Utilidad de la instilación intravesical de Hialuronato Sódico en el tratamiento de la Cistitis Intersticial. Método modificado de Richani-Méndez

UTILIDAD DE LA INSTILACION INTRAVESICAL DE HIALURONATO SODICO EN EL TRATAMIENTO DE LA CISTITIS INTERSTICIAL MÉTODO DE RICHANI-MÉNDEZ

Richani Reverol, Kaled (*) Méndez Rondón, Omar José (**)

(*) Servicio de Urología. Policlínica Amado y Hospitalización Falcón. Maracaibo, Edo. Zulia. Venezuela. (**) Servicio de Urología. Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo SAHUM. Unidad de Urología Laparoscópica, Endoscópica y Piso Pélvico-ULEP, Centro Clínico MaternoPediátrico Zulia. Maracaibo, Edo. Zulia. Venezuela.

Utilidad de la instilación intravesical de Hialuronato Sódico en el tratamiento de la Cistitis Intersticial. Método de Richani-Méndez Richani Reverol, Kaled (*). Méndez Rondón, Omar José (**). (*) Servicio de Urología. Policlínica Amado y Hospitalización Falcón. Maracaibo, Edo. Zulia. Venezuela. (**) Servicio de Urología. Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo. ULEP-Centro Clínico Materno-Pediátrico Zulia. Maracaibo, Edo. Zulia. Venezuela. Objetivo: determinar la utilidad de la instilación de Hialuronato Sódico intravesical para el tratamiento de la Cistitis intersticial (CI) en nuestro medio, bajo un protocolo propuesto por los autores. Materiales y Métodos: Investigación de tipo experimental, prospectiva, aleatoria y longitudinal. Se estudiaron 36 pacientes femeninas, con diagnostico clínico de CI aplicando los criterios de la National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases de los EEUU (NIDDK) y la escala de sintomas de la Interstitial Cystitis Data Base Study (ICDB). Se analizaron las características clínicas, cistoscopicas, examen de orina y variables urodinámicas, pre y post tratamiento, así como la toma de biopsia vesical en 3 mujeres. Se aplico un protocolo de trabajo con la instilación de 50 mg de Hialuronato Sódico endovesical semanal por seis semanas, y luego de cuatro semanas de reposo, se realizo la segunda fase que correspondía a una aplicación mensual por seis meses. Resultados: Se pudo apreciar una mejoría significativa tanto de las características clínicas como del perfil urodinámico en 87% de los casos, luego se las seis semanas de tratamiento, porcentaje que aumentó a un 95% al finalizar la segunda fase. Solo en 2 pacientes no fue exitoso debido al incumplimiento del protocolo. No se evidenciaron complicaciones inmediatas o tardías asociadas al procedimiento. Conclusión: En vista de los hallazgos obtenidos con el esquema diseñado, podemos concluir que el uso intravesical de Hialuronato Sódico es eficaz en el manejo clínico de los pacientes con CI. Palabras clave: Cistitis, Hialuronato, Disuria, Urodinamia.

Utility intravesical instillation of Sodium Hyaluronate in treating interstitial cystitis. Method Richani-Méndez Richani Reverol, Kaled (*). Méndez Rondón, Omar José (**). (*) Servicio de Urología. Policlínica Amado y Hospitalización Falcón. Maracaibo, Edo. Zulia. Venezuela. (**) Servicio de Urología. Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo. ULEP-Centro Clínico Materno-Pediátrico Zulia. Maracaibo, Edo. Zulia. Venezuela. Objective: To determine the usefulness of intravesical instillation of hyaluronate for the treatment of interstitial cystitis (IC) in our environment, under a protocol proposed by the authors Sodium. Materials and Methods: Experimental Research, prospective, randomized and longitudinal type. We studied 36 female patients with clinical diagnosis of IC by applying the criteria of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases of the US (NIDDK) and the scale of symptoms of Interstitial Cystitis Data Base Study (ICDB). Clinical, cystoscopic, urinalysis and urodynamic, pre and post-treatment variables and making bladder biopsy in 3 women were analyzed. A working protocol was applied with instillation of 50 mg of Sodium Hyaluronate endovesical weekly for six weeks, and after four weeks of rest, the second phase corresponding to a monthly application for six months was performed. Results: It was observed a significant improvement both clinical features and the urodynamic profile in 87% of cases, and then six weeks of treatment, that percentage increased to 95% at the end of the second phase. Only in 2 patients it was not successful due to the breach of protocol. No immediate or late complications associated with the procedure were evident. Conclusion: In view of the findings with the scheme designed, we can conclude that intravesical use of Sodium Hyaluronate is effective in the clinical management of patients with IC. Keywords: Cystitis, Hyaluronate, Dysuria, Urodynamics.

