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EDUCATIONAL REVIEW
Tumores de células germinales Nuria Pardo Garcíaa, Arturo Muñoz Villab y M.a Soledad Maldonado Regaladob aServicio bServicio
de Pediatría. Hospital de la Santa Creu y Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona. España. de Pediatría.Hospital Ramon y Cajal. Universidad de Alcalá. Madrid. España.
INTRODUCCIÓN Los tumores de células germinales constituyen un heterogéneo grupo de neoplasias que, aunque se manifiestan de forma muy diversa tanto desde el punto de vista clínico como del biológico, comparten el hecho de derivar de células germinales primitivas. Se incluyen en este amplio grupo los tumores germinales benignos o teratomas, tumores malignos (coriocarcinoma, tumor de seno endodérmico, germinoma) o tumores mixtos con componentes de teratoma inmaduro. En la fase embrionaria las células germinales primordiales aparecen en la tercera semana de gestación y desde su punto de origen en la pared del saco vitelino migran dorsalmente hasta el esbozo gonadal. En ese proceso de migración descendente algunas células pueden anidar de forma ectópica a lo largo de la línea media, en sistema nervioso central (SNC), mediastino, zona sacrococcígea, retroperitoneo y gónadas. En cualquiera de las localizaciones las células germinales pueden proliferar y experimentar una transformación neoplásica, dando lugar a un tumor cuyo tipo dependerá del grado de diferenciación que las células germinales hayan experimentado hasta ese momento, con trascendencia pronóstica significativamente diferente según su presentación clínica, histología y biología1,2. Las células germinales primordiales que degeneran sin llegar a diferenciarse darán lugar a los disgerminomas y las células que han experimentado diferenciación embrionaria previamente a carcinomas embrionarios o a teratomas. Este último tumor se presenta tras haber experimentado diferenciación celular completa y por tanto contiene tejidos de las tres capas germinales: ectodermo, mesodermo y endodermo. La diferenciación neoplásica hacia tejidos extraembrionarios dará lugar a tumores del seno endodérmico y coriocarcinomas (fig. 1).
Correspondence: Nuria Pardo. Servicio de Pediatria . Hospital de San Pau. Avda. San Antonio Maria Claret 167. 08025-Barcelona. E-mail:
[email protected] Received 4 July 2005; Accepted 11 July 2005. 63
Tejido mesenquimal Célula germinal primordial
Gónadas normales
Transformación neoplásica
No diferenciación
Diferenciación
Embrionaria
embrionario Disgerminoma Carcinoma Teratoma
Extraembrionaria Coriocarcinoma Tumor de seno endodérmico
Fig. 1. Célula germinal primordial y tumores germinales.
INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA Los tumores germinales pueden ser gonadales (ovarios, testículos) y extragonadales, y suponen alrededor del 3% de todas las neoplasias en menores de 15 años, aumentando al 7% si ampliamos la edad hasta los 19 años3,4. Esta amplia diferencia se debe a la alta incidencia de tumores germinales en el período de los 15 a 19 años, en que llegan a ser la segunda neoplasia más frecuente5, sólo superada por los linfomas de Hodgkin. Existen dos picos de incidencia máxima en la infancia, uno en los 2 primeros años de la vida y otro en la pubertad, y cada uno de ellos se asocia a tipos histológicos y localizaciones predominantes. Así, al nacimiento y primera infancia suelen ser teratomas benignos en ocasiones con microfocos de tumor de seno endodérmico y de localización habitualmente extragonadal, mientras que en la adolescencia se localizan preferentemente a nivel gonadal y suelen ser malignos con componentes mixtos de coriocarcinoma o carcinoma embrionario6. Otra característica diferencial de interés es la incidencia mucho mayor de tumores germinales en niñas que en niños con relación 4:1 desde el nacimiento hasta los 14 años, mientras que en adolescente y adultos jóvenes la relación se balancea hacia los varones 2:1.
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TIPOS HISTOPATOLÓGICOS Los tumores germinales derivan de las células germinales embrionarias primitivas totipotenciales que han experimentado transformación neoplásica, están compuestos por tejidos benignos y malignos en diferentes proporciones, y es este último componente maligno el que determinará la conducta biológica evolutiva del tumor. El tipo morfológico y las características variarán en función de la localización y la edad del paciente. La clasificación histológica queda reflejada en la tabla 1.
