Uso apropiado de opioides y neurotoxicidad

Vol. 6 • Núm 1

MEDICINA PALIATIVA

Uso apropiado de opioides y neurotoxicidad

C. CENTENO, E. BRUERA Palliative Care Program, Grey Nuns Community Health Centre. Division of Palliative Care Medicine, University of Alberta Edmonton, Canadá

RESUMEN

ABSTRACT

La mayoría de los pacientes con cáncer padecen dolor antes de la muerte. Aunque se ha demostrado que este dolor se diagnostica y se trata por debajo de las cifras reales, también es cierto que el uso de opioides ha aumentado en los últimos 20 años, principalmente en países avanzados, pero también en otros que están en vías de desarrollo. En España e Hispanoamérica coexisten dos patrones de tratamiento del dolor en el cáncer. Hay sectores en los que el uso de morfina todavía no alcanza niveles satis factorios y, al tiempo, en otras zonas, sí se trata de modo adecuado el dolor por cáncer, principalmente donde se trabaja en programas de cuidados paliativos. Además, en estos países existe todavía una falta clara de disponibilidad de otros agonistas opioides distintos de la morfina. El cambio en el patrón de uso de opioides, con su empleo precoz y en dosis crecientes, ha determinado también la aparición de la neurotoxicidad como un importante efecto secundario de los tratamientos del dolor en el cáncer. El Síndrome de Neurotoxicidad Inducida por Opioides (NIO) abarca alteraciones cognitivas, confusión y delirio, alucinaciones, mioclonias, convulsiones e hiperalgesia. El conocimiento de las características clínicas de esta forma de toxicidad y una vigilancia atenta de estos pacien tes puede facilitar su reconocimiento y un abordaje adecuado.

Most cancer patients develop pain before they die. Even though it has been proved that this kind of pain is not diagnosed and treated in all of the existing cases, the use of opioid analgesics has increased in the last 20 years. This increment has taken place mainly in developed countries, but also in some developing ones. In Spain and South America, two patterns of treatment coexist. Sometimes the use of morphine does not reach satisfactory levels, however, especially in palliative care programs, pain caused by cancer is adequately treated. In any case, in these countries there still exists an obvious lack of availability of opioid agonistic drugs. This change in the pattern of use of opioids, earlier use and increasing doses, has determined the appearance of neurotoxicity as an important side effect in treatments of pain caused by cancer. The Opioid Induced Neurotoxicity Syndrome (OIN) includes cognitive alterations, confusion and delirium, hallucinations, myoclonus, convulsions and hyperalgesy. Knowledge of the clinical characteristics of this kind of toxicity and close attention to these patients can facilitate the recognition of the NIO and its suitable treatment.

Med Pal 1999; Vol. 6, pag. 3-12

PALABRAS CLAVE: Neurotoxicidad inducida por opioides. Patrones de uso de opioides. Alteración cognitiva. Delirio. Alucinaciones. Mioclonías.

KEY WORDS: Opioid induced neurotoxicity. Patterns of opioid use. Delirium. Hallucinations. Myoclonus. Cognitive failure

INTRODUCCIÓN

mento de disponibilidad de los analgésicos, una mayor formación médica y el desarrollo de programas de Cuidados Paliativos, han hecho aumentar de manera espectacular el consumo de opioides, tanto en países desarrollados como en el resto (5,6). Este aumento en la utilización de los opioides ha llevado a situar a la toxicidad neurológica en sus diversas manifestaciones como uno de los efectos adversos más importantes de los opioides. El propósito de este artículo es revisar el cambio en el patrón de uso de opioides y las características clínicas y diagnóstico de la neurotoxicidad inducida por opioides.

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os pacientes con cáncer avanzado presentan con frecuencia síntomas que afectan desfavorablemente a su bienestar o calidad de vida. La inmensa mayoría de estos pacientes (aproximadamente el 80%) tendrán dolor antes de la muerte (1). Diversos estudios han demostrado que el dolor por cáncer es diagnosticado y tratado con opioides por debajo de lo que sería conveniente (2-4). El increRecibido: 9 de Septiembre de 1998 Aceptado: 11 de Octubre de 1998 11

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PATRONES DE USO DE OPIOIDES

OMS (Cancer Pain Relief) (21) o la publicada por el Ministerio de Sanidad Español (22). Estos esfuerzos han conducido a un incremento generalizado del uso de opioides (12). Ahora están siendo utilizados a dosis más altas y en estadios más tempranos del cáncer que hace 5 ó 10 años (4). Al tiempo, se ha puesto de relieve la trascendencia de la monitorización del estado cognitivo y de los pacientes que reciben opioides (23-29). En España el consumo de morfina dista mucho de ser equiparable al de los países más consumidores. Según los últimos datos disponibles (30) España ocupa el 11º lugar en Europa en cuanto al consumo de morfina con 9 mg por habitante y año. Está precedida por Dinamarca, Suecia, Reino Unido, Francia, Islandia, Irlanda, Noruega, Austria, Suiza, Holanda y Alemania, casi todos con más de 20 mg/h/a, y es seguida de Bélgica, Finlandia y Luxemburgo. España se encuentra todavía por debajo de lo que la OMS estima como óptimo para el tratamiento del dolor en el cáncer. Los agonistas opioides disponibles en España y sus presentaciones se muestran en la Tabla I comparados con otros países. En España se ha extendido en los últimos 10 años la utilización de preparados orales de morfina de liberación retardada. Contrariamente a lo ocurrido en otros países, primero se introdujo el preparado de liberación retardada en 1988. Sólo en 1995 se comercializó la presentación de morfina en comprimidos de liberación normal, pero su uso dista de estar generalizado. En junio

