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REVISIÓN
Utilidad del dímero-D en la enfermedad tromboembólica venosa
78.693
María José Sotoa y Manuel Monrealb a
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Puerto Real. Cádiz. España. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.
b
La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) posee una elevada morbimortalidad. La presentación clínica se caracteriza por ser inespecífica y variar en un amplio rango de posibilidades, desde asintomática a la muerte súbita. Estos hechos dificultan su manejo en la práctica clínica habitual y han llevado en los últimos años a la búsqueda de algoritmos que simplifiquen su diagnóstico. Con este propósito se ha incorporado la determinación plasmática de dímero-D (DD) como método de cribado de la ETV. La determinación plasmática de DD tiene su mayor aplicación en la valoración inicial de los pacientes con baja probabilidad clínica de presentar ETV. Un mayor número de falsos negativos de DD en pacientes con probabilidad clínica moderada o alta de presentar ETV obliga a exploraciones diagnósticas más complejas que confirmen o excluyan la enfermedad. Actualmente, hay una amplia variedad de métodos para la determinación de DD, tanto cuantitativos como semicuantitativos, pero los resultados obtenidos por las diferentes técnicas no son extrapolables. Por tanto, es aconsejable conocer el tipo y las características de la técnica disponible en cada centro para incorporarla a la estrategia diagnóstica y reducir la realización de exploraciones innecesarias, manteniendo un elevado margen de seguridad. Palabras clave: Dímeros D. Enfermedad tromboembólica venosa. Técnicas de cribado.
D-dimer levels in venous thromboembolism Venous thromboembolism (VTE) is associated with substantial morbidity and mortality. The clinical signs and symptoms are unspecific, widely varying from asymptomatic to sudden death. The diagnostic algorithm of VTE is an evolving field, in which D-dimers (DD) determination has been used as one of the preferred screening tests. Clinical management studies are clarifying the role of DD in the diagnostic paradigm of VTE. Published reports support the use of plasma DD determination in patients with a low clinical probability of VTE. Patients with moderate or high clinical probability of VTE show a higher probability of false negative plasma DD values. This fact forces the clinician to use more complex diagnostic test in order to either confirm or exclude VTE. A variety of different qualitative and semi-quantifiable assays are available for plasma DD determination. There is a wide variation in performance and there are discrepancies in the comparability of the different assays. Therefore, in order to both appropriately incorporate plasma DD determination in the diagnostic strategies of VTE and to reduce unnecessary investigations, clinicians should ensure that they are familiar with the diagnostic performance of the assay used in their own institution allowing a safer and cost-effective procedure. Key words: D-Dimers. Venous thromboembolism. Screening assay.
Correspondencia: Dra. M.J. Soto. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Avda. Ana de Viya, 21. 1109 Cádiz. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 14-10-2004; aceptado para su publicación el 24-11-2004.
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La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es frecuente y se asocia a una elevada morbimortalidad. Comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). En un reciente estudio epidemiológico, la incidencia media de la ETV fue de 117 casos/100.000 habitantes, similar a la de los pacientes con enfermedad cerebrovascular y se observó, tras un seguimiento de 25 años, que la incidencia se mantuvo constante a pesar de las medidas de profilaxis. La mortalidad estimada en nuestro ámbito es de un 10-17% a los 3 meses,. Sin embargo, como a menudo cursa de forma silente o con síntomas inespecíficos, es dificil conocer la incidencia y la mortalidad reales de esta enfermedad. A pesar de su frecuencia y de los numerosos estudios realizados, el diagnóstico tanto de la TVP como