, mostró una odds ratio de resistencia de 2,4 (intervalo de confianza [IC] 95 %: 1,4-3,9) den-

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tro de los primeros 2 meses después de haber dado el tratamiento antibiótico, y de 2,4 también (IC 95 %: 1,3-4,5) dentro de los primeros 12 meses12.

Evidencia sobre el beneficio del tratamiento antibiótico en las exacerbaciones ambulatorias La recomendación de utilizar antibióticos en las exacerbaciones de la EPOC se ha basado clásicamente en los resultados del estudio publicado por Anthonisen et al., quienes observaron mayor beneficio del tratamiento antibiótico en aquellos pacientes con aumento de la disnea, incremento en la cantidad de expectoración y aumento de la purulencia del esputo13. Sin embargo, de los tres criterios recomendados, el criterio que mejor predice la infección bacteriana es el cambio en la coloración del esputo (purulencia)14. Una revisión reciente de la Cochrane Library sobre el beneficio del tratamiento antibiótico en las exacerbaciones de la EPOC, en el que se incluyeron un total de 16 ensayos clínicos con 2068 participantes, constata que el tratamiento antibiótico es claramente beneficioso en las exacerbaciones graves y muy graves en pacientes hospitalizados (sin incluir a los pacientes ingresados en las unidades de cuidados intensivos), alcanzando un riesgo relativo (RR) de fracaso de 0,77 (IC 95 %: 0,65-0,91) entre los tratados con antibióticos, comparado con los que no los tomaron15. En el único ensayo clínico en el que se incluyeron pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos se observó que el tratamiento antibiótico era muy eficaz para reducir fracasos (RR: 0,19; IC 95 %: 0,08-0,45). Sin embargo, en el estudio de Anthonisen et al. se incluyeron pacientes con EPOC mayoritariamente grave y muy grave y su extrapolación a las exacerbaciones ambulatorias puede no ser real. En la misma revisión de la Cochrane Library, en la que se evaluó la efectividad del tratamiento antibiótico en siete ensayos clínicos controlados con placebo,

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realizados con exacerbaciones ambulatorias con un total de 931 individuos, no se observó evidencia clara del beneficio de la antibioterapia, aunque sí que se advirtió una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de fracasos terapéuticos entre los 7 días y 1 mes de haber iniciado el tratamiento antibiótico (RR: 0,75; IC 95 %: 0,60-0,94) (tabla 3)15. En un ensayo clínico reciente, se observó cómo el tratamiento antibiótico fue efectivo en las exacerbaciones de la EPOC leve-moderada en atención primaria, comparado con el placebo, alcanzando un número necesario para tratar (NNT) de 8, de forma que, según este estudio, sería necesario tratar con antibióticos a ocho pacientes con exacerbación de EPOC con un volumen espiratorio máximo en un segundo (FEV1) superior al 50 % para evitar un fracaso16. Este beneficio se observó preferentemente entre los pacientes con esputo purulento y en aquellos con niveles de proteína C reactiva (PCR) superiores a 40 mg/dl. Sin embargo, en este estudio un 80 % de los pacientes no tratados con antibióticos tuvieron éxito clínico, principalmente entre aquellos pacientes con niveles bajos de PCR y sin esputo purulento (datos no publicados). No obstante, el número de eventos adversos fue mayor entre los pacientes en tratamiento con antibióticos (14 % frente a 8 % en el grupo placebo)16. Por todo ello, se recomienda utilizar un antibiótico durante una exacerbación ambulatoria siempre que exista un aumento en la purulencia de la expectoración, como expresión indirecta de posible infección bacteriana, entre aquellos pacientes con una EPOC leve-moderada. En pacientes con un FEV1 inferior al 50 %, también estará indicado cuando, en ausencia de purulencia, exista incremento de la disnea y del volumen del esputo.

Selección de antibióticos La selección antibiótica óptima debe basarse en los factores de riesgo de pobre evolución4. La tabla 2 indica cuáles son los principales antibióticos que

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Tabla 3. Características de los ensayos clínicos controlados con placebo realizados en las exacerbaciones ambulatorias de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica para conocer el fracaso del tratamiento antibiótico hasta las 4 semanas

Estudio

Fracasos en Fracasos en el grupo asignado el grupo a antibioterapia asignado a placebo

Riesgo relativo (IC 95 %)

Observaciones

n

Total

n

Total

Elmes20

4

42

9

46

0,49 (0,18-1,46)

Antibiótico: oxitetraciclina 1g/d, 5-7 d. No hubo diagnóstico espirométrico

Berry21

0

26

5

27

0,09 (0,01-1,62)