TABLA 1. Clasificación histológica de los tumores germinales pediátricos según localización y origen celular Localización Ovario
Testículo
Teratomas Son tumores en los que coexisten tejidos derivados de las tres capas germinales, endodermo, mesodermo y ectodermo, en distintos estadios madurativos de forma desordenada y anárquica, con zonas sólidas y áreas quísticas. Pueden existir tres subtipos histológicos: maduros, inmaduros y malignos. El primer grupo, los teratomas maduros tienen como base histológica representación de tejidos de las tres capas germinales ectodermo, mesodermo y endodermo, coexistiendo piel, hígado, riñón, cerebro, hueso etc., bien diferenciados. Cuando se trata de localizaciones gonadales son tumores encapsulados, con áreas quísticas en ocasiones de gran tamaño, de contenido variable, de claro a viscoso o mucoide. Las localizaciones extragonadales no tienen una cápsula bien definida y pueden obligar a resección amplia de tejidos circundantes para conseguir cirugía radical7. Tumor de seno endodérmico (Yolk Sac Tumor) Cuando se presenta como elemento histológico único constituye el tumor germinal maligno más frecuente a nivel testicular y sacrococcígeo. Es un tumor de consistencia friable, amarillento, con áreas de necrosis y hemorragia. Histológicamente se observan agregados de células embrionarias pequeñas indiferenciadas, con abundantes mitosis, con cuerpos de Schiller-Duval formados por una estructura capilar central rodeada por columnas de células malignas que le dan la apariencia de un glomérulo primitivo, estructuras quísticas y glóbulos hialinos intra o extracelulares PAS-positivos, alfa-fetoproteína (α-FP) y α-1antitripsina positivas8,9. Germinomas También llamados disgerminomas y seminomas según la localización. Se trata de tumores localizados en testículos, ovarios o zonas extragonadales, con una misma base histopatológica constituida por células grandes, redondas, ovales o poligonales, con citoplasma claro y núcleo grande, redondo, con uno o dos nu-
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Extragonadal
Tipo histológico Teratoma Maduro Inmaduro Maligno Tumor de seno endodérmico (Yolk Sac Tumor) Disgerminoma Carcinoma embrionario Coriocarcinoma Gonadoblastoma Tumor de seno endodérmico Carcinoma embrionario Teratoma Teratocarcinoma Gonadoblastoma Teratoma Tumor de seno endodérmico Carcinoma embrionario
cleolos prominentes, que se agrupan en nidos separados por septos fibrosos con abundantes linfocitos, células de Langhans, con áreas de necrosis y reacción granulomatosa. Las localizaciones más frecuentes son ovario, testículo y glándula pineal10-12. Carcinoma embrionario Es muy poco frecuente como forma pura, y lo más habitual es que se presente como focos incluidos en otros tumores mixtos de localización testicular o mediastínica. Cuando se trata de formas puras suelen ser tumores encapsulados o bien delimitados, con tejido de aspecto friable, de color grisáceo, con focos de hemorragia y necrosis. Microscópicamente son células grandes con núcleos grandes y nucleolo redondo, de patrón epitelial, pseudotubular y papilar que en ocasiones se puede confundir con el Yolk Sac, pero que son α-fetoproteína negativas13. Coriocarcinoma También este tumor es muy poco frecuente como forma pura, siendo habitual acompañante en los tumores malignos mixtos. El coriocarcinoma puro se puede diagnosticar en el recién nacido de forma congénita y como resultado de la invasión de la circulación fetal a través del tumor primario placentario en la madre14,15. En esa situación el tumor en el niño se manifestará con múltiples metástasis. En niños y adolescentes, y aunque con incidencia inferior al 1% de los tumores germinales, se presentará el coriocarcinoma puro afectando gónadas y otras localizaciones extragonadales, sobre todo SNC. Son tumores muy hemorrágicos y friables. Microscópicamente se precisa la presencia de