INTRODUCCIÓN

La cistitis intersticial (CI), es una de las patologías de más difícil terapéutica en la práctica de la urología. Esto se debe en gran parte, a que a pesar de existir múltiples modalidades de tratamiento (1,2), las manifestaciones clínicas que afectan a este grupo de pacientes pueden ser altamente inespecíficas, caracterizándose por disuria, pujo y tenesmo vesical, dolor pélvico, urgencia miccional, dispareunia, entre otros.

Un intento de consenso diagnóstico de esta condición, se realizó en la década de los ochenta del siglo pasado, cuando Gillenwater y Klein (3) crearon los criterios del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases de los EE.UU., para esta enfermedad (criterios NIDDK), si bien ya Skene en 1887 (4) había categorizado esta patología.

Solamente en los EE.UU. existe reportada una prevalencia estimada de CI de entre 2.76.5% del total de la población americana, con una relación mujer: hombre de 10:1 aproximadamente. (5). No conocemos a la fecha de la realización de este estudio, las tasas de incidencia o prevalencia de la CI en nuestro medio.

Fisiopatológicamente, se acepta en la actualidad que uno de los mecanismos fundamentales en la génesis de esta condición, sería un defecto en la concentración de la capa de glicosaminoglicános (GAG), de la mucosa vesical (6, 7).

En el microambiente de la mucosa vesical, los GAG jugarían un papel preponderante como citoprotector de la mucosa de la vejiga urinaria, al actuar como una barrera mecánica que impide el paso hacia la misma de uropatógenos, iones y sustancias tóxicas hacia el urotelio vesical (8). Entre los agentes causales de la perdida de GAG en la mucosa vesical se invocan diversos factores etiológicos tales como lesión autoinmune, infecciones subclínicas, u ocultas, tóxicos urinarios, activación de mastocitos y cambios de inervación vesical. (8)

En vista del papel esencial de los GAG en la citoprotección vesical, y la alteración estructural y cualitativa de los mismos en la génesis de la CI, ha sido propuesto por diversos autores tales como Kallestrup, Jorgensen, Nordling y cols, así como Temml, Wehrberger, Riedl y cols (9, 10) el empleo de el hialuronato sódico para el tratamiento de esta condición urológica.

La primera descripción del uso de esta molécula por vía intravesical fue por Nordling y su grupo en Dinamarca (9). En ese trabajo demostraron con una alta significancia estadística, que hasta 81% de los pacientes por ellos estudiados en un periodo de seguimiento de seis (06) meses mejoró de forma significativa los síntomas como urgencia miccional y dolor pélvico, así como hubo una disminución significativa en la dosis y frecuencia de analgésicos para tratar los síntomas de esta condición.

Posteriormente, otros autores como Figueiredo y cols (11), demostraron que en un periodo de ocho (08) semanas de tratamiento intravesical con hialuronato sódico en instilación intravesical había una mejoría significativa, tanto de las manifestaciones clínicas como de los parámetros urodinámicos estudiados por su grupo.

El objetivo de la presente investigación fue determinar la utilidad de la instilación de hialuronato sódico intravesical para el tratamiento de la CI en nuestro medio, bajo un esquema de trabajo propuesto por los autores.

MATERIALES Y MÉTODOS La presente investigación fue de tipo experimental, prospectiva, aleatoria y longitudinal.

Se estudiaron 36 pacientes femeninas, todas mayores de 35 años, que consultaron a los servicios de urología donde trabajan los autores. Todas las pacientes debían corroborar una historia clínica de sintomas, de igual forma no presentar antecedentes de patología oncológica, confirmar hallazgos cistoscopicos y urodinámicos de CI, así mismo respondieron el cuestionario de autoevaluación de sintomas. Se utilizaron los criterios de la NIDDK. Todos estos pacientes deben contar con cistoscopia, citología urinaria, estudio urodinámico, biopsia vesical en aquellos casos donde se evidenciaran anormalidades macroscópicas en la cistoscopia, y urocultivo negativo. De igual forma fue aplicado el cuestionario del Interstitial Cystitis Data Base Study (ICDB), anexos I – II del cuestionario, (13,14), para la evaluación de sintomas relacionados con la cistitis intersticial al momento de ser incluidos en el estudio, además del diario miccional, de forma previa y posterior a la fase 1 y 2 de tratamiento. El presente trabajo de investigación se realizó desde enero de 2010 hasta enero de 2015.

