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Med Clin (Barc). 2011;137(14):666–669
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Cartas al Editor Un caso de sı´ndrome de Noonan con enfermedad celı´aca debido a mutacio´n en SOS1 A case of Noonan Syndrome with coeliac disease due to SOS1 mutation
Sr. Editor: Describimos el caso de un paciente derivado a nuestra consulta ˜ os 4 meses de edad. Sus antecedentes familiares carecı´an a los 2 an de intere´s, y su talla diana estaba en 177,8 cm (0,3 DE). Desde el nacimiento habı´a sido diagnosticado de criptorquidia bilateral y estenosis pieloureteral. Al mes de vida fue intervenido de coartacio´n de aorta, y preciso´ una valvuloplastia ao´rtica por estenosis ao´rtica a los 2 meses de vida. Fue diagnosticado tambie´n de estenosis mitral leve y miocardiopatı´a hipertro´fica, no precisando tratamiento me´dico. ˜ os: talla: 79,5 cm ( 3,8 DE); A la exploracio´n fı´sica a los 2 4/12 an peso: 10,5 kg ( 07 DE); IMC: 16,69 kg/m2 ( 0,02 DE) y caracterı´sticas tı´picas del sı´ndrome de Noonan (SN) como hipertelorismo, inclinacio´n palpebral antimongoloide, ptosis palpebral, pliegue de epicanto bilateral, pabellones auriculares de implantacio´n baja, pectus excavatum, mamilas separadas, pterigium colli, cubitus valgus, y cabello de implantacio´n baja. No se palpaban testı´culos en escroto. La evaluacio´n audiolo´gica fue normal y el paciente tenı´a un estrabismo convergente. Con estos hallazgos el paciente fue diagnosticado de SN. Se perdio´ para el seguimiento desde los 5 ˜os. Cuando fue reevaluado a la edad de 12 an ˜os 3 hasta los 12 an meses, tenı´a una talla de 128 cm ( 3 DE) y peso 28,5 (P50-75), no se palpaban testı´culos en escroto ni en conducto inguinal por lo que se decidio´ realizar orquidopexia. Durante la cirugı´a se encontraron testes atro´ficos y se decidio´ realizar orquidectomı´a bilateral y colocacio´n de pro´tesis testiculares. La anatomı´a patolo´gica objetivo´ ˜ os y 11 meses, con talla de unos testes disgene´ticos. A la edad de 14 an ˜os 6 meses se inicio´ 136,6 cm ( 4,8 DE) y con una edad o´sea de 12 an induccio´n puberal con testosterona intramuscular. A lo largo de su desarrollo no se apreciaron anomalı´as cuta´neas, y el desarrollo psicomotor fue normal. ˜ os y ante la disponibilidad de estudios gene´ticos de A los 16 an SN se realizo´ estudio del gen PTPN11, que resulto´ negativo. Entre ˜ os de edad el paciente crecı´a 5,6 cm/an ˜ o pero con los 15 y los 16 an estancamiento ponderal en el espacio de 12 meses. Se solicito´ despistaje de enfermedad celı´aca entre otras exploraciones complementarias. La IgA estaba en lı´mites normales, y los anticuerpos antitransglutaminasa resultaron marcadamente positivos. La biopsia de mucosa duodenal revelo´ atrofia parcial intensa de las vellosidades intestinales y fue diagnosticado de enfermedad celı´aca. El estudio de HLA revelo´ el haplotipo DQ2 de susceptibilidad para padecer enfermedad celı´aca. Tras unos meses de dieta exenta de gluten el paciente mejoro´ el apetito, y su peso mejoro´ ˜ o. En la actualidad el progresivamente ganando 3,5 Kg en 1 an
˜ os con talla de 156,6 cm ( 3,2 DE) e IMC paciente tiene 19 an 19,98 kg/m2 con una velocidad de crecimiento en su u´ltima visita ˜ o. de 2,5 cm/an ˜ os se amplio´ el estudio gene´tico de SN a los A la edad de 17 an genes RAF1 y KRAS, con resultado negativo. Finalmente, cuando estuvo disponible el estudio del gen SOS1 se procedio´ a amplificacio´n y secuenciacio´n del mismo, demostra´ndose la mutacio´n missense Met269Thr en el exo´n 6. El SN es una entidad caracterizada por la asociacio´n de dismorfias faciales, cardiopatı´a conge´nita y talla baja, entre otras manifestaciones1. Los avances en gene´tica molecular han esclarecido el sustrato gene´tico de esta enfermedad en cerca del 70% de los casos. El primer gen descrito fue PTPN112, responsable de ma´s del 50% de los casos descritos. Posteriormente se identificaron ˜ alizacio´n mutaciones en otros genes de la cascada