Numerosos investigadores han documentado el infratratamiento del dolor por cáncer (2,5,7-9). Los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), sobre los primeros años de la década de los ochenta muestran un bajo nivel mundial de utilización de opioides. Aunque el consumo mundial de morfina aumentó 2,5 veces entre 1972 y 1987, la mayor parte de este incremento fue posterior a 1984. Además, ese gran incremento se limita a los diez países más consumidores, todos del mundo desarrollado (5). Datos más recientes muestran un incremento espectacular en el uso de opioides, también en algunos países en vías de desarrollo (10-12). Pero la legislación sobre narcóticos, las normas de dispensación y las dificultades económicas continúan siendo los principales obstáculos a un uso óptimo de los analgésicos en estos países en desarrollo (13). En el mundo desarrollado, el temor infundado a la morfina –la “opiofobia”–, continúa siendo una barrera al control adecuado del dolor por cáncer (2,14-17). También la falta de formación de los profesionales de la salud es otro impedimento (18-20). En los últimos quince años, numerosas organizaciones como la OMS, la Asociación Internacional para el estudio del dolor (IASP), o la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) han puesto de relieve la necesidad de mejorar en el tratamiento del dolor empleando analgésicos opioides. Se han publicado diversas guías como la de la

TABLA I PRESENTACIONES DE OPIOIDES MAYORES DISPONIBLES EN OFICINAS DE FARMACIA EN ESPAÑA, ARGENTINA, VENEZUELA Y CANADÁ

Opiode- dosificación Morfina

4

Presentación Comprimidos Gotas Jarabe Supositorios Ampollas

España

Argentina

Venezuela

•

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• • •

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•

•

Preparados comerciales en Canadá • 5, 10, 20, 25, 30 y 50 mg • 20 y 50 mg/ml • 1, 5, 10 y 20 mg/ml • 5, 10, 20 y 30 mg • 0,5, 1, 2,10, 5, 25 y 50 mg/ml • •

5, 10, 15, 30, 60 y 100 mg 30, 60,100 y 200 mg

Cápsulas

•

20, 50 y 100 mg

Hidromorfona

Comprimidos Jarabe Supositorios Ampollas

• 1, 2, 4 y 8 mg • 1 mg/ml • 1, 2, 3, 4, 8 mg • 2,10, 20 y 50 mg/ml

Hidromorfona - 12 horas

Comprimidos

•

Oxycodona

Comprimidos Supositorios

Oxycodona - 12 horas

Comprimidos

Metadona

Cápsulas Supositorios

Fentanil

Trasdérmico Ampollas

Morfina - 12 horas

Comprimidos Supositorios

Morfina - 24 horas

•

• •

• •

3, 6, 12 y 24 mg

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• 5, 10, 20 y 30 mg • 10 y 20 mg