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dos tipos de células para confirmar el diagnóstico, citotrofoblastos (células redondas, de tamaño medio, uniformes, con citoplasma PAS-positivo y núcleo único vesicular), y sincitiotrofoblastos (células más grandes con citoplasma eosinófilo y núcleos múltiples e hipercromáticos) con tinción positiva para β-HCG. Son tumores productores de beta-gonadotrofina coriónica humana (β-HCG), cuyos niveles se correlacionan con mal pronóstico16,17. Tumores germinales malignos mixtos Se trata de tumores malignos de localización ovárica compuestos por varios patrones histológicos diferentes. La mitad de los tumores ováricos corresponden a este tipo histológico, y la edad media de presentación es los 16 años. Gonadoblastoma Asientan en gónadas disgenésicas, son tumores benignos en ocasiones asociados a germinomas malignos. Histológicamente el aspecto microscópico se basa en la presencia de células germinales primordiales incluyendo mezcla de células germinales inmaduras, elementos del estroma, células de la granulosa y de Sertoly, con focos de calcificación multifocal18. MARCADORES TUMORALES Ciertas células germinales tumorales producen proteínas, como la α-FP y la β-HCG, que pueden ser determinadas en la sangre y actuar como marcador tumoral. Cuando están elevadas en el momento del diagnóstico se pueden utilizar para monitorizar la respuesta al tratamiento ya sea quimioterapia o cirugía. Los teratomas, compuestos por elementos celulares diferenciados o maduros de las tres capas germinales, ectodermo, mesodermo y endodermo, no producen aumento de α-FP ni de β-HCG. Los tumores del seno endodérmico o saco vitelino producen α-FP, los coriocarcinomas β-HCG, y los carcinomas embrionarios pueden contener subunidades productoras de ambas sustancias. Existen además otros marcadores como la isoenzima 1 de la lactodeshidrogenasa (LDH) que, aunque inespecífica, cuando está elevada al diagnóstico sirve también para el seguimiento evolutivo del tumor dado que es expresión de actividad tumoral, y la enolasa neuronal específica (NSE) secretada por el tejido neural primitivo tumoral.
masa visible que puede ocasionar estreñimiento o dificultades urinarias por compresión sobre recto o vejiga urinaria. Los tumores de localización ovárica crecerán considerablemente sin dar alteración clínica específica y se detectarán por palpación de una masa abdominal baja que puede ser de gran tamaño, y los tumores testiculares se manifestarán por el crecimiento de una masa tumoral, dura, en escroto. Los tumores germinales pueden metastatizar a cualquier parte del cuerpo siendo pulmón, hígado, ganglios y SNC los lugares más habituales, y la sintomatología clínica vendrá dada por la localización de las lesiones. Tumores germinales de localización extragonadal Los tumores germinales extragonadales aparecen a lo largo de la línea media, poniendo de relieve el hecho de tratarse de una migración aberrante o ectópica de las células embrionarias. El orden de frecuencia está encabezado por la zona sacrococcígea seguida por mediastino, SNC y retroperitoneo. Tumores sacrococcígeos En esta localización se encuentran teratomas que suponen el 40% de todos los tumores germinales en la infancia y el casi 80% de los tumores germinales extragonadales. Es el tumor sólido más frecuente en fase neonatal, con incidencia de 1/40.000 nacidos vivos, y en proporción de 3:1 a favor de las niñas. La clasificación anatómica de Altman19 distribuye en cuatro tipos los teratomas sacrococcígeos según la extensión del tumor a pelvis (tabla 2), que se correlacionan con la facilidad para la exéresis y con el riesgo de malignización, así el tipo I es el que tiene menor incidencia de malignidad, 8% frente al 38% de los del tipo IV, y el componente maligno más habitual es de carcinoma embrionario o seno endodérmico. Por otro lado, el 90% tienen parte de la masa tumoral externa y la fácil visualización hace que se diagnostiquen en el primer mes de vida. La exéresis quirúrgica radical ofrece un pronóstico satisfactorio, por lo que un estudio cuidadoso de la extensión local del tumor y la planificación de la mejor técTABLA 2. Categorías anatómicas de los teratomas sacrococcígeos Tipo
Frecuencia (%)
I
47
SIGNOS Y SÍNTOMAS
II
34
Dependerán de la localización y del efecto producido por las proteínas secretadas por el tumor. En los recién nacidos y lactantes los teratomas de zona sacrococcígea y paravertebrales se presentarán como una
III
9
IV
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Extensión Predominantemente externo con mínimo componente en región sacra Componente externo e intrapélvico en porcentaje similar Mínimo componente externo y gran extensión intraabdominal Todo el tumor es presacro, interno, sin evidencia de tumor externo