de la EP sigue siendo un problema en la práctica clínica. En primer lugar, porque la sintomatología clínica es a menudo inexistente o común a muchas otras enfermedades. Y, en segundo lugar, porque las pruebas objetivas para confirmar el diagnóstico no siempre están disponibles y tienen también sus limitaciones. Ello ha llevado a realizar un esfuerzo para tratar de estandarizar los criterios diagnósticos de la enfermedad, buscando la mayor sencillez y optimización de recursos. En este contexto se sitúa la utilización de los valores de dímeroD (DD) en el diagnóstico de la ETV. Pero, además de su utilidad en el diagnóstico de la enfermedad, los valores de DD se han asociado también con el pronóstico. Concretamente, la cuantía de la elevación parece correlacionarse con el riesgo de desarrollar recidivas tromboembólicas. Formación del dímero-D El DD es un péptido producido tras la acción de la plasmina sobre la fibrina durante la fibrinólisis. Integra dos subunidades idénticas derivadas de moléculas de fibrinógeno. Por tanto, es posible encontrar unos valores elevados de DD ante un aumento de la actividad fibrinolítica (p. ej., tras la formación de un trombo). Por el contrario, la ausencia de valores elevados de DD en plasma teóricamente sugiere que la trombosis no se ha producido. De este concepto deriva su utilidad como instrumento de laboratorio para el diagnóstico de ETV. La elevación de las concentraciones de DD se detecta aproximadamente 1 h después del inicio de formación del trombo y puede persistir alrededor de 7 días, para descender de nuevo a valores normales. Así, es más probable detectar cifras normales de DD (falsos negativos) en los pacientes con una trombosis de más de 1 semana de evolución. Como cualquier prueba de cribado, la utilidad clínica de la determinación de los valores de DD depende de que posea una elevada sensibilidad, aunque su especificidad no sea muy alta. Esto es, que la prueba resulte positiva en la gran Med Clin (Barc). 2005;124(19):749-53
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TABLA 1 Situaciones en las que la concentración plasmática de dímero-D puede estar elevada Embolia pulmonar Trombosis venosa profunda Sepsis Neoplasia Cirugía reciente Politraumatismo Insuficiencia cardíaca Síndrome coronario agudo Cirrosis hepática Insuficiencia renal Gestación Ictus cerebral isquémico Isquemia arterial periférica Edad avanzada Crisis depranocítica
mayoría de los pacientes con ETV, aunque no solamente en ellos. De hecho, las concentraciones de DD pueden incrementarse en una serie de situaciones clínicas, algunas de ellas de presentación similar a la ETV, indicadas en la tabla 1. En otras palabras, la utilidad del DD depende de que posea un alto valor predictivo negativo (VPN). De ninguna manera unos valores elevados de DD son suficientes para establecer el diagnóstico, pero un DD negativo es útil porque convierte en altamente improbable la sospecha clínica de ETV.
métodos de aglutinación de partículas de látex o hematíes, que proporcionan también resultados cuantitativos o semicuantitativos. Entre ellas, el SimpliRED es un test rápido de aglutinación de hematíes. En general, las técnicas clásicas de aglutinación de látex, a pesar de que también proporcionan los resultados en minutos, poseen una sensibilidad insuficiente para su aplicación clínica como método de cribado. Recientemente se han desarrollado técnicas inmunoturbidimétricas (STA Liatest D-Di, IL test D-Dimer, MDA D-dimer, Turbiquant, y otras), que permiten una estimación cuantitativa y que representan la segunda generación de las técnicas de aglutinación de látex. Los métodos de inmunofiltración e inmunoturbidimétricos combinan las ventajas de las propiedades del ELISA con la velocidad en la obtención de resultados de las de aglutinación. Las características de cada tipo de técnica se describen en la tabla 2. Además de las propiedades intrínsecas de cada método, hay discrepancias a la hora de comparar los resultados de varias técnicas entre sí, sobre todo al establecer el intervalo de referencia y el punto de corte para la exclusión de trombosis. Una explicación para este hecho es la variedad de anticuerpos monoclonales utilizados, con especificidad y afinidad diferentes. Por tanto, los resultados de las distintas técnicas no son extrapolables entre sí. Factores que influyen en los valores plasmáticos de dímero-D Se han descrito una serie de factores o situaciones que influyen en el resultado del test y, a su vez, en su interpretación en el esquema diagnóstico de la ETV. Entre estos factores se encuentran los siguientes:
Métodos de determinación de dímero-D en plasma La determinación de las concentraciones plasmáticas de DD ha sido posible gracias al desarrollo de anticuerpos monoclonales que reconocen epítopos de los fragmentos de DD. Los complejos resultantes se determinan mediante técnicas de inmunoabsorción ligada a enzima (ELISA) o técnicas de aglutinación. Actualmente, hay una amplia variedad de métodos, tanto cuantitativos como semicuantitativos, comercializados con este objetivo. Como técnica estándar o de referencia figura el ELISA convencional; sin embargo, se trata de una técnica laboriosa y su rentabilidad depende de que se realice en varios pacientes a la vez, lo que significa un inconveniente para su utilización en los servicios de urgencias. El desarrollo reciente de la técnica VIDAS, conocida como ELISA rápido, ha superado los inconvenientes del ELISA clásico, y ya se pueden obtener los resultados en 35 min y de forma individual. También se han desarrollado técnicas de inmunofiltración (Instant IA, Nycocard D-dimer), a las que se atribuye una sensibilidad similar al ELISA clásico. Estas pruebas proporcionan resultados de índole cuantitativa o semicuantitativa, disponibles también en unos minutos. Finalmente, están los
– El tiempo de evolución de la enfermedad. Como ya se ha comentado previamente, los valores plasmáticos de DD comienzan a descender después de una semana desde la formación del trombo. Por tanto, a partir de los primeros 7 días desde el inicio de los síntomas disminuye la sensibilidad de la prueba. – Anticoagulación. Hay estudios que apuntan que la sensibilidad de la prueba puede estar disminuida en pacientes anticoagulados, y se recomienda realizar la determinación del DD antes de comenzar el tratamiento. – Localización del trombo. La trombosis venosa distal comprende el 20% de los casos de trombosis. La sensibilidad de la prueba es menor en este subgrupo. También se han observado diferencias entre los pacientes con EP localizada exclusivamente en las arterias subsegmentarias respecto de la localizada en arterias segmentarias o lobares. – Comorbilidad. Los pacientes con morbilidad asociada (hospitalizados, neoplásicos, posquirúrgicos, etc.) presentan con mayor frecuencia elevaciones de la concentración plasmática de DD. Es controvertida la utilidad en estos subgru-
TABLA 2 Métodos de determinación del dímero-D Técnica
ELISA convencional VIDAS ELISA Inmunofiltración Aglutinación de partículas de látex Aglutinación de hematíes Inmunoturbimétrica
Sensibilidad
Alta Alta Alta Intermedia Alta (intermedia en algunos estudios) Alta
Especificidad
Características
Baja Baja Baja intermedia Intermedia Intermedia
Considerada prueba de referencia. Utilidad clínica limitada Técnica rápida. Sensibilidad similar al ELISA convencional Técnica rápida. Sensibilidad alta Técnica rápida. Sensibilidad insuficiente Técnica rápida. Sensibilidad alta en pacientes con baja probabilidad clínica
Intermedia
Técnica rápida. Sensibilidad similar al ELISA convencional
Modificado de Kelly et al4. ELISA: enzimoinmunoanálisis.
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pos del DD como método de cribado, debido al bajo porcentaje de pacientes con valores normales del mismo. – Edad. Los valores de DD aumentan con la edad. – Distintos reactivos. Como hemos comentado previamente, no todas las técnicas comercializadas son equivalentes. Así, Van der Graaf et al22 han comparado la sensibilidad y la especificidad de 13 técnicas en la determinación de DD en 99 pacientes. Como puede apreciarse en la tabla 3, no todas las técnicas analizadas alcanzan una sensibilidad suficiente para la exclusión de la TVP. Aplicación clínica de la determinación de los valores de dímero-D en la exclusión del diagnóstico de la enfermedad tromboembólica