•

• 10, 20, 40 y 80 mg

• •

• •

10, 20, 40, 50, 80, 100 y 200 mg 10-600 mg

• •

25, 50, 75 y 100 mcg/hora 50 mcg/ml 12

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de 1998 se ha aprobado el empleo de fentanil en preparados de administración transdérmica. Otras agonistas como Hidromorfona y Oxycodona no están comercializados en España. Tampoco otras presentaciones de morfina. Metadona es de prescripción exclusiva hospitalaria y no está en las oficinas de farmacia. Próximamente estará disponible en España un preparado comercial de morfina en jarabe, pero no se espera la introducción de nuevas formulaciones u otras presentaciones. El desarrollo de los Cuidados Paliativos contribuye a un uso mayor de medicación opioide. Se ha publicado recientemente un Directorio de Cuidados Paliativos en España (31). En él se estima que al menos uno de cada cuatro pacientes con cáncer terminal en España se atiende dentro de alguno de los 143 programas específicos de Cuidados Paliativos que existen en la actualidad. Respecto a Latinoamérica, en 1994, la OMS auspició el primer encuentro bianual de profesionales de la salud y representantes de los gobiernos en Florianópolis, Brasil, en su esfuerzo por promover el uso racional de medicamentos opioides y el tratamiento adecuado de los pacientes con cáncer. Desde la Declaración de Florianópolis (32) se han producido mejoras en el consumo de opioides. Como explica el último informe (6), después de un nuevo encuentro en Santo Domingo en 1996, existen diferencias entre los países que han desarrollado programas de Cuidados Paliativos y los que todavía no disponen de ellos. Hay una tendencia al aumento en el consumo de morfina en aquellos países con programas de Cuidados Paliativos. Mientras que en aquellos otros que no disponen de programas, los niveles de consumo son muchos más bajos y a veces nulos (ver Tabla II). Este patrón de utilización de opioides en cada país no parece reflejar la influencia de una determinada política o situación social. Más bien demuestra el impacto de los esfuerzos de los diferentes profesionales que trabajan en el campo de los cuidados paliativos para fomentar una demanda entre los profesionales de la medicina de analgésicos opioides. En los últimos años los países latinoamericanos disponen de nuevas formulaciones de medicación opioide (6) (ver Tabla I). Algunos países han comenzado a importar opioides que no estaban disponibles hace unos años. Colombia está importando metadona y parches de fentanil; Venezuela y República Dominicana, parches de fentanil transdérmico, y Ecuador, morfina de liberación retardada. En otros países ahora se dispone de morfina en concentraciones que no estaban antes disponibles. Así ocurre en Costa Rica, Chile, México y Argentina. A pesar de todo en la citada reunión de países Latinoamericanos en Santo Domingo se volvió a recomendar a los gobiernos aumentar el número de opioides disponibles en diferentes concentraciones y formulaciones. Tanto en los países desarrollados (16) como en el resto (6), y en diversas regiones dentro de un mismo país, se dan simultáneamente dos patrones de conducta ante el tratamiento del dolor. El viejo patrón es de sub-tratamiento generalizado a causa de la falta de disponibilidad de medicamentos (33,34) o de la “opiofobia” (15,16); los pacientes así tratados mueren con pobre control del dolor, y hay pocas ocasiones de detectar neurotoxicidad inducida por opioides (NIO) en estos casos. El nuevo patrón es el de un tratamiento precoz y correcto con opioides. En España y en América Latina también coexisten 15

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DE

OPIOIDES

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NEUROTOXICIDAD

TABLA II TENDENCIAS DEL CONSUMO DE OPIODES EN LATINOAMERICA (6,124) (Datos publicados en 1996 y 1997)

TENDENCIA

Relación consumo de morfina y meperidina (*)

PAISES

Aumento del consumo de morfina

Mayor consumo de morfina que meperidina

Argentina Costa Rica México República Dominicana Colombia Chile Brasil

Mayor consumo de meperidina que de morfina Nulo consumo de morfina

Reportan algún consumo de meperidina

Consumo nulo de meperidina

Bahamas Barbados Bolivia Guatemala Panamá Perú Venezuela Honduras El Salvador Ecuador Haiti Jamaica Guatemala

* La meperidina, aunque es ampliamente utilizada para el tratamiento del dolor postquirúrgico, no es de elección para el tratamiento del dolor crónico en enfermos con cáncer debido a la elevada toxicidad que produce el acúmulo de metabolitos.

estos dos patrones de tratamiento del dolor en distintas proporciones. Dentro de un mismo país existen sectores en los que el uso de morfina no alcanza niveles satisfactorios y, al tiempo, sobre todo en otros programas avanzados de cuidados paliativos, sí se trata de modo adecuado el dolor por cáncer. En cambio, en el nuevo patrón (6,7,35), el buen control del dolor puede ir acompañado con frecuencia de NIO. Los pacientes con cáncer reciben antes tratamiento para su dolor y con dosis más altas de opioides, gracias a lo cual viven con mayor confort y mejor control del dolor. Sin embargo, esta situación favorable de incremento del uso de opioides y de una mayor vigilancia de su situación neuropsicológica ha permitido detectar con mayor frecuencia los efectos neuropsicológicos adversos o neurotoxicidad inducida por opioides (NIO). En España sólo algunos centros han comenzado a reportar estudios sobre neurotoxicidad (36). Dada la evolución del consumo de morfina y el progreso de los programas de Cuidados Paliativos en España y en muchos puntos de Latinoamérica, puede aventurarse que el síndrome de neurotoxicidad puede estar infradiagnosticado en la actualidad. En los próximos años será imprescindible un conocimiento profundo tanto de las características clínicas de esta forma de toxicidad, como de las posibilidades de tratamiento que existen, y de los métodos de prevención ya experimentados en otros Centros. 5

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METABOLISMO DE LOS OPIOIDES Y NEUROTOXICIDAD Estudios sobre animales de experimentación y experiencias clínicas (37) sugieren que los fármacos opioides están directamente involucrados en la producción de sus efectos tóxicos y que aunque es conocido el papel central de sus metabolitos en la toxicidad, también los progenitores pueden provocarla directamente. Estos fenómenos han sido mejor descritos en el caso de la morfina (Figura 1).

Fig. 1. Mecanismos potenciales de toxicidad de la morfina.