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nica de abordaje es básico para alcanzar los mejores resultados. El estudio de extensión local y a distancia para detectar metástasis en los casos en que exista componente maligno en la masa tumoral, así como la determinación de los marcadores tumorales α-FP y β-HCG nos ayudará en la planificación de la estrategia terapéutica. Los teratomas maduros no producen α-FP ni β-HCG, no son quimiosensibles, por tanto el tratamiento de elección es la cirugía, con la que se consiguen tasas de curación superiores al 95%20. El tratamiento quirúrgico no contempla la exanteración pélvica, no se considera indicado el sacrificio de órganos vitales en las lesiones benignas, pero sí que se deberá someterse a seguimiento evolutivo muy de cerca aquellos casos en que quede residuo tumoral dado el riesgo de degeneración o malignización de los restos de teratoma. Tampoco en las lesiones malignas se ha demostrado ventaja de una cirugía agresiva y mutilante, y desde la observación de la efectividad de la quimioterapia, especialmente los regímenes que incluyen derivados del platino, el tratamiento multidisciplinario ha conseguido elevar las tasas de curación que con la cirugía exclusiva no superaba el 10%. El teratoma maligno es un tumor de evolución agresiva con alta capacidad de crecimiento rápido y extensión metastásica a distancia, por lo que el tratamiento debe contar con abordaje multidisciplinario haciendo uso de las tres armas terapéuticas básicas: cirugía, quimioterapia y radioterapia. Respecto a la curación, es muy importante efectuar un diagnóstico precoz dado que un diagnóstico antes de los 2 meses de vida se corresponde a cifras de malignidad del 10%, mientras que si el diagnóstico es posterior las cifras de incidencia de malignidad ascienden a mas del 60%. Es muy fácil el diagnóstico del tumor cuando se trata de una masa externa a nivel sacrococcígeo, pero cuando la mayor parte del tumor es intrapélvico puede pasar desapercibido, y síntomas como el estreñimiento, trastornos urinarios, debilidad o dolor de extremidades inferiores, trastornos sensitivos o de esfínteres, relacionados con la compresión del plexo sacro deben obligar a estudio para descartar lesiones a este nivel. La exploración física meticulosa del recién nacido o el lactante en las revisiones periódicas efectuadas por el pediatra o por el médico de familia deben incluir la inspección de la zona lumbosacra y genitales externos. El hallazgo de una masa externa no debe excluir el estudio completo de imagen para asegurar la localización o extensión interna; la asimetría del pliegue interglúteo, un sinus pilonidal muy evidente o la existencia de lesiones angiomatosas o patología epidérmica en región sacrococcígea nos debe decidir por un estudio complementario en que tras la exploración física y el tacto rectal se procederá a estudio de imagen que incluyen la radiografía simple, enema de bario y tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética nuclear (RMN) pélvica. Los niveles de
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TABLA 3. Estadío pos-cirugía de los tumores extragonadales Estadio
Extensión del tumor
I
Extirpación completa en cualquier localización Márgenes tumorales negativos Negativización de los marcadores tumorales si eran positivos Ganglios linfáticos negativos
II
Enfermedad residual microscópica Ganglios linfáticos negativos Marcadores tumorales positivos o negativos
III
Enfermedad residual macroscópica o solo biopsia tumoral Ganglios linfáticos positivos o negativos Marcadores tumorales positivos o negativos
IV
Metástasis a distancia
α-FP o β-HCG elevados son indicio de existencia de componente inmaduro o maligno intratumoral, y siempre deben ser monitorizados tras el tratamiento y periódicamente en el seguimiento evolutivo a largo plazo por el riesgo de recidiva. El estadiaje poscirugía de los tumores extragonadales completará la información que marcará la secuencia a seguir en cuanto a tratamiento y/o seguimiento evolutivo (tabla 3). Localización mediastínica Constituyen alrededor del 40% de los tumores extragonadales de células germinales y se suelen presentar antes de los 2 años de edad localizándose en mediastino anterior21. En ocasiones se trata de un hallazgo casual al efectuar una radiografía, como en estudio de trastornos respiratorios o digestivos. La exploración con TAC es la técnica de elección para completar el estudio, y mediante toracotomía se extirpará el tumor incluyendo tejidos circundantes a efecto de conseguir una cirugía radical si es posible. Localización abdominal Solo supone un 5% de los casos, en general en menores de 2 años, habitualmente en retroperitoneo, y la sintomatología vendrá dada por el efecto de compresión de la masa tumoral sobre el resto de estructuras intraabdominales: dolor, estreñimiento, trastornos nefro-urológicos. La localización hepática es muy poco frecuente17. Intracraneal En un 6% de casos los tumores de células germinales asientan en el SNC, en área pineal y línea media a ni-
