Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo F lt d d Ci i d l S l d Facultad de Ciencias de la Salud Farmacia y Bioquímica FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo F Facultad lt d de d Ciencias Ci i de d la l Salud S l d Farmacia y Bioquímica

FARMACOCINÉTICA

Q.F./ Obst. Patricia Minchán Herrera

INTRODUCCIÓN y Farmacocinética:

Es la rama de la Farmacología que estudia el paso de d los l fármacos fá a través t é del d l organismo i en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de d liberación, lib ió absorción, b ió distribución, di t ib ió metabolismo o biotransformación y excreción de fármacos. fá

FARMACOQUÍMICA I Farmacoquímica I

EVOLUCIÓN DE LOS FÁRMACOS EN EL ORGANISMO: LADME

FARMACOQUÍMICA I

LIBERACIÓN La liberación corresponde al proceso mediante el cual el fármaco se desprende de su forma farmacéutica (de sus excipientes), para luego ser abso b do. absorbido.

Farmacoquímica I FARMACOQUÍMICA I

S Secuencia i d de eventos previos i a la l liberación

FARMACOQUÍMICA I

Factores que influyen en la Liberación y Naturaleza química del fármaco y Tamaño de la partícula y Área Á d de lla superficie fi i y La forma farmacéutica y excipientes y Desintegración de la forma farmacéutica y Disolución del fármaco

FARMACOQUÍMICA I

Sistemas de liberación •

Liberación controlada: Que trata de eliminar o reducir los efectos secundarios produciendo una  concentración terapéutica del fármaco que sea estable en el organismo concentración terapéutica del fármaco que sea estable en el organismo.

•

Liberación dirigida a lugares específicos Q t t d Que trata de asegurar que el fármaco es liberado en el lugar requerido, y al  l fá lib d ll id l mismo tiempo mantiene el fármaco inactivo en cualquier otro lugar del  organismo.

FARMACOQUÍMICA I

ADME La absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos ocurre siempre atravesando membranas celulares Los fármacos generalmente pasan a través de las células y no entre ellas, de tal manera que la membrana celular es la barrera.

Farmacoquímica I FARMACOQUÍMICA I

Membrana Biológica: Desde un punto de vista químico LÍPIDOS

PROTEÍNAS

¾ LÍPIDOS POLARES 1-Fosfoglicéridos 2-Esfingolípidos ¾ LÍPIDOS NO POLARES 1-Triacilglicéridos g ((triglicéridos) g ) 2-Colesterol

FARMACOQUÍMICA I

¾ Proteínas Receptor ¾ Proteína enzima ¾ Proteína bomba ¾ Proteína canal

Membrana Biológica: Desde un punto de vista i Termodinámico di á i

FARMACOQUÍMICA I

Cómo atraviesan los fármacos las membranas b biológicas? bi ló i ? Absorción pasiva o transporte pasivo. b) Filtración Fil ió o dif difusión ió acuosa c)) Transporte p activo. d) Difusión facilitada. e) Pinocitosis f) Absorción por asociación de pares de iones. a)

FARMACOQUÍMICA I

ABSORCIÓN y Es el proceso de transporte del fármaco desde el lugar de

administración hasta la circulación sistémica. y Una vez libre lib y dispuesto di en su lugar l d absorción de b ió las l moléculas lé l o

iones del fármaco deben atravesar barreras membranosas y pasar a la sangre.

Farmacoquímica I FARMACOQUÍMICA I

y Para obtener la respuesta deseada, el fármaco debe

absorberse en una cantidad y velocidad suficiente, lo que se expresa como biodisponibilidad Biodisponibilidad Proporción de moléculas de un fármaco que llega a la circulación sistémica de forma efectiva. Depende: • Vía de administración • Forma farmacéutica • Interacciones (con alimentos o fármacos) • Eliminación presistémica (efecto de primer paso hepático) Farmacoquímica I FARMACOQUÍMICA I

ABSORCIÓN Ó

DEPENDE DE…

FORMA FARMACÉUTICA VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS Farmacoquímica I FARMACOQUÍMICA I