venosa Un artículo reciente recoge la información sobre 11 estudios prospectivos que evaluaron el papel del DD en un total de 7.091 pacientes, así como DD en el diagnóstico de la ETV. Los diferentes estudios apoyan la aplicación del DD dentro de un algoritmo diagnóstico basado en la estratificación clínica y en las pruebas de imagen no invasivas. Su aplicación puede simplificar la estrategia diagnóstica y reducir la necesidad de pruebas invasivas. De todos los métodos, VIDAS y SimpleRED han demostrado su utilidad en la aplicación clínica. Así, Perrier et al12 analizaron prospectivamente una serie de 918 pacientes con sospecha clínica de ETV en los que se determinó la concentración plasmática de DD mediante VIDAS como primer escalón diagnóstico. Un total de 283 pacientes (31%) presentaron un DD negativo. No se les administró tatamiento y, tras un seguimiento de 3 meses, la incidencia del ETV fue de 1,8%; el VPN calculado fue del 99,3%. Kearon et al16 analizaron el valor del DD, determinado mediante SimpliRED, como segundo paso tras una estratificación clínica de sospecha de trombosis TVP. Durante los 3 meses de seguimiento sólo un paciente de los 177 con baja probabilidad clínica y DD negativo (un subgrupo que suponía el 40% de la muestra) presentó TVP, lo que supuso un valor predictivo negativo del 99,4%. Wells et al17 han descrito hallazgos similares, al aplicar sobre una muestra de 1.239 pacientes con sospecha clínica de EP unos criterios de estratificación clínica y una metodología similar a la empleada por el grupo de Kearon. En un estudio prospectivo y aleatorizado reciente con 530 pacientes ambulatorios con sospecha de TVP se incluyó, tras la estratificación clínica, la determinación de DD mediante IL-test o SimpleRED. En caso de DD negativo en el grupo control se realizó una eco-Doppler como siguiente paso a la estratificación clínica. Durante el seguimiento, sólo 2 pacientes con DD negativo presentaron acontecimientos frente a 6 pacientes del grupo control. Por tanto, se sugiere que en los pacientes con baja probabilidad clínica y DD normales se puede excluir el diagnóstico sin otras pruebas complementarias. Respecto a las técnicas turbidimétricas, un metaanálisis ha evaluado 9 estudios sobre el papel del DD en el diagnóstico de EP. Los resultados muestran características comparables a las detectadas mediante los métodos de ELISA. Además, se ha sugerido que la determinación de DD podría tener valor como predictor de recurrencia, asumiendo que la elevación de su valor sería expresión de una situación pretrombótica. Estudios realizados al respecto han observado un aumento de recidiva de ETV, tras suspender la anticoagulación, en el subgrupo de pacientes con elevación de DD. Este aspecto ha sido analizado en menor profundidad y se requieren más estudios prospectivos para definir el papel del DD como factor pronóstico de la ETV40-42. 41
TABLA 3 Comparación de trece técnicas de determinación de dímero-D (DD) en 99 pacientes con sospecha de trombosis venosa profunda Técnica
Métodos cualitativos Minutex SimpliRED Instant IA Métodos cuantitativos Nycocard BC-DD Turbiquant IL-DD Liatest Tinaquant VIDAS Asserachrom Enzygnost Fibrinostika
Valor de corte (mg/l)
< 0-5 0-5 1-0 0-25 0-3 0-6 0-25 0-3 0-6 0-13 0-25 0-50 0-35 0-50 1-00 0-58 0-50 1-00 0-52 0-50 1-00 0-43 0-50 1-00 0-05 0-07 0-14 0-52 0-50 1-00
Sensibilidad (%)
VPN (%)
80 (66-90) 80 (66-90) 94 (83-99)
81 (68-91) 82 (70-91) 91 (76-98)
100 (93-100) 98 (98-100) 94 (83-99) 83 (69-92) 77 (62-88) 45 (30-60) 98 (88-100) 89 (77-97) 68 (53-81) 100 (93-100) 90 (78-97) 80 (66-90) 100 (93-100) 96 (86-100) 90 (78-97) 100 (93-100) 100 (93-100) 90 (78-97) 100 (93-100) 100 (93-100) 94 (83-99) 100 (92-100) 98 (88-100) 91 (79-98) 100 (92-100) 94 (82-99) 87 (74-95) 100 (92-100) 100 (92-100) 89 (77-97)
100 (54-100) 94 (69-100) 90 (74-98) 83 (69-92) 79 (65-89) 63 (50-74) 95 (73-100) 84 (67-95) 73 (59-84) 100 (85-100) 88 (75-96) 81 (68-91) 100 (79-100) 92 (74-99) 88 (74-96) 100 (82-100) 100 (82-100) 88 (74-96) 100 (83-100) 100 (83-100) 92 (78-99) 100 (78-100) 95 (75-100) 89 (74-97) 100 (83-100) 90 (74-98) 86 (72-95) 100 (79-100) 100 (79-100) 86 (71-96)
VPN: valor predictivo negativo.
