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[1134-248X (2009) 16: 5; pp. 258] MEDICINA PALIATIVA Copyright © 2009 ARÁN EDICIONES, S.L.
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NOTA CLÍNICA
MED PAL (MADRID) Vol. 16: N.º 5; 258-260, 2009
Un posible caso de hiperalgesia en un paciente en el que añadir “más morfina” supuso también encontrar “más dolor”
C. OLIER, C. CENTENO Servicio de Oncología. Fundación Hospital Alcorcón. Madrid. Unidad de Medicina Paliativa y Control de Síntomas. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona, Navarra
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RESUMEN
ABSTRACT
La hiperalgesia puede relacionarse con casos de dolor insoportable en los que a más analgesia opioide se sigue exacerbación del dolor. Presentamos un varón con linfoepitelioma laríngeo y dolor dorsal con fentanilo 100 mcg/h que ingresa por dolor. Se cambió a morfina s.c. 78 mg/día. Hubo que subir sucesivamente la medicación hasta 220 mg/día más innumerables rescates. Las valoraciones resultaban desconcertantes y las respuestas a dosis de rescate anárquicas. Se cambió a metadona 30 mg s.c. cada 8 horas, y ketamina (perfusión i.v. 0,5 mg/kg/día) durante 3 días. Siguió una mejoría completa. Se debe pensar en hiperalgesia en casos de dolor imposible, principalmente si se precisan dosis altas de opioides, escalada rápida o tratamiento prolongado. El aumento de opioide no es siempre la respuesta adecuada a un opioide ineficaz. Una cantidad inferior de otro opioide puede conducir a un alivio drástico del dolor usando adyuvantes, un opioide alternativo o antagonistas del receptor NMDA como ketamina y metadona.
Hyperalgesia could explain excruciating pain situations in which more opioid analgesia is followed by more pain within hours or days. We present the case of a patient with head and neck cancer, dorsal pain, and a 100 mcg/h fentanyl patch. He was admitted to hospital for pain control and we changed his therapy to subcutaneous morphine at 78 mg/day. Doses had to be increased to 220 mg/day with some immediate relieve and poor control thereafter. The evaluation of the patient was very confusing, and response to rescue medication was anarchic. We switched to 30 mg of subcutaneous methadone every 8 hours and then ketamine in continuous subcutaneous infusion at 0.5 mg/kg/day for 3 days. Pain control was total in the next few days. Clinicians must consider hyperalgesia when pain control seems impossible with increasing doses of opioids, mainly when high doses are being used, long term or there is quick dose escalation. Fewer milligrams of opioids may result in pain relief by switching to an alternative opioid or using an NMDA antagonist such as ketamine or methadone.
Med Pal 2009; Vol. 16, pp. 258-260 PALABRAS CLAVE: Hiperalgesia. Dolor. Opioides. Cáncer.
INTRODUCCIÓN
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os opioides son la base fundamental del tratamiento del dolor severo. Su uso se ha extendido a lo largo de los últimos años suponiendo una mejoría importante en el control del dolor para muchos pacientes. En contraste, cada vez hay más evidencia de que los opioides, en circunstancias excepcionales, pueden causar dolor (1,2). Este dolor se puede presentar como una respuesta exagerada frente a un estímulo doloroso (hiperestesia o hiperalgesia) o bien como la aparición de dolor ante a un estímulo inoRecibido: 17-10-08 Aceptado: 03-03-09 258
KEY WORDS: Hyperalgesia. Pain. Opioids. Cancer.
cuo (alodinia). Se piensa que la hiperalgesia sigue a una alteración estructural y funcional en las vías de transmisión del dolor. Diversos estudios postulan una hiperexcitabilidad neuronal en la que están implicados los receptores NMDA, neurotransmisores excitatorios (como la colecistoquinina), la dinorfina y otros neuromoduladores. Este trabajo ilustra con un caso clínico cómo el desarrollo de hiperalgesia puede estar detrás de algunas situaciones raras y dramáticas de dolor insoportable en las que, típicamente, a más analgesia opioide se sigue, en horas o días, una exacerbación del dolor. Precisamente porque el tratamiento opioide puede jugar un papel relevante en la génesis de la hiperalgesia, un manejo adecuado de la medicación también puede resultar en una resolución drástica del cuadro clínico.