Formas Farmacéuticas

FARMACOQUÍMICA I

Influencias de las vías de administración Influencias de las vías de administración Según su estado físico los fármacos pueden ser sólidos, líquidos o gaseosos, lo cual a menudo determina una mejor j vía í de d administración. d i i t ió Las vías de administración se pueden clasificar

Vía Parenteral

Vía Enteral

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Vías de administración

Farmacoquímica I FARMACOQUÍMICA I

Vías de administración Vía

Ejemplos

Forma farmacéutica

Absorción limitada o errática de algunas d drogas; posibilidad ibilid d de inactivación hepática

Analgésicos (PANADOL), sedantes (DIAZEPAM), etcétera

Comprimidos, grageas, cápsulas, j jarabe, b gotas t y otros t

Inicio rápido del efecto. No se inactiva en el hígado

El fármaco debe absorberse en la mucosa oral

Nitroglicerina (ANGIOLINGUAL)

Comprimidos, gotas

Opción de la vía oral. oral Efectos locales en la mucosa rectal

Absorción pobre o incompleta. Riesgo de irritación rectal

Fleet Enema, Enema Diclofenaco supositorio, etc.

Supositorios, Supositorios enemas, y otros.

Inicio rápido. Aplicación

Riesgo de irritación

Aerosoles

di directa t en alteraciones lt i

tisular. ti l P Problemas bl de dosificación

Anestésicos (ENFLURANO ), agentes antiasmáticos (SALBUTAMOL)

Ventajas

Desventajas

Oral

Fácil, segura, conveniente, menos costosa y f frecuentemente t t lla más á utilizada.

Sublingual

Rectal

ENTERAL

PARENTAL Inhalación

respiratorias. Gran superficie de absorción

Vías de administración Ejemplos

Forma Farmacéutica

Riesgo de infección. Dolor Imposibilidad Dolor. de recuperar la droga. Sólo fármacos solubles

Insulina antibióticos otros

Suspensiones S l i Soluciones

Sólo eficaz en capas superficiales de la piel

Hidrocortisona (CORTISOL), betametasona (CORITEX) entre otros

Ungüentos, cremas, gotas nasales y oculares, preparaciones vaginales

Vía

Ventajas

Desventajas

Inyección (SC, IV IP IV, IP, * intratecal )

Administración a órganos blanco blanco. Inicio rápido

Tópica

Efectos locales sobre la superficie de la piel

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ABSORCIÓN Depende de…

PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

Ionización de fármacos •

pKa

Fármacos son ácidos o bases débiles •

•

Fracción ionizada = hidrosoluble – Ion grande escasa difusión

•

Fracción no ionizada = liposoluble Fracción no ionizada  liposoluble

•

Factores de ionización: – Constante de disociación ( pKa ) Constante de disociación ( pKa ) – pH del medio

• • •

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Logaritmo negativo de  constante de disociación de un constante de disociación de un  acido. Acido fuerte ( pKa bajo) Base fuerte ( pKa alto) pKa = 14 ‐ pKb

pH del Medio De acuerdo a la ecuación de Henderson - Hasselbach: Para F ácidos débiles: pH

= pKa + log [Ioniz] [[No Ioniz]]

Para F bases débiles: pH

= pKa + log [No Ioniz] [Ioniz]

Solo difundirá la FNI hasta alcanzar un equilibrio entre ambos compartimientos.

