USO DE CORTICOIDES EN NIÑOS CON MENINGITIS BACTERIANA ¿Cuál es la evidencia actual?

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TRABAJOS ORIGINALES

USO DE CORTICOIDES EN NIÑOS CON MENINGITIS BACTERIANA ¿Cuál es la evidencia actual? Dres. David F. Bes, María Teresa Bosanova

RE SU MEN

ABSTRACT

En modelos experimentales los corticoides redujeron la gravedad del proceso inflamatorio del espacio subaracnoideo, causante de complicaciones de meningitis bacteriana. Su uso se ha propuesto como medicación coadyuvante para disminuir las muertes, secuelas neurológicas e hipoacusia post meningitis. Numerosos estudios efectuados informaron resultados contradictorios en cuanto su eficacia. En el presente trabajo se analizó la evidencia actual de los corticoides como medicación coadyuvante en meningitis bacteriana en pediatría. Material y métodos: la búsqueda se realizó en MEDLINE, Cochrane Library, motores de búsqueda Google y Yahoo de artículos publicados en los últimos 5 años. De los 28 artículos que encontramos con las palabras claves steroids AND bacterial meningitis, 9 constituyen esta revisión. Resultados: ninguno de los 5 trabajos que analizaron la mortalidad encontró que la dexametasona la disminuía al compararlo con placebo. Los corticoides tampoco disminuían las secuelas neurológicas en los 3 artículos que trataron esta complicación. Los corticoides estaban asociados a menor tasa de hipoacusia que el placebo en meningitis por Haemophilus influenzae en 3 trabajos, no así en otros 4. Conclusiones: no hay evidencia que los corticoides prevengan la muerte o las secuelas neurológicas en niños con meningitis. Los efectos protectores en la audición son contradictorios y no existe evidencia firme que apoye su uso. El análisis de esta complicación es particularmente complejo dado los diferentes niveles de evidencia, de metodología de estudios, de evaluaciones audiométricas y de poblaciones disímiles en cuanto a acceso a servicios de salud y situación sanitaria.

In experimental models dexamethasone, reduces the severity of inflammation in de subarachnoid space responsible for complications of bacterial meningitis. Dexamethasone has been proposed as adjuvant therapy to reduce postmeningitis, death, neurologic sequelae and hearing loss. Numerous studies have been performed, but contradictory results have been reported regarding its efficacy. We analyzed the current evidence of steroids as adjuvant therapy in children with bacterial meningitis. Material and methods: we reviewed the MEDLINE database, Cochrane Library, Yahoo and Google search engines for articles published in the last 5 years. We found 28 articles that matched the keywords “steroids” and “bacterial meningitis” and narrowed the analysis to 9 articles containing adequate evidence. Results: mortality rates were not reduced with dexamethasone compared to placebo in the 5 articles that addressed this endpoint. Neither were neurologic sequelae reduced with steroids in the 3 articles that addressed this outcome. Steroids were associated with prevention of post meningitis hearing loss in 3 studies, but not in the other 4. Conclusions: there is no current evidence that steroids prevent death or neurologic sequelae after bacterial meningitis in children. The protective properties of steroids in hearing loss are contradictory and no firm evidence favors their use. Different levels of evidence, different methodological studies, audiometric evaluation, and dissimilar health care and sanitary conditions, make the analysis of this endpoint particularly complex.

Pa la bras cla ve: Meningitis. Corticoides. Complicaciones. Pediatría Dexametasona. Hipoacusia.

Key words: Meningitis, steroids, children, complications, hearing loss, outcome, dexametasone. Medicina Infantil 2010; XVII: 353 - 358.

Me di ci na In fan til 2010; XVII: 353 - 358.

Departamento de Pediatría. CIM 61. Servicio de Infectología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Recibido: 13/10/10 – Aceptado: 29/10/10 Co rres pon den cia: David F Bes. Combate de los Pozos 1881. Tel.: 4822 7661.