Es sabido que la morfina, como la mayoría de los opioides, sufre metabolismo hepático. En el hígado la morfina es conjugada con ácido glucurónico y, entre otros, se producen sus metabolitos más estudiados que son morfina-3-glucurónico (M3G) y morfina-6-glucurónico (M6G). (También se sabe que alrededor de un 5% de morfina se metaboliza a Normorfina, pero hasta ahora no se ha demostrado que tenga importancia clínica). M3G y M6G se han relacionado directamente con efectos tóxicos, pero M3G principalmente con los que podíamos llamar efectos tóxicos clásicos y M6G con más frecuencia con los efectos neurotóxicos más recientemente descritos. Posiblemente también la normorfina podría estar implicada en la neurotoxicidad aunque por su escasa concentración su papel no es relevante. Los efectos clásicos supondrían cierto grado de hipoactividad neuronal en la mayoría de los casos. Y los nuevos efectos neurotóxicos suponen hiperexcitabilidad. Los efectos adversos de los analgésicos opioides son conocidos desde hace tiempo. Sir William Osler (38), hace cien años, fue el primero en describir el edema agudo de pulmón no cardiogénico en pacientes que recibían morfina (39). Este efecto ha sido descrito recientemente de nuevo en pacientes que reciben dosis altas de morfina alcanzadas en rápida escalada. Otros efectos frecuentes y bien conocidos son sedación, náuseas, estreñimiento, depresión respi6

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ratoria y retención urinaria (40). La sedación y las náuseas suelen estar presentes en los primeros días de tratamiento, pero con frecuencia se desarrolla tolerancia rápidamente y estos efectos desaparecen en pocos días con el uso continuado. Con el estreñimiento por desgracia no ocurre lo mismo y ello obliga a prescribir laxantes sistemáticamente. No hay evidencia de que un agonista concreto provoque más náuseas, estreñimiento o sedación que otros. Sin embargo, diveros autores están de acuerdo en que existe diferente sensibilidad individual que explica porqué un paciente concreto puede experimentar menos efectos secundarios a un opioide dado (41-43). Estos efectos tóxicos clásicos se han relacionado con el metabolito M6G. Se trata de un compuesto con gran afinidad por los receptores opioides tipo µ. En modelos de experimentación animal su potencia analgésica es 200 veces superior a la morfina (44). También ha demostrado capacidad analgésica en personas. Seis pacientes con cáncer recibieron inyección intravenosa de M6G y disminuyeron en 5 puntos la intensidad del dolor valorado en escala analógica visual (45). Otro estudio sobre 14 pacientes que recibieron morfina en infusión venosa encontró correlación entre analgesia y niveles plasmáticos de M6G (46). Pero no sólo produce analgesia, también puede ser el responsable de la toxicidad más conocida de los opioides. En animales de experimentación induce más depresión respiratoria que la morfina. Se han descrito casos de pacientes con insuficiencia renal que desarrollaron depresión respiratoria días después de suspenderse la administración de morfina. Aunque no se encontraron niveles detectables de morfina en el plasma, los niveles de M6G estaban muy altos (47). También se ha publicado un caso en el que los niveles plasmáticos de M6G correlacionaban con el nivel de náuseas y confusión del paciente mejor que con el nivel de morfina (48). Sin embargo otros estudios no han podido demostrar relación entre niveles de M6G, mioclonías y deterioro cognitivo, sugiriendo por tanto un papel de otros metabolitos (49). El otro metabolito más conocido, M3G, tiene poca afinidad por los receptores opioides y por tanto carece de efecto analgésico. Su nivel de interacción permanece desconocido pero se ha relacionado con los nuevos efectos neurotóxicos de los opioides. M3G es entre cinco y veinte veces más potente que la morfina provocando excitación del Sistema Nervioso Central en administración intraventricular (50). Esta hiperfunción nerviosa se ha comprobado en diversos estudios en forma de aumento de actividad registrable en EEG, hiperalgesia y agitación motora en animales de experimentación (50). La administración intratecal de M3G resulta en hiperalgesia y alodinia localizadas (51). El M3G es el responsable de cierta atenuación de la analgesia (52,53) pero este antagonismo no se produce a nivel del receptor opioide, sino precisamente por otros mecanismos que llevan a la hiperexcitabilidad neuronal. En concreto M3G tiene afinidad débil por los receptores NMDA (54), implicados en la inhibión de la respuesta al dolor crónico, y también interfiere con la glicina (55), que es el más potente inhibidor de la transmisión nerviosa a nivel sináptico. En pacientes con marcada toxicidad neuropsiquiátrica se han encontrado concentraciones plasmáticas aumentadas de M3G (56). Se trataba de enfermos que recibieron dosis altas y mantenidas de opioides o que presentaban insuficiencia renal. 16

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SÍNDROME DE NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR OPIOIDES El síndrome de toxicidad neuropsicológica de los opioides se ha descrito recientemente e incluye alteraciones cognitivas y sedación severa, estado confusional agudo o delirio, alucinaciones, mioclonias, convulsiones e hiperalgesia (57,58). Los pacientes que muestren todos o algunos de estos efectos y estén sometidos a tratamientos con analgésicos mayores pueden estar sufriendo neurotoxicidad inducida por opioides (NIO) (Tabla III). La NIO es más frecuente en pacientes que reciben altas dosis de opioides por períodos de tiempo prolongados, a menudo junto con medicamentos psicotropos. La deplección de fluidos y el fallo renal están también presentes con frecuencia. Otros factores de riesgo se muestran en la Tabla IV. TABLA III SÍNDROME DE NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR OPIOIDES (NIO)