de sen intracelular RAS-MAPkinasa como SOS13, RAF14, KRAS5, BRAF6, NRAS7 y SHOC28. En la actualidad, el segundo gen mutado ma´s frecuente es SOS11. Aunque el estado actual de conocimiento no permite asociar estrechamente un fenotipo a una determinada mutacio´n, los estudios de correlacio´n entre genotipo y fenotipo en pacientes con SN han permitido avanzar algunas asociaciones. En general se acepta que los pacientes con mutacio´n en SOS1 suelen tener una talla baja menos acusada, hallazgos cuta´neos propios del sı´ndrome cardiofaciocuta´neo, y menos frecuencia de retraso psicomotor3. Como en el caso de las mutaciones en PTPN11, la cardiopatı´a conge´nita ma´s frecuente es la estenosis pulmonar9, mientras que la miocardiopatı´a hipertro´fica se encuentra ma´s frecuentemente asociada a mutaciones en RAF14. En cuanto a la presencia de feno´menos autoinmunes en el SN, si bien es ma´s frecuente encontrar anticuerpos antitiroideos positivos10, la incidencia de hipotiroidismo es similar a la de la poblacio´n general. En lo que se refiere a la enfermedad celı´aca, aunque se han descrito casos1, la incidencia real de este trastorno en el SN es desconocida. Nuestro caso ilustra que no se puede reducir el ı´ndice de sospecha de una enfermedad con alta prevalencia como la enfermedad celı´aca, cuando nos encontramos ante un sı´ndrome que asocia la talla baja entre sus manifestaciones. Debe mantenerse el mismo ı´ndice de sospecha de esta prevalente enfermedad y no asumir que todas las manifestaciones clı´nicas del paciente se deben al sı´ndrome diagnosticado. Financiacio´n Este estudio fue realizado en parte gracias a la financiacio´n del proyecto FIS PI061179. Bibliografı´a 1. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126:746–59.
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Cartas al Editor / Med Clin (Barc). 2011;137(14):666–669 2. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosinephosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001;29:465–8. 3. Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A, et al. Gain-offunction SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nat Genet. 2007;39:75–9. 4. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, et al. Gain-offunction RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet. 2007;39:1007–12. 5. Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Boll S, Klein C, Bollag G, et al. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2006;38:331–6. 6. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, et al. Germline BRAF mutations in Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes: molecular diversity and associated phenotypic spectrum. Hum Mutat. 2009;30:695–702. 7. Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, et al. A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome. Nat Genet. 2010;42:27–9. 8. Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma’ayan A, Sarkozy A, Fodale V, et al. Mutation of SHOC2 promotes aberrant protein N-myristoylation and causes Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Nat Genet. 2009;41:1022–6.
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9. Zenker M, Buheitel G, Rauch R, Koenig R, Bosse K, Kress W, et al. Genotypephenotype correlations in Noonan syndrome. J Pediatr. 2004;144:368–74. 10. Svensson J, Carlsson A, Ericsson UB, Westphal O, Ivarsson SA. Noonan’s syndrome and autoimmune diseases. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16:217–8.
Atilano Carcavilla Urquı´a,b,*, Jose´ Luis Santome´ Collazob, ˜ a Ezquieta Zubicarayb,d Raquel Barrio Castellanosc y Begon a
Servicio de Pediatrı´a, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, Espan˜a Laboratorio de Gene´tica Molecular, Servicio de Bioquı´mica, Hospital General Universitario Gregorio Maran˜o´n, Madrid, Espan˜a c Hospital Universitario Ramo´n y Cajal, Madrid, Espan˜a d Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espan˜a b
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (A. Carcavilla Urquı´).