INTRODUCCION Meningitis es la inflamación de las membranas que revisten el cerebro y la médula espinal 1,2 . En general son infecciones bacterianas y los gér-

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menes más frecuentes en el caso de la meningitis primaria, fuera del periodo neonatal, son Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae serotipo b. Este último es ahora de muy escasa incidencia por la introducción de la vacuna en el calendario oficial de vacunación. En pediatría la mortalidad es variable y oscila entre un 4 y un 50 % dependiendo del desarrollo socioeconómico de la población estudiada 2-3. Las secuelas neurológicas graves se presentan en un 20-30% y algún nivel de hipoacusia entre 10% al 30 % sobre todo en meningitis neumocócica 4-6. Las complicaciones neurológicas se deben al proceso inflamatorio que se desencadena en el espacio subaracnoideo 1,2,7-8. En la mayoría de las meningitis bacteriana, las bacterias presentes en la sangre atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) y pasan al espacio subaracnoideo donde se multiplican y gatillan la cascada inflamatoria. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) se secretan citoquinas proinflamatorias (entre las cuales se encuentran interleukina 1 y factor de necrosis tumoral) y prostaglandinas. Esto favorece una mayor permeabilización de la BHE y mayor migración de neutrófilos al LCR, agravando el proceso inflamatorio y produciendo lesión neuronal. Las zonas cerebrales que están principalmente afectadas en este proceso son la corteza, el hipocampo y el oído interno 9. La administración de antibióticos produce lisis bacteriana cuyos componentes acrecientan la cascada inflamatoria, mayor migración de neutrófilos al LCR y también, alteraciones del flujo vascular y edema cerebral. Todo esto conlleva a un aumento de la presión endocraneana, daño neuronal, herniación cerebral y muerte 1,8. El uso de dexametasona como tratamiento coadyuvante se basa en sus propiedades antiinflamatorias. En base a estudios experimentales en animales, se ha visto que los corticoides disminuían la inflamación meníngea 1,5,10. Ichiyama et al 11 compararon los niveles del factor de necrosis tumoral soluble en LCR (sTNFR1) en pacientes pediátricos con meningitis tratados con antibióticos con y sin corticoides. El STNFR1 estaría asociado a secuelas neurológicas y se encontró que sus niveles eran menores en los pacientes tratados con dexametasona que en los no tratados. Para que el corticoide sea efectivo, la primera dosis debe ser administrada previamente o junto al antibiótico 1,2. El objetivo es disminuir la respuesta inflamatoria en el espacio subaracnoideo desencadenada por la lisis bacteriana. Sin embargo los resultados sobre la utilidad de los corticoides para prevenir secuelas en meningitis son contradictorios y han variado a lo largo

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de los últimos años. Esto se debe a que los estudios diferían en los tratamientos usados, las poblaciones estudiadas, si se trataba de pacientes que vivían en países desarrollados o subdesarrollados, como así también en el tipo de germen responsable del cuadro. En contra del uso de corticoides se ha planteado la posibilidad de que los mismos podrían disminuir el pasaje de los antibióticos al espacio subaracnoideo al reducirse la respuesta inflamatoria de la BHE 1,2. Esto afectaría su efectividad en la rapidez de la esterilización del LCR. Asimismo, en modelos experimentales los corticoides se han asociado a alteraciones en la memoria, aprendizaje y evidencia molecular de lesión neuronal 1. Es conocido el efecto productor de gastritis, de hemorragia digestiva e hiperglucemia desencadenada por los mismos. Con el objetivo de evaluar el efecto de los corticoides en la reducción de las secuelas neurológicas, hipoacusia y la mortalidad en niños, realizamos esta revisión de la literatura basada en la mejor evidencia disponible. METODO DE LA REVISION Estrategia de la búsqueda: La búsqueda se realizó con las palabras clave “steroids and bacterial meningitis” . Los límites fueron: artículos de los últimos 5 años, humanos, edades menores de 18 años, abstract , estudios randomizados, revisiones sistemáticas y narrativas, metaanálisis y estudios de cohorte y de caso-control. Las fuentes de búsqueda fueron: Medline, Cochrane Library, búsqueda en texto libre mediante los motores de búsqueda Google y Yahoo y citas bibliográficas en los artículos seleccionados. Con esta estrategia se obtuvieron 28 artículos de los que sólo 9 constituyen esta revisión por su calidad metodológica, 3 de ellos correspondían a un mismo autor. De los 28 artículos, 9 fueron excluidos por ser estudios descriptivos, 7 por ser estudios que analizaron el efecto de los corticoides en meningitis tuberculosa, 1 por utilizar glicerol como adyuvante, 1 por estar incluido en otro estudio ya incorporado y otro por ser en adolescentes y adultos. Para calificar la calidad de las evidencias de los artículos se utilizaron los criterios propuestos por el Centre for Evidence Based Medicine, de la Universidad de Oxford, Reino Unido (http:// www.cebm.net) y que exponemos en la Tabla 1. Nota aclaratorias Merece una explicación adicional el Nivel 1 c. Se refiere a prácticas en las cuales se dispone de una terapéutica dada para una patología en la cual el desenlace es casi siempre fatal y que desde que se aplica la determinada intervención, los

