¿ Estamos valorando la comorbilidad en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica?

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

¿Estamos valorando la comorbilidad en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica? ESTHER ANTÓN DÍAZ Servicio de Neumología. Hospital Rey Juan Carlos. Móstoles (Madrid).

Introducción Numerosos estudios han demostrado la elevada prevalencia de comorbilidades presente en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), especialmente enfermedades no pulmonares relacionadas con el consumo de tabaco1. En el estudio de casos y controles llevado a cabo por Mapel y colaboradores, los pacientes con EPOC presentaban una media de 3,7 comorbilidades frente a 1,8 en el grupo control, y solamente el 6 % de los pacientes con EPOC no presentó ningún otro diagnóstico asociado1. Los accidentes cerebrovasculares, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer de pulmón, la diabetes mellitus, la osteoporosis, la afectación muscular y la ansiedad y depresión se encuentran entre las comorbilidades más prevalentes en estos pacientes (tabla 1)2. Esta asociación entre EPOC y comorbilidad empeora la calidad de vida de los pacientes así como su pronóstico3. En el estudio ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitu dinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), un estudio observacional en el que se incluyeron más de 2000 pacientes con EPOC, se observó que la mortalidad aumenta con el número de comorbilidades presentes en un pacien-

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te, de modo que el riesgo de mortalidad fue de 1,2 (intervalo de confianza (IC) al 95 %, 1,1-1,4) por cada patología adicional asociada4. En el mismo sentido, los resultados del estudio realizado por Almagro y colaboradores en pacientes ingresados por una exacerbación de la EPOC demuestran que la comorbilidad es un factor predictor independiente de mortalidad a los 3 meses del alta hospitalaria y se asocia a un aumento de la necesidad de ingreso por exacerbación, de la estancia media hospitalaria y de los reingresos por EPOC u otras enfermedades5. En nuestro país se han publicado recientemente los resultados de un estudio observacional llevado a cabo en atención primaria, en el que se han incluido casi 200 000 pacientes6. El 90 % de los pacientes con EPOC incluidos presentaban alguna comorbilidad asociada, con una media de cuatro enfermedades crónicas por paciente. De las enfermedades presentes en este grupo, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad hepática crónica, el asma, la arterioesclerosis, la osteoporosis, la cardiopatía isquémica, la ansiedad y depresión, las arritmias y la obesidad fueron más prevalentes de lo esperado. Estos datos confirman, una vez más, la elevada prevalencia de otras enfermedades en los pacientes con EPOC, tam-

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Tabla 1. Prevalencia de comorbilidades en estudios observacionales realizados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Estudio

Enfermedad cardiovascular*

Diabetes mellitus

Hipertensión

Cáncer de pulmón

Depresión

Osteoporosis

Mapel et al.1

65

11

45

18

17

–

Divo et al.3

59

4

55

9,1

13,8

–

Miller et al.4

62

10

43

–

17

14

López Valera et al.7

42

8,4

37,2

1,1

–

–

Almagro14

66

30

55

–

–

10

*Comprende patología cardíaca, cardiopatía isquémica, arritmia e insuficiencia cardíaca.

bién en nuestro medio, y nos dan una idea de la magnitud del problema.

Fisiopatología de la EPOC y sus comorbilidades Los mecanismos por los cuales la EPOC se asocia a determinadas enfermedades son complejos, multifactoriales y todavía no están bien identificados. Factores de riesgo comunes como el tabaco, la edad avanzada y una predisposición genética no son suficientes para explicar esta asociación. De hecho, algunos estudios no han encontrado relación entre el estado de tabaquismo del paciente y la frecuencia de comorbilidades, lo que sugiere que pueden existir mecanismos patogénicos adicionales7. Uno de ellos podría ser la inflamación sistémica presente en los pacientes con EPOC y en muchas de las patologías asociadas. Numerosos estudios han demostrado concentraciones elevadas de citocinas, quimiocinas y proteínas de fase aguda en la EPOC, lo que confirma la existencia de una inflamación sistémica mayor que la causada exclusivamente por el consumo de tabaco8. Sin embargo, aunque la EPOC se ha asociado de manera independiente a una infla-

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mación sistémica de bajo grado9, los resultados del estudio ECLIPSE demostraron que la inflamación sistémica no es un hallazgo constante en todos los pacientes, ya que hasta el 30 % de ellos no presentaban elevado ningún marcador de inflamación10. En cambio, en este mismo estudio, los pacientes obesos, con mayor exposición acumulada al tabaco, los fumadores activos, los pacientes más sintomáticos y con peor estado de salud y con mayor prevalencia de enfermedades cardiovasculares presentaban una mayor predisposición a un incremento persistente de los marcadores inflamatorios10. Queda por determinar si el aumento de estos biomarcadores de inflamación en sangre es debido a su liberación desde los pulmones a la circulación sistémica o si son el reflejo de un estado sistémico inflamatorio que conduciría al desarrollo de la EPOC8. Mención aparte merece la relación entre la EPOC y las enfermedades cardiovasculares, unas de las más frecuentes en estos pacientes. La relación anatómica y funcional entre los pulmones y el corazón es una de las causas de coexistencia de ambas patologías. Una enfermedad pulmonar primaria puede conducir al desarrollo de hipertensión pulmonar secundaria que junto con el aumento de la poscar-