• Alteraciones cognitivas • Sindrome confusional agudo o delirio • Alucinaciones • Mioclonias • Convulsiones • Hiperalgesia

TABLA IV FACTORES DE RIESGO DE NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR OPIODES (NIO)

• Dosis altas de opioides • Tratamiento prologado con opioides • Alteraciones cognitivas o delirio previo • Deshidratación • Insuficiencia Renal • Empleo de psicofármacos simultáneos (benzodiazepinas y tricíclicos) • Edad avanzada

Alteraciones cognitivas Las alteraciones cognitivas se observan con frecuencia en pacientes con cáncer avanzado. Son más frecuentes cuanto más avanzada está la enfermedad y hasta un 80% de los pacientes lo experimentan en algún momento. De hecho en las últimas 48 horas la disfunción cognitiva puede esperarse como parte de la disfunción global del paciente moribundo. En un estudio prospectivo realizado sobre pacientes admitidos a una Unidad de Cuidados Paliativos (59), en el momento de la admisión, se detectaron alteraciones cognitivas en el 34% de los pacientes. En un estudio retrospectivo más reciente sobre 348 pacientes de la misma Unidad, se apreció deterioro cognitivo en el 44% de los pacientes en el momento de la admisión (28). 17

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O PIOIDES

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Las alteraciones cognitivas pueden expresarse clínicamente como confusión, déficit de atención, menor capacidad de retención, disminución de habilidades manuales o alteración de la capacidad de realizar elementales operaciones matemáticas (60). Conviene no olvidar que el estado confusional agudo o delirio es la principal explicación de una alteración cognitiva en los pacientes con cáncer terminal (61). Por tanto al detectar disfunción cognitiva hay que pensar siempre en la posibilidad de que forme parte de este cuadro sindrómico superior. No es infrecuente que la disfunción cognitiva pase desapercibida en un primer momento al equipo asistencial: en el estudio citado (59) pasó desapercibida al médico y a la enfermera hasta en un 20% de todos los casos. Algunos estudios también sugieren que típicamente el paciente reconoce peor su alteración cognitiva que otros síntomas tóxicos como las náuseas (60). El paciente con alteraciones cognitivas alterna momentos de confusión con momentos de mayor claridad sensorial. En todos estos casos se añade entonces otro problema al control del dolor que es la dificultad en su evaluación (62). Un tercio de los episodios de déficit pueden mejorar espontáneamente o tras identificarse el desencadenante cuando esto es posible. Aunque las alteraciones cognitivas pueden ser debidas a múltiples causas, el tratamiento con opioides juega un papel fundamental (59,63-65). Cambios cognitivos pueden verse en pacientes que han sufrido recientemente un incremento significativo en la dosis de opioide, pero estos cambios desaparecen cuando el tratamiento se mantiene una semana aproximadamente (26,65). Las alteraciones cognitivas pueden ser más severas con altas dosis de opioides con actividad agonista-antagonista, que con opioides agonistas puros. La disfunción cognitiva con opiáceos es más marcada en pacientes que reciben medicación psicotropa y en aquellos otros que tienen algún deterioro cognitivo previo (66,67). En estos casos el deterioro consiste en una pérdida lenta de capacidades más que en un aumento del número de errores, fallos o lapsus en la capacidad de juicio (66,67). Los primeros estudios sobre la función cognitiva y los efectos sedantes de los opioides se realizaron con dosis únicas administradas a voluntarios sanos (68). Más tarde se realizaron investigaciones con dosis múltiples, pero de nuevo en población sana, encontrándose cambios cognitivos asociados a diversos opioides (66,67). McNairy y colaboradores examinaron pacientes admitidos en un programa de control del dolor y encontraron que aquellos que tenían mayores dosis de opioides puntuaban significativamente menos en los test de resolución de problemas complejos (69). Sin embargo, estos pacientes también tomaban otras drogas psicoactivas. En un estudio descriptivo en cáncer con pacientes que tomaban opioides se encontró que la mayoría presentaba deterioro de su funciones intelectuales. Sólo tenían intacta la cognición 8 de 35 (28%) pacientes (65). También con pacientes oncológicos en los que se estudió su capacidad cognitiva y el tiempo de reacción a un estímulo, aquellos que eran tratados con opioides necesitaban más tiempo de reacción comparados con controles de población sana (70,71) y con pacientes con cáncer que no eran tratados con opioides (72). En pacientes con cáncer que tomaban habitualmente morfina se realizaron una serie de test psicológicos y neurológicos encaminados a evaluar su capacidad para conducir vehículos y fueron comparados con otros que no tomaban opioides. Aunque 7