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TABLA 1: NIVELES DE EVIDENCIA PARA TERAPEUTICA. Nivel 1 1a Revisión sistemática de ICCAs con homogeneidad. 1b Una ICCA apropiada y con estrecho intervalo de confianza. 1c Todos o ninguno (“antes todos morían y ahora no”) . Nivel 2 2a Revisión sistemática de cohortes con homogeneidad. 2b Una cohorte apropiada o una ICCA con algunos problemas metodológicos. 2c Estudios sobre “resultados”; estudios ecológicos. Nivel 3 3a Revisión sistemática de estudios caso-control con homogeneidad. 3b Un estudio caso-control apropiado. Nivel 4 4 Serie de casos o estudios analíticos con problemas metodológicos. Nivel 5 5 Opinión de expertos sin evaluación crítica; datos basados en la fisiología.

pacientes tienen un curso clínico favorable. Tal situación hace que sea imposible pensar en un ensayo clínico formal para verificar la eficacia del cuidado aludido, por lo que si no se aceptara esta categoría como prueba suficiente, se estaría negando a los pacientes una ayuda de alto valor. La palabra “apropiada” hace referencia a un estudio que cumple satisfactoriamente con las pautas metodológicas habitualmente requeridas a ese diseño. La palabra “homogeneidad” hace referencia a la uniformidad relativa de los resultados entre los estudios incluidos en la revisión. RESULTADOS Exponemos a continuación un comentario de los artículos seleccionados. Artículo 1: (1B) La revisión sistemática de van de Beek D et al 12 referida al uso de corticoides y meningitis que fue publicada en el año 2009, incluía 18 estudios randomizados y controlados comparando el uso de corticoides o placebo como coadyuvante en pacientes pediátricos y adultos con meningitis bacteriana. Compararon muerte, hipoacusia severa y lesión neurológica evaluada a corto y largo plazo en pacientes que hubieran vs. los que no hubieran recibido corticoides. La revisión incluyó a 2.074 niños con meningitis. No hubo diferencia estadísticamente significativa de fallecidos entre grupos que recibieron corticoides y los que recibieron placebo. Se estudió la audición en 1.383 pacientes. Se encontró que globalmente los pacientes que recibieron corticoides presentaron una menor incidencia de hipoacusia severa 46/695 (6.6%), que los pacientes control 76/688 (11%);