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ga producido por la hiperinsuflación conduce a la disfunción ventricular. En segundo lugar, el tabaco es el principal factor de riesgo de ambas patologías, aunque con una diferencia: en el caso de las enfermedades cardiovasculares podemos encontrar patología con niveles muy bajos de exposición con un aplanamiento del riesgo de enfermedad a niveles más altos de exposición, al contrario de lo que sucede con la EPOC, cuyo riesgo aumenta con el consumo acumulado11. La inhalación de partículas tóxicas y carcinógenas induce la liberación de mediadores proinflamatorios, proteasas y especies reactivas de oxígeno a la circulación sistémica y se asocia con la depleción de antioxidantes endógenos y con disfunción endotelial debido a la disminución del óxido nítrico2. La oxidación de las lipoproteínas de baja densidad y la disfunción endotelial aumentan la predisposición a la formación de placas de ateroma12. Estos mecanismos patogénicos compartidos hacen que la prevalencia de las enfermedades cardiovasculares sea muy elevada en los pacientes con EPOC. Algunos estudios epidemiológicos estiman esta prevalencia en el 20-22 % de los pacientes con EPOC comparado con el 9 % de los sujetos sin enfermedad pulmonar13. Se encuentran también entre las patologías más frecuentes en pacientes con EPOC hospitalizados por una exacerbación. En el estudio de Almagro y colaboradores se vio que el 55 % de estos pacientes presentaban hipertensión arterial, el 33 % anemia, el 27 % arritmias, el 17 % cardiopatía isquémica y el 9 % antecedentes de infarto de miocardio14. En lo referente a la mortalidad, de acuerdo con los resultados del estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health), las enfermedades cardiovasculares fueron una de las principales causas de muerte en los pacientes de este estudio, ya que supusieron hasta el 27 % de la mortalidad registrada15. Es interesante mencionar que la relación entre una función pulmonar disminuida y la mortalidad cardiovascular se ha observado incluso en pacientes que nun-

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ca han fumado, lo que sugiere mecanismos patogénicos adicionales diferentes de la inhalación del humo del tabaco16.

Implicaciones en el tratamiento En las últimas décadas, el número de ensayos clínicos llevados a cabo en la EPOC ha aumentado de manera considerable. Sin embargo, los pacientes con comorbilidad son excluidos a menudo de los ensayos clínicos importantes, por lo que es difícil evaluar si los efectos clínicos de un fármaco podrían extrapolarse a pacientes con comorbilidad o si las comorbilidades podrían modificar potencialmente los efectos del tratamiento de la EPOC. Hasta el momento, la evidencia del efecto del tratamiento en los pacientes con comorbilidad es limitada17.

Tratamiento de las comorbilidades Los b-bloqueantes son uno de los tratamientos de elección en las enfermedades cardiovasculares y la cardiopatía isquémica, pero durante décadas ha existido una reticencia general a utilizarlos en pacientes con EPOC debido al temor de que produjeran broncoespasmo. Los efectos en la EPOC de los b-bloqueantes cardioselectivos han sido ampliamente estudiados en una revisión Cochrane18. Los resultados de esta revisión revelan que los b-bloqueantes no empeoran el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) ni inducen síntomas respiratorios comparados con placebo, independientemente de la gravedad de la EPOC. Asimismo, tampoco interfieren en la respuesta a los b2-agonistas sobre el FEV1. Posteriormente, nuevos estudios han demostrado que el tratamiento con b-bloqueantes reduce el riesgo de exacerbaciones y mejora la supervivencia de los pacientes con EPOC19. La evidencia disponible actualmente sobre la eficacia de los b-bloqueantes en el tratamiento de la enfermedad coronaria y de la insuficiencia car-