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las diferencias encontradas no fueron significativas, los que tomaban morfina se desenvolvían peor, estaban más lentos y cometían más errores. Este estudio mostró además que los pacientes con cáncer, estén tomando morfina o no, tienen disminuida su capacidad para conducir vehículos comparados con controles sanos. En el mismo sentido se encuentran los hallazgos de Clemons (73) que examinó pacientes con cáncer avanzado con dosis estable de morfina oral y comparó esta muestra con otra de pacientes con cáncer avanzado que no tomaban morfina y con otra de población sana de edad similar. Los pacientes con cáncer puntuaban menos que los controles sanos en todas las evaluaciones, y aquellos que tomaban morfina además mostraron mayor pobreza en razonamiento gramatical, menor capacidad de alerta y peor función cognitiva global que los otros dos grupos (74). Estado confusional agudo o delirio El delirio, o estado confusional agudo, ha sido definido como un síndrome orgánico cerebral transitorio caracterizado por la presentación aguda de trastornos cognitivos y de la atención, acompañados por alteraciones de la percepción y de la conducta psicomotora (75) (tabla V). La DSMIV (76) establece cuatro criterios diagnósticos de delirio: a) trastornos en el nivel de conciencia y la capacidad de atención, b) alteraciones cognitivas (memoria, orientación, lenguaje y percepción) no debidas a demencia, c) presentación aguda (horas o días) y curso fluctuante, d) evidencia de un proceso subyacente relacionado etiológicamente con la alteración, o de una sustancia inductora, o de múltiples causas contrayentes. Según estos nuevos criterios diagnósticos de la DSM-IV, la presencia de alteraciones de la percepción, alucinaciones o ilusiones, y de trastornos de la conducta psicomotora, agitación o hipoactividad, no son esenciales para el diagnóstico. En concordancia con la definición aceptada, basta la presentación aguda de un trastorno cognitivo con alteración en el nivel de atención para

TABLA V FUNCIONES SUPERIORES QUE PUEDEN VERSE AFECTADAS EN EL DELIRIO

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COGNICIÓN

• Orientación • Memoria • Lenguaje • Respuesta emocional • Etc.

NIVEL DE CONCIENCIA

• Concentración • Nivel de vigilancia

PERCEPCIÓN

• Alucinaciones • Ilusiones • Otros trastornos

CONDUCTA PSICOMOTORA

• Agitación • Hipoactividad • Formas mixtas

hablar de delirio. La demencia en cambio se caracteriza por una historia de pérdida gradual de múltiples funciones cognitivas. Su inicio es insidioso, con olvidos y otros trastornos de la memoria. A menudo el paciente intenta ocultar estos fallos. En pacientes mayores el delirio característicamente se superpone a la demencia preexistente. Recientemente, diversos autores han documentado que el delirio es una de las complicaciones neuropsiquiátricas más frecuentes en los pacientes con cáncer avanzado (26,77). En estos pacientes el delirio se presenta con combinaciones de deterioro cognitivo, fluctuaciones en el nivel de conciencia (a menudo empeora por la noche), cambios en el ritmo vigilia-sueño, agitación psicomotriz de diversa intensidad, alucinaciones, ilusiones y otras percepciones anormales (78). Los vínculos del paciente con su entorno están disminuidos y a menudo el paciente aparece como temeroso y hosco. A veces puede parecer enfadado y exigente. Actualmente está bien aceptado que el delirio puede presentarse tanto como agitación -delirio hiperactivo-, como con postración -delirio hipoactivo-. A menudo coexisten en formas mixtas la hipo e hiperactividad (97). Aunque la depresión puede causar déficit cognitivos, la experiencia clínica (28) sugiere que lo contrario parece ser más común; a saber, pacientes con delirio hipoactivo caracterizado por hipersomnolencia, introversión, e hipoactividad son con frecuencia mal diagnosticados de depresión. Un reciente estudio desarrollado con pacientes no oncológicos reveló que aproximadamente el 44% de los pacientes remitidos a un servicio de psiquiatría por depresión, de hecho presentaban delirio (79). El delirio en el cáncer es con frecuencia un síndrome multifactorial. En pacientes con cáncer, los siguientes problemas pueden desencadenar un estado confusional agudo por disfunción cerebral: infecciones (puede ser una infección urinaria oligosintomática), alteraciones metabólicas (hipercalcemia, hiponatremia, hiperglucemia), fallo orgánico (renal, hepático), metástasis cerebrales, anemia e hipoxemia y ciertos fármacos. La impactación fecal y la retención urinaria, aunque no son causas específicas de delirio, pueden asociarse con exacerbaciones del deterioro cognitivo. La toxicidad a los opioides puede ser la única causa de delirio en un determinado paciente (59,80). Algunos autores (81) señalan que la oxycodona puede causar menos delirio en pacientes ancianos y que el fentanilo, hasta donde ahora conocemos, está libre de metabolitos tóxicos por lo que se asocia a delirio con menor frecuencia también. En un paciente en tratamiento con opioides todas las otras causas deben ser excluidas y se debe intentar un tratamiento etiológico cuando sea posible. Hay que tener en cuenta que a veces coexisten algunas de las otras causas citadas y los opioides intervienen agravando ese delirio. En enfermos que toman opioides debe considerarse la deshidratación como una causa potencial de delirio reversible (82) que se debe a la acumulación de metabolitos tóxicos. Otros medicamentos como las benzodiacepinas y los que tienen efectos anticolinérgicos, son capaces de causar o agravar el delirio (83,84). Se deben considerar las posibles interacciones farmacocinéticas entre la morfina y otros medicamentos. Las concentraciones de morfina en plasma aumentan cuando se administran antidepresivos (85) o ranitidina (86). Otros fármacos a considerar son los estimulantes del SNC, fenotiazinas, corticosteroides y antivirales. Algunas 18