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vel hipotálamo-hipofisario. Se ha observado alta incidencia de anomalías cromosómicas en estos pacientes, frecuentemente con aumento de copias del cromosoma X22. Estos tumores de localizacion intracraneal se abordan en otro trabajo de esta serie
tumor de seno endodérmico. Los marcadores los podremos investigar también en el líquido ascítico. La producción de β-HCG puede ocasionar pubertad precoz o bien simular un embarazo en adolescentes. Testículos
Otras localizaciones Cavidad oral, orofaringe y cuello son localizaciones de asentamiento de tumores benignos de diagnóstico al nacer o en los primeros meses de vida por la trascendencia en cuanto a posibilidad de obstrucción de vías respiratoria o digestiva. A nivel vaginal en niñas menores de 4 años son fáciles de diagnosticar por la aparición de secreción sanguinolenta y visualización de masa tumoral de crecimiento polipoideo y consistencia friable que obliga a diagnóstico diferencial entre un tumor de seno endodérmico y un rabdomiosarcoma embrionario23,24. Tumores germinales de localización gonadal Ovarios Los tumores de ovario, aún siendo la localización ginecológica más frecuente en niñas menores de 18 años, tan solo suponen el 1% de todas las neoplasias en la infancia. Casi el 70% son tumores benignos, el 5% con elementos inmaduros y el 25% malignos. Existe una mayor incidencia de tumores de características malignas por encima de los 13 años, mientras que en niñas prepuberales suele tratarse de tumores benignos. El signo de alarma, o motivo de consulta más frecuente es el dolor abdominal, que puede ser de tipo crónico, por el aumento progresivo de la tumoración que a su vez ocasiona obstrucción intestinal, estreñimiento o síntomas urinarios, o bien se puede presentar como un dolor agudo e intenso que simula una apendicitis y que suele ser debido a una torsión ovárica inducida por el crecimiento de la masa tumoral. En ocasiones la masa tumoral es tan grande que la simple inspección visual detecta la presencia de la masa ocupante de espacio. Los teratomas benignos suelen ser de fácil diagnóstico, ya que en la radiografía simple se puede observar la presencia de calcificaciones en su interior. El estudio local se completará con ecografía y TAC que mostrarán áreas de diferente densidad, zonas sólidas y quísticas. El estudio de extensión incluirá TAC torácica y abdominal, así como gammagrafía ósea. La diseminación, cuando se trata de lesiones malignas, puede ser intraabdominal, a nivel peritoneal, con líquido ascítico en el que encontraremos células tumorales, infiltrando estructuras por vecindad, metástasis a otras estructuras abdominales (hígado, intestino, riñón), o a distancia a pulmón, hueso, cerebro. La elevación de β-HCG sérica sugerirá un coriocarcinoma mientras que el aumento de α-FP sugerirá un 67
Es la localización del 10% de los tumores de células germinales y más del 50% son de histología maligna ; la mayor parte son tumores de seno endodérmico. Suelen estar asociados a anomalías del tracto génitourinario, en un 25% de casos se asocia hidrocele que dificulta la detección del tumor y en ocasiones también existe hernia inguinal asociada. Se presentan como una masa tumoral de crecimiento lento sin dolor ni otra sintomatología acompañante. A la exploración se palpa una masa dura no dolorosa. La ecografía testicular y la determinación de marcadores tumorales α-FP y β-HCG séricos nos pueden ayudar en el diagnóstico pero la biopsia nos dará el diagnóstico de seguridad25. Pulmón, hígado y SNC son las localizaciones más frecuentes de las metástasis de estos tumores. ESTUDIO LOCAL Y DE EXTENSIÓN La exploración física local, meticulosa, indagando tamaño de la lesión, consistencia, signos inflamatorios