Para la realización de la instilación intravesical de hialuronato sódico, se empelaron los siguientes materiales médico-quirúrgicos: 1. Dos ampollas de Hialuronato sódico (Hyalgan o Synvisc) de 25 mg 2. Una jeringa tipo Tommy 3. Sonda de Nelaton #18 4. Solución Fisiológica 100 ml 5. Gel de Farmacaína al 2%

6. Solución jabonosa 7. Gasas estériles 8. Inyectadora de 10 cc. 9. Campo estéril 10. Bata de paciente 11. Guantes estériles 12. Frasco recolector de orina

Se procedió a la combinación de dos ampollas prellenada de Hialuronato sódico con un volumen de 2,5 cc por ampolla, y luego en una jeringa prellenada con 45 cc de solución fisiológica, se agregaron los 5 cc del producto, mezclándose suavemente hasta integrar de forma adecuada la mezcla. Es de hacer notar que esta mezcla debe ser instilada inmediatamente luego de su preparación.

El paciente fue previamente instruido del tratamiento que se le aplicaría, explicándole detalladamente cada fase del procedimiento. Antes de comenzar el procedimiento, se realizó vaciado vesical, de forma voluntaria o a través de cateterización vesical.

Se colocó cada paciente en posición de litotomía, y previo aseo genital con solución jabonosa, se procedió a colocar una sonda de Nelaton # 18. Se realizó la instilación intravesical de la solución previamente reconstituida a través de una jeringa Tommy de 50 cc, manteniéndose el paciente en decúbito dorsal por 30 minutos; tiempo en el cual debe cambiar de posición para que toda la solución tenga contacto con el continente vesical.

Una vez finalizado el procedimiento, se instruyó a la paciente a que no debía orinar en los próximos 30 min a la aplicación, con un tiempo ideal de 2 horas siguientes a la instilación, así como de abstenerse de relaciones sexuales por lo menos 24 horas posteriores al procedimiento.

El esquema de instilación diseñado por los autores se organizo para realizar una sesión semanal durante la primera fase de tratamiento (Fase de Ataque), con una duración de seis semanas, a razón de una instilación intravesical de Hialuronato sódico (50 mg) en el día.

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5 Semana 6

Primera Fase (terapia de ataque) 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico RICHANI-MENDEZ

Luego de un periodo de reposo de cuatro (04) semanas, se procedió a una nueva fase de instilación intravesical de Hialuronato sódico reconstituido con la metodología mencionada, (Fase de Mantenimiento) con una (01) instilación mensual por los siguientes seis (06) meses, previa realización del cuestionario de síntomas clínicos de la ICDB, para evidenciar si había una mejoría clínica de CI. El esquema de mantenimiento empleado fue el siguiente: MES 1 MES 2 MES 3 MES 4 MES 5 MES 6

Segunda Fase (Terapia de Mantenimiento) 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico 50 cc de solución reconstituida con 50 mg de Hialuronato sódico RICHANI-MENDEZ

Una vez concluida la fase de mantenimiento, se procedió a una nueva revaloración endoscópica y clínica a través del cuestionario de síntomas del Interstitial Cystitis Data Base Study, para documentar la mejoría objetiva de la patología estudiada.

Los resultados obtenidos se documentaron en valores absolutos y porcentuales, así como gráficas y cuadros, y se realizaron los test de significancia estadística de acuerdo a las variables estudiadas.

Videouretrocistoscopia que evidencia granulaciones y sitios de sangrado

Preparación y colocación del producto por primera vez en adulto femenino

RESULTADOS En la presente investigación se estudiaron 36 pacientes, en un periodo de cinco (05) años desde enero de 2010 a enero de 2015.

Todas las pacientes incluidas en esta investigación fueron mujeres. La edad promedio de los pacientes estudiados fue de 51.6 años (rango 35-70 años). Tablas 1 y 2.

Todos los pacientes presentaron criterios clínicos, cistoscópicos y urodinámicos de CI, y en el 100% de la muestra estudiada, se realizó el esquema de instilación tanto en fase aguda como en la fase de mantenimiento en los periodos de tiempo mencionados.