(RR 0.61, 95% IC 0.44-0.86). Pero si se comparaban los países desarrollados vs. los no desarrollados, en los primeros el uso de corticoides tenía un efecto protector RR 0.32, (95% IC 0.180.57) significativo que no se observaba en los niños que provenían de países en vías de desarrollo. Analizados por subgrupo según agente etiológico, el efecto protector fue solamente para Haemophilus influenzae serotipo b (RR 0.37, 95% IC 0.2-0.68) no así para otras bacterias (RR 0.86, 95% IC 0.57-1.30). En países en vías de desarrollo, no había diferencia significativa en cuanto al uso de corticoides en meningitis bacteriana y mortalidad, secuela neurológica temprana o hipoacusia. La conclusión de los autores es que en países desarrollados hay información para recomendar el uso de corticoides en niños con meningitis. En países en vías de desarrollo no parecería tener el mismo efecto beneficioso. Las debilidades del estudio son sesgos relacionados a. 1) Variabilidad en cuanto a tasa de mortalidad que osciló del 3 al 30%, según los distintos trabajos; 2) Hubo pacientes que fueron retirados de los estudios y sólo en 3 trabajos el análisis fue por intención de tratar, 3) Aunque la calidad de los trabajos era buena de acuerdo al score de Jaddad, varios presentaban errores metodológicos; 4) Existían riesgos competitivos por ejemplo secuela auditiva y muerte 5) Los estudios eran heterogéneos en cuanto a los protocolos; el 1er estudio se hizo en 1963 y los últimos 2 en el año 2002. Esto hacía variar el tipo de tratamientos e intervenciones en los distintos grupos. Artículo 2 (IB) van de Beek D et al. publicaron en 2010 un meta análisis que incluyó la información de pacientes de cualquier edad, enrolados en ensayos clínicos aleatorizados y randomizados que estudiaban el efecto del corticoide, en meningitis bacteriana 10. Estos pacientes fueron estratificados en diferentes grupos según edad. El análisis incluyó 833 pacientes menores de 15 años que estaban divididos en un grupo de 0-5 años y otro de 5-15 años. Los resultados de mortalidad en el primer grupo fueron: 90/316 (28%) fallecidos que habían recibido dexametasona versus 87/320 (27%) que recibieron placebo, OR 1.05 (IC 95% 0.741.48). En el segundo grupo, los pacientes tratados con dexametasona tuvieron una mortalidad de 25/99 (25%) y los no tratados 28/98 (29%) OR 0.88 (0.88 IC 95% 0.46-1.67). Concluyeron que la dexametasona no ejercía efecto protector para prevenir mortalidad. Si bien no mostraron los resultados, los autores manifestaron que tampoco prevenía la hipoacusia post meningitis.

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Artículo 3 (II C) Manolidis y Johnson 13 en una revisión narrativa incluyeron los artículos publicados entre 1966 y 2001 que estudiaban si la dexametasona estaba asociada a un efecto beneficioso en cuanto a alteraciones auditivas en niños con meningitis bacteriana. Este estudio abarcó 16 trabajos: 11 randomizados y controlados (de los cuales 1 no fue incluido sin especificar la causa), 2 meta-análisis, dos series de casos y 2 consensos Sus conclusiones fueron que hay evidencia grado B a favor del uso de dexametasona para prevenir hipoacusia en pacientes con meningitis secundaria a Haemophilus b y evidencia grado C para su uso en pacientes con meningitis por otros gérmenes. Clasificaban como grado B a los resultados que provenían de estudios de nivel de evidencia II o III o extrapolación de estudios de nivel de evidencia grado I y como grado C a los resultados que provenían de estudios de nivel de evidencia grado IV o extrapolación de estudios de nivel de evidencia II o III. Debilidades del estudio: 1) los trabajos incluidos eran de diferente metodología. Esto determinó que los niveles de evidencia fueran disímiles entre sí, 2) Se usaron diferentes antibióticos que tenían diferente eficacia, ya que ceftriaxona esteriliza antes que cefuroxima el líquido cefalorraquídeo, 3) El diagnóstico y seguimiento de la evaluación audiométrica varió mucho entre los trabajos. Artículo 4 (2 B) Peltola et al 14 publicaron un estudio multicéntrico que abarcó 654 pacientes pediátricos con diagnóstico de meningitis bacteriana en América Latina tratados con ceftriaxona que fueron randomizados para recibir dexametasona, dexametasona + glicerol, glicerol o placebo Los puntos finales primarios eran muerte, secuela neurológica e hipoacusia severa. No encontraron diferencia en muerte o hipoacusia entre todos los grupos. Sí encontraron que los subgrupos que recibieron glicerol y glicerol + dexametasona estaban asociados a menor secuela neurológica grave que los que recibían placebo OR 0.31 (95% IC 0.13-0.76) y OR 0.39 (95% IC 0.17-0.93) respectivamente. La dexametasona prevenía la hipoacusia severa solamente en pacientes con meningitis secundaria a Haemophilus influenzae serotipo b (OR 0.27 (95% IC 0.09-0.77) si no se evaluaba el tiempo de administración del corticoide en relación al uso pre o post del antibiótico. El efecto beneficioso no se observaba si se analizaban separadamente los pacientes que no habían recibido antibióticos previos al uso del corticoide. Debilidades del estudio: Xavier Sáez-Llorens y Mc Craken Jr.15 plantearon problemas tales como