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POSIBLE CASO DE HIPERALGESIA EN UN PACIENTE EN EL QUE AÑADIR
CASO CLÍNICO Presentamos el caso de un varón de 57 años, con antecedentes de enolismo, y diagnosticado de un linfoepitelioma laríngeo. Había seguido tratamiento oncológico en nuestro centro. Actualmente presentaba progresión a nivel de esófago, mediastino y vértebras dorsales (D3, D4 y D10). Refería dolor en región dorsal (nivel de las vértebras D3D4). En domicilio estuvo bastantes semanas bien controlado con un parche de fentanilo de 100 mcg, cada 72 horas y morfina como medicación de rescate, hasta cada 4 horas. Ingresa desde otra provincia para evaluación oncológica con dolor dorsal mal controlado. A su ingreso se decidió cambiar a morfina subcutánea cada 4 horas, con una dosis total diaria de 78 mg y un estrecho seguimiento en el que se permitían dosis proporcionales de rescate con morfina subcutánea. En los primeros días el control fue deficiente (escala verbal de dolor, EVN, 6-8/10). A los cuatro días, se pasó a infusión continua subcutánea de morfina y se aumentó hasta 150 mg/día, obteniéndose alivio parcial (EVN 3-4/10) que duró sólo 24 horas. Al día siguiente se incrementó de nuevo hasta 180 mg subcutáneos al día, con buen control del dolor durante 3 días. En los dos días siguientes hubo que aumentar la dosis llegando hasta 220 mg s.c./día, sin control del dolor, con gran necesidad de rescates, y aparición de efectos secundarios como mioclonías y estupor. Se probaron corticoides y rescates alternativos con paracetamol intravenoso. Se realizó una resonancia magnética de columna dorsal que descartó compresión medular o la existencia de nuevas lesiones. Algunas visitas médicas y valoraciones de enfermería resultaban desconcertantes: el paciente localizaba mal el dolor y las respuestas a las dosis de analgésico de rescate parecían anárquicas. En este contexto, el sufrimiento emocional del paciente llegó a interpretarse en no pocas ocasiones como posible somatización. Pero por contraste, en los días libres de dolor que seguían a la escalada opioide, el equipo se reafirmaba en la existencia de un componente nociceptivo importante. Otros días, al volver la demanda de analgesia, se pensaba en posible abuso de medicación en un paciente con antecedentes de alcoholismo. La familia, que acompañaba al enfermo continuamente, tampoco sabía a qué atenerse y unas veces colaboraba en la demanda de más medicación y otras veces dudaba abiertamente del dolor del enfermo subrayando el ánimo deprimido del paciente. El repaso en el equipo de la historia opioide levantó la sospecha de hiperalgesia. Y se procedió a un cambio de opioide: se indicó metadona 30 mg vía subcutánea cada 8 horas, y se añadió ketamina en perfusión intravenosa continua (0,5 mg/kg/día) durante 3 días. Siguió una mejoría significativa en 48 horas con gran alivio del paciente y de todos los que le rodeaban. En los primeros días se disminuyó las dosis de metadona ante indicios de neurotoxicidad en medio de excelente control analgésico. A los 5 días el paciente, como deseaba, pudo ser trasladado a otro centro, en su ciudad de origen, con metadona por vía oral, 20 mg cada 12 horas, y buen control del dolor. DISCUSIÓN La hiperalgesia supone un aumento en la sensibilidad al dolor secundaria al tratamiento con opioides. Se ha descri-
“MÁS
MORFINA” SUPUSO TAMBIÉN ENCONTRAR
“MÁS
DOLOR”
to tanto en modelos animales como en personas, en el contexto de tratamientos de mantenimiento en adictos a opioides, y en pacientes que llevan tiempo con opioides en tratamientos prolongados por dolor por cáncer, especialmente si reciben dosis elevadas y en relación con escaladas analgésicas rápidas. Poco sabemos sobre los cambios que inducen los opioides en la sensibilidad al dolor en pacientes que siguen tratamientos prolongados con opioides. ¿Se hacen estos pacientes más sensibles al dolor? Algunas datos de laboratorio y experiencias clínicas aisladas parecen sugerirlo (3). En el caso presentado, la escalada opioide y la respuesta analgésica poco duradera orientaron a la posibilidad de que se estuviera desarrollando hiperalgesia. Resulta desconcertante porque a pesar de la subida de medicación, aumenta el dolor: “más opioide” es “más dolor”, a veces tras un corto periodo de alivio. Por eso al fenómeno de hiperalgesia se le califica también como “dolor paradójico”, lo cual tiene relevancia clínica ya que los profesionales pueden malinterpretar la