acompañantes y/o dolor, así como la búsqueda de adenopatías regionales nos darán la información básica para orientar el proceso. La exploración a distancia puede revelar datos de interés como la presencia de signos de pubertad precoz, metástasis ganglionares, metástasis óseas que producirán dolor, metástasis pulmonares que en fases avanzadas pueden ocasionar insuficiencia respiratoria, o bien infiltración hepática que condicione ictericia. Tras la exploración se iniciará el estudio analítico que debe incluir hemograma completo, bioquímica con funcionalismo hepático y renal, y marcadores tumorales: velocidad de sedimentación globular (VSG), LDH, α-FP y β-HCG, enolasa. El estudio por técnicas de imagen va a incluir la radiología simple, la ecografía, la TAC y/o RMN según la localización del tumor primario. El estudio de extensión debe indagar la posible existencia de lesiones metastásicas ya por vía hematógena ya linfática, por tanto incluirá TAC torácica y abdominal, gammagrafía ósea, y estudio biópsico de médula ósea en los casos en que por alteraciones hematológicas se sospeche diseminación medular. En ocasiones el rastreo con tomografía por emisión de positrones (PET) puede ayudar para determinar la posibilidad de afectación ganglionar regional o lesiones metastásicas a distancia no valorables por otras técnicas. Otros estudios de interés pueden ser la determinación del cariotipo y la evaluación complementaria de posibles malformaciones nefro-urológicas asociadas.
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TABLA 4. Clasificación por estadios de los tumores ováricos
TABLA 5. Clasificación por estadios de los tumores testiculares
Estadío
Extensión de la enfermedad
Estadío
Extensión de la enfermedad
I
Afectación exclusiva de uno o ambos ovarios Cirugía radical Marcadores tumorales negativizados tras la cirugía*
I
Afectación exclusiva de testículos Cirugía radical (orquiectomía inguinal) Marcadores tumorales negativizados tras la cirugía*
II
Enfermedad residual microscópica Ganglios linfáticos infiltrados de < 2cm Lavado peritoneal negativo para células malignas
II
III
Ganglios retroperitoneales infiltrados de > 2cm Enfermedad residual macroscópica o sólo biopsia Lavado peritoneal positivo para células malignas Afectación visceral por contigüidad
Orquiectomía transescrotal con diseminación macroscópica Enfermedad residual microscópica en escroto o cordón espermático Ganglios retroperitoneales infiltrados de < 2cm Marcadores tumorales elevados tras la cirugía
III
Ganglios retroperitoneales infiltrados de > 2cm sin afectación visceral
IV
Metástasis a distancia
IV
Metástasis a distancia
*vida media de α-fetoproteína: 5 días. vida media de β-HCG: 16 h.
*vida media de α-fetoproteína: 5 días. vida media de β-HCG: 16 h.
Una vez diagnosticado histológicamente el tumor y efectuado el estudio de extensión podremos valorar el estadio (tablas 4 y 5). TRATAMIENTO Las diferencias de comportamiento y pronóstico entre los variados tipos histológicos y las diversas localizaciones hace imposible la protocolización de un tratamiento uniforme para todos los tumores germinales. La utilización de las tres armas terapéuticas básicas, cirugía, quimioterapia y radioterapia tienen su lugar en cada uno de los diferentes tumores y deben ser aplicadas bajo control estricto de un equipo oncológico experimentado. Las técnicas quirúrgicas agresivas, con exéresis de la masa tumoral y las estructuras vecinas o tejidos infiltrados, que pueden comportar importantes secuelas, han sido abandonadas, sustituidas por técnicas más conservadoras con la ayuda de las nuevas quimioterapias complementarias que pueden eliminar el residuo tumoral a nivel local, y en los casos en que con ello no se consiga la eliminación total del tumor la radioterapia también tiene un papel importante. Cirugía Es la terapia de elección en los tumores benignos como el teratoma. En esta situación la exéresis completa es importante, ya que el tejido maduro, benigno, no responde a la quimioterapia, y que el residuo de teratoma persistente puede degenerar o malignizar con el tiempo y por tanto se debe intentar extirpación radical. La valoración o estadiaje anatómico previo a la intervención, efectuado por técnicas de imagen, van a ayudar al cirujano a decidir la vía de abordaje más