Si los compartimientos p tienen p pH,, la [[F]] en ambos también será al lograrse el equilibrio. La concentración será mayor en el compartimiento donde exista > grado de i i ionización: ió ATRAPAMIENTO IÓNICO

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Efectos del pH sobre la absorción de un ácido o base débil

Ácidos débiles (HA) donan un protón(H+) para formar aniones (A-), mientras que las bases débiles (B) aceptan protones para formar cationes (HB+) Solo la forma no ionizada penetra las membranas celulares

El pka de un ácido o base débil es el pH en el cual hay igual cantidad de formas protonadas y no protonadas, Para determinar la tasa de las 2 formas se puede usar la ecuación de Henderson-Hasselbalch: log

protonadas t d no protonadas

= pKa - pH

Ej: AAS es un ácido débil (HA) con un pKa de 3: log[HA]/[A-]= 3-pH. A un pH de 2: log[HA]/[A-]= 3-2=1 Æ10/1

Factores que influyen en la absorción

FISIOLÓGICOS

PATOLÓGICOS

YATROGÉNICOS

Fármacos productores de quelatos

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DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS Tejidos altamente perfundidos

• • • • • •

Corazón Pulmones Sistema hepatoportal Glándulas endocrinas Cerebro Sistema espinal

Tejidos escasamente perfundidos

• • • •

Músculo Piel Tejido adiposo Médula ósea

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Tejidos de Perfusión despreciable

• • • •

Huesos H Dientes Cartílagos P l Pelos

DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS UNIÓN A PROTEÍNAS

Albú i Albúmina

α1 1 glicoproteína li t í ácida á id

Drogas Ácidas Á

• • • • • • •

Drogas Básicas

Warfarina Fenilbutazona Penicilinas Sulfonamidas Ácido salicílico Di Diazepam Ibuprofeno

Clordiazepóxido Diazepam Lidocaína Quinina Amitriptilina FARMACOQUÍMICA I

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN y Conversión química o transformación, de fármacos o sustancias 

endógenas en compuestos más fáciles de eliminar endógenas en compuestos más fáciles de eliminar. 

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METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN • En términos de metabolismo estas modificaciones pueden producir  metabolitos activos metabolitos inactivos productos metabólicos metabolitos activos, metabolitos inactivos, productos metabólicos  con menor, mayor o distinta actividad farmacológica.  9Usualmente inactiva el fármaco j aspirina, p , 9Puede pproducir metabolitos activos ((ej. diazepam). 9Puede producir metabolitos tóxicos (isoniazida). 9A menudo resulta en productos polares muy ionizados. 9Algunos fármacos se eliminan sin metabolizar (digoxina).

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Ef Efecto d dell P Primer i P Paso

Después de la administración oral el fármaco debe atravesar la pared intestinal y el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica. Los procesos de metabolización tienen lugar principalmente en el hígado, aunque también pueden producirse en la mucosa intestinal, pulmones, riñones o plasma. FARMACOQUÍMICA I

Metabolismo de Fármacos Se distinguen dos fases en los procesos metabólicos, que principalmente ocurren en:

HÍGADO Í

Fase I o No Sintética

• Oxidación Microsómicas y no microsómicas • Reducción • Hidrólisis

Fase II o Sintética

• Conjugación j g (ej:ácido glucorónico)

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Metabolismo: Reacciones Fase I 1. Oxidaciones Microsómicas ¾ Las más frecuentes son las oxidaciones ¾ Se catalizan en el sistema de oxigenasa de función mixta, cuyo sistema más importante es el Citocromo P-450 ¾ Existen unas 100 isoenzimas del sistema P 450. ¾ Frecuentemente, Frecuentemente dos o más isoenzimas catalizan el mismo tipo de reacción.

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Citocromo P- 450

Este sistema enzimático es una flavoproteína que tiene como cofactor el citocromo P – 450 que contiene un átomo de hierro en un sistema porfirínico. FARMACOQUÍMICA I

L Superfamilia La f ili CYP. Y Ell citocromo i P450 45

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La Superfamilia CYP. El citocromo P450 Hay 13 familias CYP (1 - 13) 1, 2, 3 son las más importantes para el metabolismo de fármacos en humanos. La familias se basan en homología de secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen al menos el 40% de los aminoácidos iguales.

Hay 22 subfamilias (A, B, C...) Los miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de aminoácidos iguales.