situación, no reconociéndola como un efecto adverso neurotóxico, y respondiendo a ella con un mayor incremento de la dosis de opioide en un intento de control del dolor. Clínicamente puede ser difícil distinguirlo del fenómeno de tolerancia analgésica, en el que se requiere un aumento de dosis de opioide para lograr el mismo efecto analgésico. La hiperalgesia puede verse acompañada de otro signo de neurotoxicidad opioide que es la alodinia: dolor provocado sin estímulo nociceptivo. En esos casos, en los que el paciente con dolor incontrolado refiere desencadenarse el dolor con el roce de las sábanas, o un dolor intenso donde no hay lesiones, también se debe pensar en la implicación opioide y en la posible hiperalgesia. El mecanismo exacto por el que se produce hiperalgesia se desconoce. Se han publicado numerosos trabajos con modelos animales en los que se desarrolla hiperalgesia inducida por opioides. Hay alteraciones en las vías de transmisión de señal (tanto centrales como periféricas) que implican una hiperexcitabilidad neuronal. A nivel periférico se ha descrito que tanto la proteina kinasa C como la adenilato ciclasa juegan un papel importante (4). En estudios posteriores se ha asociado el receptor β2-adrenérgico con el desarrollo de hiperalgesia en ratas tras la administración repetida de morfina (5). En la médula espinal, numerosos estudios confirman la implicación de los receptores NMDA, y se ha postulado que tanto las prostaglandinas espinales como la ciclooxigenasa pueden estar relacionadas en el desarrollo de hiperalgesia. Por otro lado, se ha descrito que tras la exposición crónica a la morfina se produce un aumento de neurotransmisores excitatorios en el asta dorsal de la médula espinal, que está condicionado por un aumento en su producción y un descenso en la recaptación (6,7). Entre las maniobras para prevenir el desarrollo de un componente de hiperalgesia se encuentran el uso de medicaciones adyuvantes, la práctica de rotación opioide sistemática y el uso de fármacos antagonistas del receptor NMDA (8). Para abordar un cuadro de hiperalgesia el cambio a metadona, un opioide con actividad antagonista del receptor NMDA, puede ser preferible a cambiar a otros opioides. La utilización de analgésicos antagonistas NMDA, como la ketamina, puede ser otra opción. El manejo metadona y ketamina necesita cierta experiencia, pero no es difícil adquirirla con prudencia clínica y siguiendo las expe259
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riencias publicadas. En el paciente descrito el cuadro de hiperalgesia se resolvió con el cambió a metadona y, además, se añadió un ciclo corto de ketamina con una dosis total diaria relativamente baja (30 mg/día). Es posible que una sola medida de las empleadas u otras dosis pudieran haber resuelto también el cuadro. En cualquier caso, autores con experiencia en tratamiento de dolor complejo, ante la sospecha de hiperalgesia, sugieren usar ketamina parenteral a dosis superiores de entre 100 y 200 mg/día. Cursos limitados de pocos días pueden ser suficientes para lograr una desensibilización. Luego se puede seguir tratamiento opioide con dosis más bajas (9). En nuestro caso, posiblemente influidos por el dramatismo de la situación, se añadieron dosis bajas de ketamina al tiempo que se cambió a dosis elevadas de metadona. Luego, tras retirar ketamina, fue necesario bajar drásticamente la metadona y el enfermo pudo irse de alta sin dolor y sólo con dosis bajas de metadona oral, cuando previamente había llegado a estar con dolor imposible y dosis altas de morfina parenteral. Se debe de considerar la posibilidad de que un paciente esté desarrollando hiperalgesia en casos de dolor imposible
MEDICINA PALIATIVA
de controlar en pacientes con tratamiento opioide, principalmente en los que precisen dosis altas, hayan tenido una escalada rápida o un tratamiento previo prolongado. El aumento de dosis del opioide no es siempre la respuesta adecuada a un tratamiento opioide ineficaz. En determinadas circunstancias una cantidad inferior de opioide puede conducir a un alivio drástico del dolor. Esto se puede conseguir con un cambio de opioide o usando adyuvantes u opioides antagonistas del receptor NMDA como ketamina y metadona.
CORRESPONDENCIA: Carlos Centeno Unidad de Medicina Paliativa y Control de Síntomas Clínica Universidad de Navarra Avenida Pío XII, 36 31007 Pamplona, Navarra e-mail:
[email protected]
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