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veces pudiera interpretarse el delirio de los opioides como una complicación final de la enfermedad. Este es un punto crucial ya que sino se advierte que se trata simplemente de toxicidad del tratamiento, esta percepción equivocada podría llevar a no tratar un síndrome fácilmente reversible. El delirio es frecuentemente subdiagnosticado (26) a pesar de su alta prevalencia en pacientes con cáncer. El clínico debe mantener un alto nivel de sospecha para reconocer que la agitación o la hipoactividad en un paciente tratado con opioides puede ser una manifestación de toxicidad. Instrumentos de evaluación sencillos y asequibles, como el Test Mini-Mental (MMSE) (87) o la Escala de Valoración de Delirio del Memorial Centre (MDAS) (27), son útiles para realizar un diagnóstico elemental de delirio y para la monitorización de la respuesta a la estrategia adoptada. Alucinaciones Las alucinaciones han sido descritas como parte integrante del delirio. Sin embargo también pueden darse en pacientes con perfecto nivel de conciencia y funciones intelectuales intactas (88); este síndrome, con perfecto estado cognitivo, se ha llamado alucinosis orgánica (76). Dada la elevada frecuencia del delirio en pacientes con cáncer en las últimas semanas de vida, es posible encontrar una evolución desde las alucinaciones al delirio, pero no es obligado, y con más frecuencia puede tratarse de una situación aislada o en el marco de otros síntomas tóxicos, pero no necesariamente con delirio. La experiencia clínica muestra que pocas veces el enfermo manifiesta espontáneamente la aparición de alucinaciones. Es necesario estar advertido y preguntar sistemáticamente al explorar toxicidad para descubrirlas. Su miedo a ser considerado como enfermo psiquiátrico puede ser causa de esa reticencia en revelar la situación a los cuidadores. En algunos casos un repentino cambio de ánimo (ansiedad o depresión) puede ser el único signo del desarrollo de alucinosis orgánica (89). Muchos trabajos han descrito alucinaciones en pacientes que tomaban analgésicos opioides (88,90-96). Suele tratarse de enfermos con historia de larga exposición a los narcóticos. Esto sugiere que la acumulación de metabolitos puede ser la causa de este síntoma. La mayoría de los autores describen alucinaciones visuales: los pacientes refieren que ven personas, animales, luces… que no son reales. Se ha sugerido que las alucinaciones táctiles ocurren con más frecuencia (Breibart, comunicación personal) (97); en estos casos el paciente puede referir que siente que alguien les llama con unos “toquecitos” y que al volverse no encuentran a nadie allí, o que sienten como si alguien les pasara la mano por el rostro, por ejemplo. También pueden darse alucinaciones auditivas. Se debe descartar cuidadosamente otras causas de alucinaciones en el paciente de cáncer avanzado, incluidas las alteraciones metabólicas, las metástasis cerebrales o meníngeas, la interacción de los tratamientos con el alcohol, un síndrome de abstinencia a otras sustancias (40) o la presencia de otras drogas psicoactivas como benzodiazepinas y antidepresivos. Mioclonias y convulsiones Se ha demostrado que altas dosis de morfina inducen mioclonias en animales y en personas. El término mioclonias se aplica a movimientos repentinos, rápidos, breves e 21