doi:10.1016/j.medcli.2011.03.004
´ ltiple de pares craneales por un pato´geno poco Afectacio´n mu comu´n: virus herpes humano tipo 7 Multiple involvement of cranial nerves by an uncommon pathogen: human herpesvirus type 7
Sr. Editor: El virus herpes humano tipo 7 (VHH 7) es un pato´geno poco frecuente en la poblacio´n general, que hasta ahora se habı´a asociado a pacientes inmunodeprimidos o en edad pedia´trica. Existe poca literatura sobre dicho virus y su relacio´n con infecciones del sistema nervioso central. Por este motivo, presentamos el caso de un varo´n con cuadro de dolor neura´lgico en territorio de segunda y tercera rama de nervio trige´mino izquierdo, de inicio agudo y evolucio´n to´rpida por afectacio´n progresiva de ma´s pares craneales, todo ello secundario a una infeccio´n por VHH 7. ˜ os de edad, con u´nico antecedente Se trata de un varo´n de 29 an de poliposis nasal y periodontitis de repeticio´n. Tras iniciar un cuadro de dolor lancinante e intenso de caracterı´sticas neuropa´ticas en arco mandibular izquierdo asociado a hipoestesia ta´ctil, y dados los antecedentes odontolo´gicos del paciente, fue sometido a una extraccio´n dentaria asumiendo que una nueva infeccio´n dentaria era la etiologı´a del cuadro actual. Por parte del odonto´logo, se pauto´ tratamiento antibio´tico de amplio espectro durante siete dı´as (amoxicilina-clavula´nico), ası´ como una pauta descendente de metilprednisolona oral durante un semana. El cuadro fue empeorando progresivamente, por lo que el paciente solicito´ valoracio´n neurolo´gica. A la exploracio´n, presentaba una muy leve asimetrı´a facial, dolor neuropa´tico correspondiente a afectacio´n de nervio trige´mino (rama V2) ası´ como una disminucio´n de sensibilidad superficial en esa regio´n. Se decidio´ continuar el estudio ambulatorio a peticio´n del paciente, pero e´ste requirio´ una nueva valoracio´n urgente por presentar una clara para´lisis facial izquierda de caracterı´stica perife´ricas, hipoacusia derecha, aumento del dolor hasta regio´n supraorbitaria y diplopı´a binocular horizontal por limitacio´n para la abduccio´n de ojo izquierdo (afectacio´n de sexto par craneal izquierdo). Tras ingresar al paciente, se inicio´ tratamiento sintoma´tico con carbamazepina (CBZ), ibuprofeno y metamizol. La intensidad de la neuralgia por
afectacio´n del nervio trige´mino aumento´ de intensidad, precisando mayores dosis de CBZ y uso de opioides (tramadol). Se realizo´ tomografı´a cerebral urgente que fue normal. En la resonancia magne´tica realizada no se observaron anomalı´as significativas. Tras descartar un proceso invasivo de fosa posterior o una enfermedad inflamatoria, se practico´ una puncio´n lumbar que mostro´ lı´quido cefalorraquı´deo (LCR) con la siguiente fo´rmula: aspecto cristalino, glucorraquia 121, proteinorraquia 0,1, hematı´es 10, leucocitos 5. La citologı´a fue normal, sin presencia de ce´lulas atı´picas, tan solo ligera linfocitosis. Se analizo´ tambie´n la presencia de bacterias, virus y micobacterias, ası´ como un estudio inmunolo´gico, obtenie´ndose como u´nico dato patolo´gico una serologı´a positiva frente a VHH 7 (PCR positiva). En el suero del paciente, se hizo un estudio de autoinmunidad completo con el siguiente resultado: negatividad de anticuerpos ANAs, ANCAc y ANCAp dentro de la normalidad, anticoagulante lu´pico negativo, ligera elevacio´n de factor C3 del complemento hasta 146. Ante la positividad de la PCR frente al VHH 7, se inicio´ tratamiento con aciclovir intravenoso a dosis de 750 mg cada 8 horas durante 15 dı´as. Posteriormente, se realizo´ una nueva puncio´n lumbar, de la que se obtuvo un LCR con normalizacio´n de todos los para´metros. Persistı´a al alta para´lisis facial izquierda, sin conseguir oclusio´n palpebral completa, y dolor neuropa´tico por afectacio´n del nervio trige´mino izquierdo (ramas V1, V2 sobre todo) que se pudo controlar finalmente con analge´sicos no inflamatorios. El VHH 7 pertenece a la familia de los betaherpesvirus y esta´ estrechamente relacionado con el citomegalovirus (CMV). Su mayor reservorio se encuentra en las gla´ndulas salivales. Se le ˜ os y lactantes, infeccciones relaciona con el exantema su´bito en nin oportunistas en pacientes con trasplante hepa´tico o de me´dula o´sea1, sı´ndromes febriles inespecı´ficos y sı´ndromes Epstein-Barrlike. En estudios realizados investigando la presencia de VHH 7 en pacientes pedia´tricos con sı´ndromes febriles y afectacio´n neurolo´gica2, se llego´ a la conclusio´n de que pese a ser un pato´geno poco frecuente, se relaciona con infecciones del sistema nervioso central, se demuestre o no la inflamacio´n en el LCR. Ası´ mismo, en un artı´culo publicado recientemente3, se relaciona su presencia con la aparicio´n de periodontitis ya que disminuye las capacidades defensivas de los tejidos dentales, siendo posiblemente e´sta la vı´a de acceso a suero y sistema nervioso. Se han descrito tambie´n casos de serologı´as positivas tanto para VHH tipo 6 como 7, en