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adecuada como es el caso de la localización sacrococcígea. En las localizaciones intraabdominales de tumores malignos un punto muy importante es la cirugía limpia y radical si es posible, evitando la rotura del tejido tumoral o quistes si existen, para salvar el riesgo de la diseminación o implante de células tumorales a cavidad peritoneal. En la localización coccígea el coxis debe ser extirpado para evitar la posible recidiva local26. Los tumores de ovario pueden ser abordados quirúrgicamente según el tamaño del tumor, pero aunque este último sea pequeño, en general se prefiere la ooforectomía unilateral e incluso extirpación de la trompa si se cree que puede estar infiltrada. Se explorará también el ovario contralateral que se preservará si es normal o se extirpará en caso de riesgo de que exista también tumor. La evaluación del útero para decidir indicación de exéresis también es necesaria, y la toma de una muestra de líquido peritoneal o el lavado peritoneal con suero para estudio citológico es obligado. Así mismo, se debe efectuar disección de los ganglios de la zona como parte del estudio de extensión. Los tumores testiculares obligan a orquiectomía radical por abordaje inguinal. Nunca se debe efectuar abordaje transescrotal ni tan solo para biopsia, por el riesgo de diseminación tumoral a piel y tejido subcutáneo. Radioterapia Con excepción de los teratomas maduros, el resto de tumores germinales son radiosensibles, o por lo menos la parte de tejido germinal inmaduro y maligno; no obstante, la radioterapia no se utiliza como primera opción, habitualmente se inicia el tratamiento con
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quimioterapia y la radioterapia se aplica en un segundo tiempo para eliminar el residuo tumoral o bien en los casos de recidiva local. Quimioterapia La utilización de quimioterapia como monoterapia o en protocolos poliquimioterápicos ha supuesto un gran avance en el tratamiento de los tumores germinales malignos. Los tumores de células germinales inmaduras de alto grado pueden beneficiarse de la cobertura que la quimioterapia ofrece a nivel sistémico disminuyendo la diseminación metastásica a distancia o eliminando la que ya existiera. Las indicaciones de utilización de quimioterapia son: tumores malignos, comprobados por biopsia previa, tumores que producen marcadores tumorales (α-FP, β-HCG, enolasa), y tumores inmaduros de grado 3 que no se han podido extirpar de forma radical. Monoterapia con vimblastina, actinomicina-D, bleomicina, ciclofosfamida, cisplatino o VP-16 han mostrado efectividad en el tratamiento de este grupo de tumores27-29. La combinación de varios de estos agentes aprovechando la actividad sinérgica o potenciadora entre ellos es la terapia de elección en la actualidad. La efectividad, demostrada a lo largo de los últimos años, de los derivados de platino ha hecho que se consideren fármacos básicos en los programas de poliquimioterapia30. Metotrexate y adriamicina, fármacos básicos en otras neoplasias, no han demostrado mejorar los resultados de otras asociaciones. Recientes estudios randomizados han mostrado la gran eficacia del régimen PVB (cisplatino, vimblastina, bleomicina) en el tratamiento de los tumores germinales malignos con tasas de supervivencia a 5 años del 83% para los estadios III y IV, superiores a las que se consiguen con el régimen VAC (vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida) del 66% y con otros regímenes previos que no superaban el 47%31. Otros trabajos efectuados centrando el estudio en los casos de localización testicular tratados con el régimen PEB (cisplatino, etopósido, bleomicina) obtienen supervivencias del 87% comparadas con el régimen VAC que consiguen el 67%. Estudios efectuados en casos de localización ovárica arrojan resultados de supervivencia del 75% con PEB (cisplatino, etopósido, bleomicina), 55% con PVB y 63% con VAC32. El Children’s Oncology Group (COG) concluye en una reciente publicación33 que los tumores germinales ováricos tienen un excelente pronóstico con tasas de supervivencia a 6 años que oscilan del 95% al 93% en los estadios I a IV respectivamente, cuando se utilizan protocolos que contengan cisplatino, y que la cirugía conservadora es adecuada. El carboplatino es un análogo del cisplatino con similar espectro de actividad y con ventajas en cuanto a menor toxicidad renal, ótica y neurológica, por tanto puede sustituir satisfactoriamente al cisplatino en el protocolo JEB para trata69