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díaca congestiva y su efecto sobre las exacerbaciones de la EPOC sugiere que este tratamiento no debería retirarse en estos pacientes. El metoprolol, el bisoprolol y el nebivolol, debido a su cardioselectividad, serían el tratamiento de elección y se recomienda iniciarlos a dosis bajas que se aumentarían gradualmente20. En los últimos años se ha planteado que el tratamiento con estatinas, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) podría reducir las exacerbaciones y la mortalidad en pacientes con EPOC8. Un estudio retrospectivo demostró un menor riesgo de hospitalización por EPOC y una disminución de la mortalidad en pacientes tratados con estatinas, IECA y ARA21. Más recientemente, el uso de estatinas se ha asociado con un menor riesgo de exacerbación y de padecer una EPOC más grave y se ha sugerido que estos resultados podrían ser debidos a un efecto antioxidante, antiinflamatorio e inmunomodulador de las estatinas, además del conocido efecto en la reducción de las cifras de colesterol8,22. Sin embargo, se acaban de publicar los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, comparado con placebo, que no confirman esta hipótesis23. En este estudio, el tratamiento con simvastatina en pacientes diagnosticados de EPOC, que no cumplían criterios para recibir este fármaco por hipercolesterolemia, no tuvo efecto sobre las exacerbaciones, objetivo primario del estudio, función pulmonar, calidad de vida ni sobre la mortalidad. Quedan pendientes nuevos ensayos clínicos que arrojen luz sobre el efecto de los ARA y los IECA en los pacientes con EPOC.

Tratamiento de la EPOC No disponemos de ensayos clínicos que evalúen el efecto del tratamiento de la EPOC en las distintas comorbilidades. Sin embargo, los resultados de los grandes ensayos clínicos realizados en pacientes con EPOC sugieren que podría existir un efecto bene-

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ficioso de los broncodilatadores sobre algunas de ellas. En el estudio UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium), ensayo clínico doble ciego, comparado con placebo, de 4 años de duración, se probó la eficacia del tratamiento con tiotropio en 5993 pacientes24. En este estudio se observó una disminución de la mortalidad global en el análisis realizado por intención de tratar (riesgo relativo [RR], 0,87; IC al 95 %, 0,76-0,99; p = 0,034) durante los 4 años del estudio en los pacientes que recibieron tiotropio comparado con el grupo control, así como una reducción, también significativa, de la mortalidad durante el tratamiento (RR, 0,84; IC al 95 %, 0,73-0,97; p = 0,016) en la rama de tiotropio24. Respecto a la comorbilidad cardiovascular, los pacientes que recibieron tiotropio tuvieron un menor riesgo de mortalidad y una menor comorbilidad cardíaca, con reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio, mientras recibieron el tratamiento en comparación con el grupo control24. Similares resultados se han obtenido en el estudio de seguridad que abarca todos los pacientes incluidos en ensayos clínicos de tiotropio25,26. En estos estudios se ha visto una reducción de los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de origen cardiovascular y una reducción estadísticamente significativa del 23 % de la mortalidad de origen cardiovascular. Aunque no son estudios diseñados para valorar el efecto del tiotropio sobre la enfermedad cardiovascular de los pacientes con EPOC, estos resultados indican que podría existir un efecto beneficioso probablemente debido a la disminución de la hiperinsuflación así como de las exacerbaciones y mejoría de la hipoxemia. Del mismo modo, la probabilidad de presentar un episodio cardiovascular fue menor en los pacientes tratados con la combinación de fluticasona y salmeterol durante los 3 años de duración del estudio TORCH27. Estos resultados fueron estadísticamente significativos para los pacientes tratados

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con la combinación, pero no en los pacientes que recibieron solo salmeterol o fluticasona. En este mismo estudio se observó una reducción global, aunque no estadísticamente significativa, de la mortalidad15. Son necesarios ensayos clínicos que evalúen el efecto del tratamiento inhalado sobre la patología concomitante de la EPOC pero, sin duda, los resultados obtenidos en los estudios realizados parecen indicar la existencia de un efecto beneficioso.

Valoración de la comorbilidad A pesar de la importancia de la comorbilidad en la evolución de la EPOC, durante décadas no hemos dispuesto de herramientas adecuadas para su valoración. En los últimos años se han desarrollado varios índices con el objetivo de medir el impacto de distintas enfermedades en el pronóstico de los pacientes. El índice de comorbilidad de Charlson ha sido,

hasta la fecha, el más ampliamente utilizado28. Este índice, desarrollado y validado en pacientes hospitalizados durante la década de 1980, tiene una utilidad limitada en los pacientes con EPOC actuales. Por una parte, porque no es un índice específico de pacientes con EPOC y, por tanto, no valora la comorbilidad específica de esta enfermedad y, en segundo lugar, porque al haber sido desarrollado hace dos décadas confiere gran valor a patologías que actualmente están mejor controladas, como es el caso del sida. Recientemente, Divo y colaboradores han desarrollado el COPD specific CO-morbidity Test (índice COTE), una herramienta específica para pacientes con EPOC que estima el riesgo de mortalidad dependiendo de la comorbilidad3. Este índice incluye 12 comorbilidades que se asociaron de manera independiente con un aumento del riesgo de mortalidad en la cohorte BODE, algunas de ellas no incluidas en el índice de Charlson (tabla 2). Además,