Clínicamente, los pacientes presentaron los siguientes síntomas, siendo predominante, los siguientes; urgencia miccional en 36 pacientes (100%), seguido en igual orden de frecuencia por disuria en 36 pacientes (100%), nicturia en 30 casos (82%), dolor pélvico en 25 casos con o sin irradiación vaginal o rectal (70%), y dispareunia en 13 pacientes (35%). Tabla 3.

No se presentaron complicaciones inmediatas o tardías en la aplicación intravesical del hialurodinato sódico en los pacientes estudiados.

A todas las pacientes enroladas en este estudio, se les practicó estudio urodinámico pre y post tratamiento a la fase de ataque, evidenciándose que en 95% (34 pacientes) hubo una mejoría significativa de las variables urodinámicas estudiadas, tales como primer deseo miccional, deseo

miccional normal, deseo miccional fuerte, capacidad cistométrica máxima y sensibilidad propioceptiva, con un valor de p de < de 0.001 siendo altamente significativo. Tabla 4.

De igual forma, se pudo apreciar que en 82% de los pacientes (30 casos) hubo una mejoría sustancial de los síntomas urinarios anteriormente mencionados al emplear parámetros como los descritos en el cuestionario empleado por los autores luego de las seis (06) primeras semanas de tratamiento, porcentaje que aumentó a 95% (34 pacientes) al terminar los seis meses de terapia de manteniendo con un valor de p< de 0.005.

Con respecto al uso de la biopsia vesical, es necesario recalcar que fue tomada en 3 pacientes (8%) sobre lesiones visibles en el momento del estudio cistoscopico, corroborando desde el punto de vista histológico el diagnostico de CI., entre las características histológicas más frecuentes fueros reportados: acumuló de mastocitos, grupos de linfocitos, inflamación inespecífica y fibrosis.

Tabla Nº 1 DISTRIBUCION DE LOS PACIENTE ESTUDIADOS DE ACUERDO AL SEXO

SEXO MUJERES HOMBRE TOTAL

NUMERO 36 0 100

PORCENTAJE 100 0 100

FI: Archivo de Historias Médicas Hospitalización Falcón-Policlínica Amado, SAHUM y ULEP- Centro Clínico Materno Pediátrico Zulia

40 35 30 25 20 15 10 5 0 PACIENTES DE ACUERDO AL SEXO Mujeres

Hombres

Tabla Nº 2 DISTRIBUCION DE LOS PACIENTE ESTUDIADOS DE ACUERDO A LA EDAD

EDAD EN AÑOS 30-40 AÑOS 41-50 AÑOS 51-60 AÑOS 61-70 AÑOS TOTAL

NUMERO 8 10 9 9 36

PORCENTAJE 22% 28% 25% 25% 100%

FI: Archivo de Historias Médicas Hospitalización Falcón-Policlínica Amado, SAHUM y ULEP- Centro Clínico Materno Pediátrico Zulia

Distribución de los pacientes de acuerdo a la Edad. 10 9 8 7 6 5 4

3 2 1 0 30-40 años

41-50 años Serie 1

Serie 2

51-60 años Serie 3

Serie 4

61-70 años

Tabla Nº 3 SINTOMAS CLINICOS MAS PREVALENTES EN LA MUESTRA ESTUDIADA

SINTOMAS Urgencia Miccional Disuria Nicturia Dolor Pélvico Dispaurenia

NUMERO 36 36 30 25 13

PORCENTAJE 100% 100% 82% 70% 35%

FI: Archivo de Historias Médicas Hospitalización Falcón-Policlínica Amado, SAHUM y ULEP- Centro Clínico Materno Pediátrico Zulia

Sintomatología de los Pacientes Estudiados 40

35 30 25 20 15 10 5

0 Urgencia Miccional

Disuria

Nicturia

Dolor Pélvico

Dispaurenia

Tabla Nº 4 VARIABLES URODINAMICAS EVALUADAS EN LOS PACIENTES ESTUDIADOS

VARIABLES Primer Deseo Miccional Deseo Miccional Normal Deseo Miccional Fuerte Urgencia Miccional Capacidad Cistométrica Máxima P< 0.001

ESTUDIO URODINAMICO PRE TRATAMIENTO 60 cc de Sol. 0,9% (en promedio) 70 cc de Sol. 0,9% (en promedio) 95 cc de Sol. 0,9% (en promedio) 120 cc de Sol 0.9% ( en promedio ) 150 cc de Sol. 0,9% (en promedio)