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que los resultados de cada institución o país no estaban descriptos separadamente como para asegurar al lector que estos fueran uniformes y que no hubiera alguno que tuviera resultados inconsistentes comparados con los demás trabajos. La audición se evaluó por métodos diferentes, por ejemplo los potenciales auditivos de tronco y la audiometría no son comparables, en especial entre diferentes instituciones y países. Los autores tampoco mencionaron el número de pacientes tratados con cada método. Peltola et al manifestaron que la medicación adyuvante se trataba de administrar alrededor de 15 minutos antes del antibiótico. Para Sáez-Lorens y Mc Craken Jr. hubiese sido importante que monitores independientes validaran esto, ya que desviaciones potenciales del protocolo podrían invalidar las conclusiones del mismo. Otras debilidades conciernen a que se excluían los pacientes que hubiesen recibido más de una dosis de antibióticos por vía parenteral, pero no por vía oral. Sin embargo hay antibióticos como la amoxicilina que a dosis altas, pueden afectar la concentración de bacterias en el líquido cefalorraquídeo y por ende la respuesta inflamatoria. Artículo 5 (2B) Peltola et al 16 publicaron otro estudio con los mismos pacientes del trabajo anterior en el que evaluaron la audición en 383 de 654 pacientes con meningitis. Sus conclusiones fueron que no era la dexametasona lo que prevenía la secuela de hipoacusia post meningitis ya que la gravedad de presentación evaluada con la escala de Glasgow y la menor edad eran factores asociados a peor pronóstico de hipoacusia leve (umbral de audición 41-69 dB), moderado (umbral 60-79 dB) y severa (umbral 80 dB). Cada descenso de 1 punto en la escala de Glasgow aumentaba el riesgo de hipoacusia leve OR 1.20 (95% IC 1.06-1.35), moderada a severa OR 1.21 (95% IC 1.07-1.37) y severa OR 1.15 (IC 95% IC 1.01-1.31). Cada mes de edad en el niño que presentaba meningitis disminuía el riesgo de hipoacusia leve en OR 0.97 (IC 95% 0.96-0.98), hipoacusia moderada OR 97 (IC 95% 0.94-0.98) e hipoacusia severa OR 0.98 (IC 95% 0.95-0.99). Debilidad. Si bien es un trabajo de intención por tratar se evaluó la audición solo en un 60 % de los pacientes con meningitis. Las debilidades descriptas por Sáez-Lorens y Mc Craken Jr. 15 también se aplican a este trabajo. Artículo 6 (2B) En un trabajo posterior, Peltola y Roine 17 con la misma población del trabajo del estudio 4, que en su mayoría estaba infectada por H. influenzae

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serotipo b y S. pneumoniae , concluyeron que la gravedad de presentación del cuadro estaba asociada a muerte, secuela neurológica e hipoacusia severa. Tampoco en este trabajo, el corticoide prevenía las secuelas. Artículo 7 (2 B) Mongelluzo et al 18 estudiaron en forma retrospectiva, una cohorte multicéntrica de 2.780 pacientes pediátricos de 27 hospitales terciarios de EEUU entre 2001 y 2006 con diagnóstico de meningitis bacteriana. El principal factor a analizar fue la mortalidad relacionada con el uso de corticoides y el tiempo de estadía hospitalaria. El 8,9% (248/2780) recibió corticoides dentro de las primeras 24 horas del ingreso hospitalario. No encontraron diferencias en la mortalidad en pacientes tratados y no tratados con corticoides estratificados según la edad. En pacientes menores al 1 año el Hazard Ratio (HR) fue 1,09 (95% IC: 0,53-2,24); 1-5 años HR 1,28 (95% IC 0,59-2,78), mayores a 5 años HR 0,92 (95% IC 0,38-2,25). Tampoco hubo diferencias en los tiempos de estadía hospitalaria. Al analizarse por subgrupos etiológicos no hubo diferencias en cuanto a si la bacteria aislada era S. pneumoniae o N. meningitidis El germen más frecuente causante de meningitis de esta serie fue S. pneumoniae (18%) seguido por N. meningitidis (10.1%) y H. Influenzae serotipo b (4.3%). Debilidades del estudio: 1) Los autores plantean que no pudieron evaluar secuelas neurológicas o hipoacusia que son aspectos a tener en cuenta en pacientes con meningitis bacteriana. Tampoco pudieron evaluar en qué momento, dentro de las 24 horas del ingreso del paciente, se aplicó el corticoide. Artículo 8 (2B) Sankar et al19 en un trabajo realizado en la India, prospectivo, doble ciego, randomizado no encontraron efecto protector del corticoide para prevenir secuelas neurológicas o hipoacusia post meningitis en 58 pacientes pediátricos. La debilidad del estudio es el bajo número de casos con el consiguiente bajo poder estadístico para detectar diferencias. Resumen De los artículos incluidos resumimos los principales resultados: Artículo 1 (12). Tipo de estudio Revisión sistemática: End points: hipoacusia, secuela neurológica grave y muerte. Conclusión: El corticoide previene la hipoacusia severa en niños con meningitis en países desarrollados y también cuando el germen es H. influenzae serotipo b. Artículo 2 (10). Tipo de estudio: Meta análi-