Tabla 2. Comparación de las comorbilidades incluidas en los índices COTE y COMCOLD

Índice COTE

Índice COMCOLD

Cáncer de pulmón, esófago, páncreas y mama

Depresión

Ansiedad

Ansiedad

Otros tumores

Arteriopatía periférica

Arteriopatía coronaria

Enfermedad cerebrovascular

Fibrilación auricular

Cardiopatía sintomática

Insuficiencia cardíaca congestiva Fibrosis pulmonar Diabetes con neuropatía Úlcera gastroduodenal Cirrosis hepática COTE: COPD specific CO-morbidity Test; COMCOLD: COMorbidities in Chronic Obstructive Lung Disease.

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estos autores desarrollaron el «COPD comorbidome», la expresión gráfica de la prevalencia de comorbilidad y del riesgo de muerte. En el comorbidoma, la mortalidad se sitúa en el centro del gráfico y cada comorbilidad se representa con un diámetro proporcional a la prevalencia y a una distancia del centro inversa al riesgo relativo. Una puntuación en el índice COTE mayor de 4 se asocia a un incremento de 2-3 veces el riesgo de muerte. Comparado con el índice de Charlson, las ventajas del índice COTE son su mayor simplicidad y que las comorbilidades incluidas están relacionadas específicamente con la EPOC. El índice COTE proporciona información complementaria al índice BODE y podría ser útil para predecir qué pacientes con EPOC presentan mayor riesgo de muerte. Otro índice predictor de supervivencia desarrollado recientemente, por un grupo español, es el índice CODEX, que predice el riesgo de muerte y de reingreso a los 3 meses y al año tras un ingreso por exacerbación de la EPOC29. El acrónimo CODEX engloba los términos comorbilidad, obstrucción, disnea y exacerbación previa de EPOC y actualmente este índice parece el más adecuado para predecir mortalidad y riesgo de reingreso a los 3 y 12 meses en pacientes con EPOC dados de alta por una exacerbación. El objetivo de los principales índices desarrollados hasta ahora ha sido estimar la mortalidad en los pacientes con EPOC. Sin embargo, algunas de las comorbilidades más prevalentes en estos pacientes no aumentan la mortalidad, pero pueden empobrecer en gran medida la calidad de vida de estos pacientes. Una valoración integral de los pacientes con EPOC debe tener en cuenta también el impacto de las distintas enfermedades en la calidad de vida y en el estado de salud, ya que la EPOC hoy en día es una enfermedad crónica que puede desarrollarse y padecerse durante décadas. El índice COMCOLD (COMorbidities in Chronic Obstructive Lung Disease) ha sido desarrollado recientemente para cuantificar el impacto de las comorbilidades en la calidad de vida y en el estado de salud

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de los pacientes con EPOC30. Las enfermedades con mayor impacto en la calidad de vida de estos pacientes e incluidas en este índice fueron la depresión, la ansiedad, la arteriopatía periférica, la enfermedad cerebrovascular y la cardiopatía sintomática, entendida esta última como enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca (tabla 2). La patología con mayor impacto en el estado de salud de los pacientes con EPOC fue la depresión, seguida de la ansiedad. A la vista de estos resultados, el diagnóstico de ambas patologías debería formar parte de la evaluación integral del paciente con EPOC debido al gran impacto que tiene en su calidad de vida. Sin embargo, debido a que no se considera que aumenten la mortalidad, a menudo no son consideradas en estos pacientes. La inclusión de estas patologías es precisamente una de las principales diferencias entre este índice y otros como los índices de Charlson y COTE, aunque el índice COTE sí incluye la ansiedad al relacionarse con un aumento de la mortalidad en mujeres. En cambio, la enfermedad cerebrovascular y la arteriopatía periférica están incluidas en el índice de Charlson pero no en el de COTE. Un índice COMCOLD elevado refleja una disminución del estado de salud de los pacientes con EPOC debido a la presencia de comorbilidades y podría ser útil para tratar a los pacientes con EPOC de un modo más integral y priorizar tratamientos. En resumen, desconocemos si el tratamiento de las comorbilidades influye en el curso clínico de la EPOC o si el tratamiento de la EPOC mejora la evolución de alguna de las comorbilidades. No existen claras recomendaciones en las guías de práctica clínica sobre cómo y cuándo realizar el cribado de patologías concomitantes y tampoco disponemos de ensayos clínicos que evalúen el efecto de tratamiento de las comorbilidades en pacientes con EPOC31. Sin duda, son necesarios ensayos clínicos que respondan a estas cuestiones y que nos ayuden, por tanto, a la hora de elegir de manera más adecuada el tratamiento de estos pacientes.

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