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involuntarios de uno o varios miembros. Son causados por contracciones musculares activas que pueden afectar a un solo músculo o a un determinado número de fibras musculares (36). El paciente o la familia puede referir que ha tenido “sustos” o “sobresaltos” en los brazos, en las piernas o en todo el tronco. En las mioclonias relacionadas con los opioides, las contracciones se extienden a todo un grupo muscular. Pueden manifestarse en ambas extremidades como sacudidas dolorosas simétricas o también pueden ir acompañadas de importantes contracciones abdominales. Se les ha llamado también mioclonias multifocales porque tienden a involucrar áreas diferentes cada vez. Este dato puede servir para diferenciarlas de otros movimientos espontáneos, cortos y repentinos de los miembros como son las convulsiones motoras-focales que afectan siempre al mismo grupo muscular. Se puede intentar explorar las mioclonias observando al paciente tendido en la cama, con los ojos cerrados y con los miembros en relajación. También parece que son más frecuentes en el sueño que en la vigilia (36,38). Muchas personas han experimentado alguna vez algunos repentinos sobresaltos en el momento de comenzar a conciliar el sueño. En ese caso se trata de un fenómeno fisiológico que ocurre de manera aislada en esos instantes. Cuando se presenta en enfermos que reciben narcóticos ocurren de un modo repetitivo (desde una o dos veces al día hasta cada pocos minutos), en el sueño y en la vigilia, y muchas veces con carácter progresivo. Las mioclonias suelen ser más preocupantes para los familiares que molestas para el paciente. Pero, aunque se presenten sin otros síntomas tóxicos, pueden ser la advertencia de que el enfermo ha comenzado a presentar neurotoxicidad y se debe plantear alguna maniobra terapéutica con los opioides. En un pequeño estudio prospectivo realizado con pacientes tratados con dosis altas de morfina parenteral, 12 de 19 pacientes desarrollaron mioclonias, y un paciente desarrolló hiperalgesia (100). La frecuencia de las mioclonias no se ha vinculado a las concentraciones plásticas de morfina o a la dosis empleada: un estudio describió una serie de dieciséis pacientes con mioclonias con dosis diarias de morfina desde 12 mg a 1200 mg, ocho pacientes recibían dosis inferiores a los 100 mg/día (99). Sin embargo sí se ha asociado al uso concomitante de antidepresivos, antipsicóticos y agentes antinflamatorios no esteroideos (100). Las mioclonias se han descrito en personas después de la administración de morfina (101-105), hidromorfona (106,107), meperidina (108-110), fentanilo y sus derivados (37,111113), y diamorfina (114). Probablemente todos los opioides son capaces de producir mioclonias cuando se dan en dosis suficientes, si el enfermo presenta deshidratación concomitante o insuficiencia renal, o como resultado de interacciones medicamentosas. Las mioclonias suponen otra manifestación de la hiperexcitabilidad neuronal (115,116) que provocan los opioides o sus metabolitos. Pueden representar un fenómeno pre-epiléptico ya que si no son tratadas puede desembocar en convulsiones generalizadas tónico-clónicas. Las convulsiones que se presentan tras rápidas escaladas de altas dosis de opioides, sugieren que se trata de una complicación de esa neuroexcitabilidad de los opioides (117). Las convulsiones generalizadas son particularmente frecuentes con la administración crónica de meperidina (118) que produce metabolitos con larga vida media y con capacidad de acu9

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mulación. En caso de presentarse convulsiones en un paciente que recibe opioides se debe plantear el diagnóstico diferencial con otras posibles causas de convulsiones como metástasis cerebrales, carcinomatosis meníngea, fallo orgánico, sepsis y coagulación intravascular diseminada. Hiperalgesia y alodinia La hiperalgesia y la alodinia son dos de las manifestaciones más molestas de neurotoxicidad y se han descrito recientemente. Aunque los términos son utilizados indistintamente con frecuencia (porque a menudo se presentan simultáneamente), es importante reconocer que se trata de fenómenos distintos. La alodinia es la inducción de dolor por un estímulo inocuo y representa la estimulación de nociceptores por estímulos no nociceptivos. Por contraste la hiperalgesia supone la respuesta dolorosa exagerada a un estímulo doloroso. En la hiperalgesia se da una alteración en la intensidad de la respuesta dolorosa y en la alodinia en su cualidad. Se ha observado hiperalgesia y alodinia cuando se administran altas dosis de morfina (parenteral o intratecal) en personas (100,101,103,118-120) y en animales de experimentación (121-123). Sjögren et al. (103,105) han descrito bien esta toxicidad. Comunicaron 8 casos de pacientes que presentaron hiperalgesia y mioclonias después de dosis altas de morfina intravenosa y también describieron otra serie de cuatro pacientes que desarrollaron hiperalgesia después de administración sistémica de morfina. También se ha descrito la hiperalgesia como la presentación de “dolor paradójico” (120) porque puede presentarse como un tipo de dolor que no sólo no responde a la morfina sino que aumenta al incrementar la dosis. Esto tiene relevancia clínica ya que los profesionales pueden malinterpretar este fenómeno, no reconociéndole como un efecto adverso neu-

rotóxico, y respondiendo a él con un mayor incremento de la dosis de opioide en un intento de control del dolor. CONCLUSIONES Por datos de experimentación sobre animales, ensayos realizados con pacientes y experiencia clínicas, existe evidencia de que la mayoría de los opioides o sus metabolitos pueden provocar efectos neurotóxicos que se corresponden con un estado de hiperexcitabilidad del Sistema Nervioso. Asistimos a un cambio en el patrón de uso de opioides, con su empleo más precoz y en dosis crecientes, que ha determinado también la aparición de la neurotoxicidad como un importante efecto secundario de los tratamientos del dolor en el cáncer. Es muy posible que en España y en otros puntos de Latinoamérica, en los próximos años, se asista a un aumento en el número de casos de NIO dado el nivel de utilización de opioides que se va alcanzando. El Síndrome de Neurotoxicidad Inducida por Opioides (NIO) abarca alteraciones cognitivas, confusión y delirio, alucinaciones, mioclonias, convulsiones e hiperalgesia. El conocimiento de las características clínicas de esta forma de toxicidad y una vigilancia atenta de estos pacientes puede facilitar el reconocimiento de NIO y su abordaje adecuado.

CORRESPONDENCIA Carlos Centeno Centro Regional de Medicina Paliativa y Tratamiento del Dolor Hospital Martínez Anido 37192 Los Montalvos (Salamanca)

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