Limitaciones de la determinación plasmática del dímero-D en el diagnóstico de la enfermedad tromboembólica venosa A pesar de los amplios y numerosos estudios disponibles en la bibliografía, hay dificultades a la hora de interpretar el valor de la determinación plasmática del DD en la práctica clínica habitual y establecer su papel en el algoritmo diagnóstico. Como hemos comentado, hay factores que influyen en el resultado de la prueba (tipo de técnica, punto de corte, localización del trombo, tiempo de evolución…), pero hay además otra serie de aspectos a tener en consideración cuando se interpretan los resultados de la prueba. Uno de los problemas en el análisis de los diversos trabajos es la gran heterogeneidad de la población estudiada en cada uno de ellos, con prevalencias variables de ETV esperada. Para aplicar la determinación de DD como método de cribado se debe esperar un VPN elevado de la técnica, puesto que éste depende de su sensibilidad y de la prevalencia de la enfermedad en la población estudiada. Van Beek et al43 calcularon que por cada 2% que disminuyera la sensibilidad de la prueba, 1 de cada 1.000 pacientes evaluados con sospecha clínica fallecerían. Aunque esto es menos probable para la TVP, es evidente que un VPN < 98% no excluiría la TVP con suficiente margen de seguridad. Además, la mayoría de los estudios se han realizado en pacientes ambulatorios no seleccionados en su valoración inicial en el servicio de urgencias. En concreto, sólo en algunos de los estudios se han incluido pacientes ingresados, Med Clin (Barc). 2005;124(19):749-53
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un subgrupo en el que la prevalencia de ETV presumiblemente es mayor y donde es frecuente la presencia de otras enfermedades que se suelen asociar a la elevación de DD. En este sentido, Miron et al44 analizaron 114 pacientes hospitalizados con sospecha de EP; los DD sólo fueron negativos en 5 pacientes (4%). Por tanto, es poco útil en este caso la aplicación del DD como cribado, al ser tan bajo el porcentaje de resultados negativos. Por el contrario, otro trabajo observó que sólo 64 (29%) de 217 pacientes con cáncer y sospecha de TVP presentaban DD normales; sólo en 2 de ellos se detectó TVP mediante ecografía. En este mismo sentido, se ha comprobado que la utilidad diagnóstica del DD en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica es la misma que en pacientes no seleccionados. Finalmente, Owings et al47 han precisado que la determinación de DD presenta un VPN del 100% en una serie de 154 pacientes politraumatizados. Por otro lado, otro hecho a tener en cuenta y que dificulta el análisis de los distintos trabajos es la aplicación poco uniforme en muchas ocasiones de los criterios diagnósticos de enfermedad; así, en la mayoría de los estudios se establece como prueba de referencia algún método de imagen no invasivo o un seguimiento de 3 meses, y sólo de forma excepcional aplican como método de referencia la arteriografía en el caso de EP y la venografía en la TVP, obteniéndose una tasa de falsos negativos que probablemente podría ser menor que los datos reales. Conclusiones El alto VPN ha conducido a la incorporación de las concentraciones plasmáticas de DD en el algoritmo diagnóstico de la ETV, unido a la estratificación clínica y/o a la práctica de pruebas diagnósticas no invasivas. Su aplicación en los servicios de urgencias permite una rentabilidad diagnóstica mayor. Sin embargo, hay discrepancias sobre la utilidad del DD como método de cribado en pacientes con una comorbilidad asociada (hospitalizados, cáncer, sepsis, poscirugía…) debido, por un lado, al escaso número de casos con DD normales en estos pacientes y, por otro lado, al tratarse de situaciones en las que confluyen varios factores de riesgo de ETV. No parece prudente, al tratar de poblaciones de alta prevalencia de enfermedad, decidir una actitud terapéutica en función exclusiva del resultado de la determinación de DD, obviando otras pruebas diagnósticas que descarten o confirmen el diagnóstico. Ante lo expuesto, podemos concluir lo siguiente: 1. La determinación plasmática del DD como método de cribado de la ETV tiene su mayor aplicación en la valoración inicial de los pacientes con baja probabilidad clínica. En ellos, unos DD negativos permitirían excluir la enfermedad sin necesidad de otras pruebas complementarias (A II). 2. Los pacientes con probabilidad clínica moderada o alta de ETV, una determinación de DD normal no permite excluir el diagnóstico, de ahí que no debamos dejar de practicar otras exploraciones diagnósticas que confirmen o excluyan la enfermedad en este grupo de pacientes (A II). 3. Respecto a las distintas técnicas disponibles, se recomiendan las que ofrecen una sensibilidad y un VPN elevados para la aplicación en el diagnóstico de la ETV. Por tanto, es aconsejable conocer el tipo y las características de la técnica disponible en cada centro en cuestión para poder incorporarlas a la estrategia diagnóstica y reducir así la realización de exploraciones innecesarias, manteniendo un elevado margen de seguridad (C III).
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SOTO MJ, ET AL. UTILIDAD DEL DÍMERO-D EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA
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