Antibiótico: oxitetraciclina 1g/d, 5 d. No hubo diagnóstico espirométrico, pacientes con bronquitis crónica incluidos

Anthonisen13

19

57

28

59

0,70 (0,45-1,11)

Antibióticos: cotrimoxazol 1,9 g/d o amoxicilina 1 g/d o doxiciclina 0,1-0,2 g/d, 10 d. FEV1 medio del 33,9 %

Jørgensen22

49

132

49

136

1,03 (0,75-1,41)

Tratamiento: amoxicilina 1,5 g/d, 7 d. No hubo diagnóstico espirométrico

Sachs23

4

40

2

21

1,05 (0,21-5,27)

Tratamiento: amoxicilina y ácido clavulánico 1,5 g/d o cotrimoxazol 1,9 g/d, 7 d

ABC24

3

18

3

17

0,94 (0,22-4,05)

Tratamiento: amoxicilina y ácido clavulánico 1,5 g/d + prednisolona 30 mg, 7 d frente a prednisolona sola

Llor16

15

158

30

152

0,48 (0,27-0,86)

Tratamiento: amoxicilina y ácido clavulánico 1,5 g/d, 8 d

Total

94

473

136

458

0,75 (0,60-0,94)

d: día; FEV1: volumen espiratorio máximo en un segundo; IC: intervalo de confianza. Modificada de Vollenweider et al.15.

pueden utilizarse durante una exacerbación de EPOC. La elección del mismo dependerá en primer lugar del conocimiento de las especies bacterianas involucradas y de las resistencias antibióticas locales. En este sentido, es importante destacar que los porcentajes de las cepas de Haemophilus productoras de betalactamasas han disminuido en los últimos años en España, y ahora menos de un 15 %

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las producen17. Algo parecido pasa con los neumococos resistentes a la penicilina; en el estudio SAUCE4, en el que se aislaron en 2006 y 2007 un total de 2559 cepas neumocócicas en distintos hospitales españoles, procedentes en un 54,3 % de muestras respiratorias, fueron resistentes frente a la penicilina oral (concentración mínima inhibitoria [CMI] >2 µg/ml) un 0,9 % de las cepas y presentaban resis-

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tencia intermedia (CMI 0,12-1 µg/ml) un 22 %, siendo estos porcentajes del 1,2 % y 4,4 % frente a la amoxicilina17. Por este motivo, debería recomendarse como tratamiento de elección en la exacerbación leve de la EPOC la asociación de amoxicilina y ácido clavulánico a dosis normales. Es importante que el médico de atención primaria conozca tan solo unos pocos antibióticos (tabla 2). La elección del antibiótico también dependerá de la gravedad de la propia exacerbación y del riesgo de infección por P. aeruginosa. Este riesgo se define por el uso de más de cuatro ciclos de tratamiento antibiótico en el último año, una función pulmonar con un FEV1 inferior al 50 % del predicho, la presencia de bronquiectasias significativas o el aislamiento previo de Pseudomonas en esputo en fase estable o en una exacerbación previa4. Distintos estudios han reportado que el fracaso clínico se observa en entre un 12 % y un 30 % de las exacerbaciones de EPOC18,19, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y de cómo se defina el fracaso. Son factores de riesgo de fracaso un FEV1 menor del 35 %, una historia frecuente de exacerbaciones previas, la presencia de cardiopatía isquémica y el uso de oxigenoterapia18,19. En estos casos, deberá recomendarse la utilización de quinolonas (tabla 2).

Conclusiones Existe en nuestro país un alto porcentaje de inadecuación de tratamiento antibiótico en las exacerbaciones ambulatorias de la EPOC. El uso apropiado de antibióticos es importantísimo en la prevención de las resistencias bacterianas. Para ello, es fundamental que el médico de atención primaria reconozca las situaciones en las que deberá tratar con antibióticos aquellas exacerbaciones de la EPOC que puede tratar en su ámbito. En este sentido, la purulencia del esputo sigue siendo el factor predisponente más importante de infección bacteriana en las vías aéreas bajas en la EPOC y su presencia

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es, en base a la evidencia científica, la única característica clínica predictora de etiología bacteriana en las exacerbaciones de la EPOC leve-moderada. En pacientes con EPOC grave, deberemos seguir confiando en los criterios de Anthonisen para guiar el uso de antibióticos. El médico de atención primaria deberá además conocer los pocos tratamientos antibióticos recomendados según la gravedad de las exacerbaciones, los criterios de derivación al hospital y los criterios de fracaso terapéutico.

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