Hay 60 isoformas específicas Las más importantes para el metabolismo de fármacos son: CYP1A2, CYP2C9 CYP2C19 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 CYP3A4. FARMACOQUÍMICA I

Nomenclatura Citocromo P-450 Citocromo P-450

Familia (similitud en la secuencia de aminoácidos )

CYP3A4 Isoformas (según Subfamilia(similitud en

el gen de la familia, familia subfamilia y forma)

la secuencia de aminoácidos)

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En las reacciones mediadas por el citocromo P - 450 intervienen: - O2 molecular -NADPH

Y siempre se produce: • La reducción de un átomo del O2 hasta H2O • La incorporación de un átomo de O al sustrato

En términos globales, el proceso de oxidación microsómica de un fármaco R-H puede representarse en la siguiente ecuación:

RH + O2 + 2NADPH

CYP

ROH + H2O + 2NADP+ + 2e-

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Mecanismo de acción del citocromo P - 450

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Reacciones ffase I Oxidaciones Microsómicas

Tipos de Oxidaciones Microsómicas

Son modificaciones enzimáticas. La introducción de grupos hidroxilo tiene lugar sobre aquellas posiciones más susceptibles de oxidación, id ió l las más á ricas i en electrones, así como las posiciones capaces p de estabilizar un radical intermedio. Los sistemas aromáticos son especialmente reactivos y, en particular, las posiciones alílicas y bencílicas

• Hidroxilación aromática • Oxidaciones alílicas, bencílica. • Oxidación de alquenos y alquinos • Oxidaciones de cadenas hidrocarbonadas • Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres • Oxidación de aminas, derivados de azufre • Deshalogenación

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‐ Oxidación O id ió

que

sistemas heteroátomo:

iimplica li carbono‐

Sistemas C‐N: N d l il ió N‐desalquilación Desaminación oxidativa N‐hidroxilación Formación de ó id óxidos

Sistemas C‐O: O‐desalquilación Sistemas C‐S: S‐ desalquilación S S‐oxidación desulfuración

N‐

‐ Oxidación de alcoholes y aldehídos ‐ Otros procesos oxidativos

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2. Oxidaciones no microsomicas i i Son todos S d l los procesos de d oxidación metabólica catalizada por sistemas enzimáticos diferentes del citocromo P – 450 Tipos de Reacciones de Oxidación no microsómicas: •Oxidación de alcoholes y aldehídos

3. Reacciones de R d ió Reducción • Menos M iimportantes que los l de d oxidación. • Se caracterizan por ser dependientes de NADPH citocromo C reductasa • Los sustratos más susceptibles tibl a experimentar i t reducción son: nitro, carbonilo, azo alquenos y sulfóxidos azo, sulfóxidos.

• Desaminación oxidante

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4. Reacciones de Hidrólisis •Relativamente poco específico respecto del sustrato • Forma intermedia de ésteres y amidas, mediado por esterasas y amidasas inespecíficas. •Principales enzimas que hidrolizan fármacos: -estearasa (enlace ester ej. Acetilcolina) -amidasas (enlace amida ej. Lidocaina) -peptidasas tid (enlace ( l peptídico tídi ej. j Insulina) I li ) -glucosidasas

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Metabolismo: Reacciones Fase II Es la fase en la q que los g grupos p p polares existentes en los xenobióticos o en sus metabolitos de fase I experimentan procesos de conjugación con moléculas endógenas de elevada polaridad. De este modo se forman especies hidrosolubles que pueden eliminarse por vía renal renal.

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Metabolismo: Reacciones Fase II Esta fase tiene a lugar conjugación con diversos compuestos endógenos tales como: y Reacciones de conjugación

‐ Conjugación con ácido glucurónico ‐ Conjugación con sulfato ‐ Conjugación con aminoácidos ‐ Conjugación con glutatión ‐ Acetilación  ‐ Metilación

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Reacciones de Fase II Formar metabolitos más hidrófilos y de rápida eliminación

fundamentalmente orina

También reciben el nombre de CONJUGACIONES

Ac. Glucorónico

sulfato

glutatión

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Ciertos AAs

C Consecuencia i de d los l procesos metabólicos bóli Los procesos d L de F Fase I conducen d a nuevos compuestos t que pueden también presentar efectos biológicos notables, sobre todo si su polaridad no es aún suficiente para que puedan eliminarse con rapidez. Con respecto a la molécula original,, el metabolismo puede dar lugar a procesos de: 9 Desactivación 9 Bioactivación 9Cambio de actividad 9Toxificación