sis. End points: hipoacusia, secuela neurológica grave y muerte. Conclusión: Dexametasona no previene hipoacusia, muerte o secuela neurológica. Artículo 3 (13). Tipo de estudio: Revisión narrativa. End point: hipoacusia post meningitis. Conclusión: Hay evidencia grado B para prevención de hipoacusia por H. influenzae serotipo b. Artículo 4 (14). Tipo de estudio: Randomizado controlado doble ciego. End points: hipoacusia, secuela neurológica grave y muerte. Conclusión: La dexametasona no se asocia a efecto protector en ninguno de los 3 end points. Solo previene la hipoacusia si es por meningitis por H. influenzae serotipo b. Artículo 5 (16 ). Tipo de estudio: Randomizado controlado doble ciego. End point: hipoacusia. Conclusión: Dexametasona no previene hipoacusia post meningitis ya que depende de la gravedad de presentación del cuadro clínico. Artículo 6 (17). Tipo de estudio: Randomizado controlado doble ciego. End points: hipoacusia, secuela neurológica grave y muerte. Conclusión: Dexametasona no previene ningún end point ya que depende del cuadro clínico de presentación. Artículo 7 (18). Tipo de estudio: Cohorte retrospectivo. End points: tiempo hasta la muerte y tiempo hasta el alta. Conclusión: Dexametasona no influye en muerte o tiempo de internación. Artículo 8 (19). Tipo de estudio: Randomizado. End points: secuela neurológica e hipoacusia. Conclusión: No se evidenció beneficio con el uso de corticoides. CONCLUSIONES La dexametasona en meningitis no reduciría la mortalidad ya que en ninguno de los trabajos con este end point 10,12,14,17,18 se encontró efecto protector para prevenir la muerte en pacientes pediátricos con meningitis. Con respecto a la hipoacusia post meningitis: en la revisión sistemática 12 la hipoacusia es prevenible con corticoides en países desarrollados y si el germen es H. influenzae serotipo b. En la revisión narrativa 13 hay evidencia grado B que los corticoides previenen hipoacusia neurosensorial en pacientes con meningitis por H. influenzae serotipo b. En otro 14 sólo la previene si es por H. influenzae serotipo b y en el resto no hay beneficio 10,16, 17,19. Con respecto a secuelas neurológicas: se analizaron en 3 trabajos: 12,14,17 y no se encontró efecto protector del corticoide en este end point. Uno de los problemas al analizar los trabajos fue que no eran homogéneos en cuanto a población, en los antibióticos usados y en end points. En algunos casos diferían también en el tipo de análisis por intención de tratar o no.

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El uso de corticoides parecería ser beneficioso en países desarrollados con buena infraestructura sanitaria y hospitalaria, pero no así en países en vías de desarrollo. Esto plantea el interrogante si podría relacionarse con un diagnóstico y tratamiento precoz de esta patología, más que con el uso de esteroides. De lo anterior podemos concluir que no se encontró evidencia que indique que los corticoides estén asociados a efecto protector de secuelas neurológicas o muertes en pacientes pediátricos con meningitis bacteriana y que la evidencia para prevenir hipoacusia es controvertida. Sin embargo al momento se sigue recomendando en niños mayores de 1 mes (antes de la primera dosis del antibiótica), por la posibilidad de que el agente etiológico sea H. influenzae serotipo b donde sus beneficios fueron más demostrados.

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