FASE DE ATAQUE 100 cc de Sol. 0,9% (en promedio) * 180 cc de Sol. 0,9% (en promedio) * 280 cc de Sol. 0,9% (en promedio) * 330 cc de Sol. 0,9% (en promedio) * 350 cc de Sol. 0,9% (en promedio) *

FI: Archivo de Historias Médicas Hospitalización Falcón-Policlínica Amado, SAHUM y ULEP- Centro Clínico Materno Pediátrico Zulia

Características Urodinámicas de los Pacientes Estudiados 350 300 250

200 150 100 50 0 Primer Deseo Miccional

Deseo Miccional Normal

Deseo Miccional Fuerte

Pretratamiento

Urgencia Miccional

Post-Tratamiento

Capacidad Cistométrica Máxima

DISCUSION Y CONCLUSIONES Múltiples son los estudios que demuestran con unos niveles de evidencia aceptable, la utilidad clínica del Hialuronato sódico, publicados en la literatura, dispuestos para el tratamiento de la CI (9, 10, 11).

En esta investigación, se estudió la efectividad de este fármaco en el manejo de los síntomas y de las variables urodinámicas asociadas en 36 pacientes con esta patología urológica.

Al igual que lo publicado por Figueiredo y cols (11), pudimos apreciar una mejoría drástica en el disconfort vesical, así como en la frecuencia miccional y demás síntomas en las pacientes estudiadas por nosotros con el esquema mencionado, y de las variables urodinámicas.

Daha y col (12), en un estudio publicado en 2005, reportan similares hallazgos clínicos en cuanto a la respuesta terapéutica. Este autor, describe que en sus pacientes, el uso de hialuronato fue efectivo en un periodo de 10 semanas en 80% de los casos. En nuestra muestra, a las primeras seis semanas con el esquema diseñado por los autores, pudimos apreciar que la tasa de mejoría fue de 87%, la cual ascendió a 95% luego de la segunda fase de tratamiento.

Iavazzo y cols (8), en un metaanálisis publicado en 2005, documentan que se obtienen los mismos beneficios que los reportados por Daha y cols (12) y otros estudios (9-10-11). Es de hacer notar que para el momento del estudio de Iavazzo y col (8), no estaba aprobado el uso de hialuronato en diversos países como el Reino Unido, para el tratamiento endovesical de la CI,

actualmente, se considera un tratamiento alternativo de alta efectividad para el manejo a largo plazo de esta patología.

Por el hecho de que el Hialuronato sódico, favorece la reconstitución de las cadenas de GAG, así como la inactivación mastocitaria, ambos fenómenos explicarían al menos en parte, su beneficio en el tratamiento de la CI, protegiendo al urotelio de noxas que al estimular las terminaciones nerviosas libres, y la liberación de prostaglandinas y leucotrienos, favorecen la instauración de un mecanismo de protección eficaz de la mucosa vesical.

Por ende, los autores en base a los hallazgos obtenidos y al ser comparados con la literatura, han determinado que el uso intravesical de hialuronato sódico, en el esquema propuesto dentro de esta investigación, es eficaz en las pacientes estudiadas para el control de los síntomas y así mismo, la ocurrencia de una mejoría de las variables urodinámicas en pacientes con CI.

LITERATURA CITADA

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9. Kallestrup EB, Jorgensen SS, Nordling J, et al. Treatment of interstitial cystitis with Cystistat: a hyaluronic acid product. Scand J Urol Nephrol 2005; 39: 143–147. 10. Temml C, Wehrberger C, Riedl C, et al. Prevalence and correlates for interstitial cystitis symptoms in women participating in a health screening project. Eur Urol 2007; 51:803–809. 11. Figueiredo AB, Palma P, Riccetto C, Herrmann V et al. Experiencia clínica y urodinámica con ácido hialurónico intravesical en el síndrome de vejiga dolorosa asociado a cistitis intersticial. Actas Urológicas Españolas 2011;35(3):184—187. 12. Daha LK, Riedl CR, Lazar D, Hohlbrugger G, Pflüger H. Do cystometric findings predict results of intravesical hyaluronic acid in women with cistitis interstitial. Eur Urol. 2005; 47: 393—397. 13. Simon LJ, Landis JR, Tomaszewski JE, Nyberg LM. The interstitial cystitis database (ICDB) study. In: Sant GR, editor. Interstitial cystitis. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1992:p:3:17-32. 14. O Leary MP, Sant GR, Fowler FJ Jr, et al. The interstitial cystitis symptom index and problem index. Urology 1987; 29(Suppl.4):4-7