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a.- Desactivación Frecuente en aquellos fármacos que requieren una elevada lipofilia para ejercer su acción Ejemplos Ciertos Ci t barbituratos b bit t tras t una reacción ió de d oxidación id ió aromática áti o anestésicos locales tras un proceso de hidrólisis

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b.- Bioactivación Es posible en muchos casos un proceso de activación metabólica o bioactivación. Ejemplo

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c.- Cambio de actividad En ocasiones, los procesos metabólicos no dan lugar a metabolitos con el mismo tipo de acción farmacológica que el fármaco original

tuberculostático

antidepresivo

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d.- Formación de metabolitos tóxicos Una de las consecuencias más importantes del metabolismo de los fármacos En muchos casos, este proceso es reversible y las rx de sensibilización provocadas por el metabolito desaparecen al suspender el tratamiento. tratamiento Cuando el metabolito es una especie muy reactiva químicamente, capaz de dañar o de unirse covalentemente a las macromoléculas endógenas endógenas, pueden producirse efectos a largo plazo, como la carcinogénesis o la teratogenia Ejemplo: hidrocarburos policíclicos aromáticos

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- Un proceso de toxificación asociado a la presencia de sistemas aromáticos es la formación de quinonas. quinonas Ej., se encuentra en el paracetamol, que a dosis elevada, puede dar lugar a necrosis hepática mediada por la quinonimia intermedia resultante de un proceso de oxidación microsómica de Fase I.

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Metabolismo de Fármacos F t Factores que modifican difi la l biotransformación bi t f ió

Fisiológicos

Edad Sexo Embarazo Genéticos

Patológicos

Enfermedades hepáticas

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Yatrógenos

Si se administran dos o más fármacos simultáneamente

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS Proceso mediante el cual un fármaco o metabolito se elimina del organismo sin modificar más su estructura química

Vías de excreción Rinón

Sistema Biliar

Piel

Saliva

Leche materna

Pulmones Cabello Sudor

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EXCRECIÓN RENAL • La excreción renal es la vía más importante de excreción de los fármacos, especialmente en el caso de los que se eliminan en forma inalterada o como metabolitos activos. • Tres son los mecanismos involucrados en la excreción renal: ‐ Filtración glomerular ‐ Secreción tubular ‐ Reabsorción tubular.

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EXCRECIÓN DE FÁRMACOS EXCRECIÓN RENAL

Filtración glomerular

• Fármaco libre • Comp. iónicos p p polares • Comp.

Secreción tubular activa

• Requiere Energía • Mecanismo saturable • Existe una Veloc. máxima

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Reabsorción tubular activa

EXCRECIÓN RENAL SECRECION ACTIVA

Reabsorción renal de fármacos

Factores condicionantes:

• Activa: aminoácidos, glucosa, iones y algún fármaco. fármaco

• Transporte activo. - Transporte máximo. - Transportadores para bases y ácidos. • Flujo Fl j renal. l

• Pasiva Factores condicionantes: - C Características t í ti físicoquímicas fí i í i del fármaco

• Unión a proteínas plasmáticas. Se localiza en el túbulo contorneado proximal y en el distal.

- pH de la orina - Concentración del fármaco en sangre FARMACOQUÍMICA I

ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA BILIAR Sistemas de eliminación por transporte activo. • Aniones orgánicos. • Cationes orgánicos. • Sustancias neutras no ionizables F t Factores condicionantes: di i t molecular. - Peso molecular - Competición entre sistemas.

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ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS POR OTRAS VÍAS • Pulmón • Leche - Difusión pasiva Factores condicionantes: unión a proteínas de la leche y pH/ pK del fármaco. • Saliva - difusión pasiva Factores de interés: sólo fármaco libre.

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Muchas gracias

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