TABLA 6. Regímenes de tratamiento poliquimioterápico en tumores germinales Regimen
Fármacos
Administración
PVB
Cisplatino Vimblastina Bleomicina
20 mg/m2 iv días 1-5 0,2 mg/kg iv días 1 y 2 15 unidades/m2 iv días 2, 9, 16
PEB
Cisplatino Etopósido Bleomicina
100 mg/m2 iv día 1 120 mg/m2 iv días 1-3 15 unidades/m2 iv día 2
JEB
Carboplatino Etopósido Bleomicina
600 mg/m2 iv día 1 120 mg/m2 iv días 1-3 15 unidades/m2 iv día 2
miento de tumores germinales, tal y como se demuestra en el estudio publicado por Julie W. Stern y sus colaboradores34. En la tabla 6 se reflejan los protocolos de quimioterapia más utilizados en la actualidad. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS DE LOS TUMORES GERMINALES MALIGNOS La cirugía será utilizada en todos los casos si es posible, intentando radicalidad pero sin que ello ocasione secuelas graves. Los casos de elección para la cirugía como tratamiento exclusivo son los tumores de seno endodérmico de localización testicular estadio I en los que la orquiectomía por vía inguinal será el tratamiento definitivo, y los tumores ováricos estadio I; en ambas situaciones tras la cirugía deberemos efectuar un seguimiento frecuente clínico y exploraciones de imagen. En el resto de los casos tras el estudio local y de extensión, y después de evaluar las posibilidades quirúrgicas se procederá a cirugía radical si es posible o se procederá a biopsia de la lesión para estudio histológico. Solo en los tumores localizados en SNC, de difícil acceso quirúrgico y que presentan elevación de marcadores tumorales en líquido cefalorraquídeo (LCR) se podrá iniciar tratamiento quimioterápico sin comprobación histológica. La elevada tasa de diseminación metastásica de los tumores germinales hace que la quimioterapia sistémica sea el tratamiento de elección en la fase inicial, a efectos de eliminación de las lesiones a distancia y disminución de la masa tumoral primaria que posteriormente facilitará el manejo quirúrgico. El tratamiento con un solo agente quimioterápico ha mostrado efectividad que varía del 28% al 100%. En el momento actual los protocolos poliquimioterápicos, y más concretamente los protocolos multidisciplinarios en los que se contempla la utilización de la cirugía, radioterapia y quimioterapia, son los que consiguen los mejores resultados terapéuticos. Estos protocolos se utilizan además en programas cooperativos en múlti-
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TABLA 7. Tratamiento por grupos de riesgo Grupo
Riesgo
Estadio/situación
Tratamiento
I
Bajo
Estadio I gonadal / extragonadal
Cirugía
II
Moderado
Estadio II gonadal / extragonadal Progresión tumoral o recidiva en pacientes del grupo I
Cirugía + 4 ciclos de QT* ± RT local **
III
Alto
III / IV gonadal / extragonadal
IV
Muy alto
Progresión tumoral de grupos II o III
Cirugía + 6 ciclos de QT* ± RT local ** Protocolo de ADQT y TMO o TASPE
*Regimen de QT que incluya cisplatino o carboplatino **Radioterapia local si existe confirmación histológica o radiológica de la existencia de tumor local
ples centros a nivel internacional, como la mejor manera de poder analizar los resultados en un periodo breve y adaptar las diferentes técnicas a cada situación en especial33-35. Diferentes regímenes poliquimioterápicos han sido utilizados comparando la efectividad de cada uno de ellos; la mayoría de los grupos cooperativos concluyen la superioridad de los regímenes que incluyen los derivados del platino (cisplatino/carboplatino) como el PVB, PEB33 o JEB (carboplatino, etopósido, bleomicina)32, respecto a otros protocolos previos como el VAC35. Algunos protocolos incluyen también ifosfamida junto a cisplatino y etopósido con resultados satisfactorios36. Como criterio general podríamos plantear el tratamiento según grupos de riesgo representado en la tabla 7. Pronóstico y perspectivas futuras Como hemos podido observar a lo largo de los últimos años, las perspectivas de pronóstico y supervivencia de los tumores germinales en la infancia han variado considerablemente y hoy en día podemos ofrecer, ya en el momento inicial, unas opciones que en décadas anteriores no existían. Sabemos que la localización de los tumores germinales malignos es el factor independiente de más valor pronóstico37, la cirugía radical tiene un papel decisivo en el control local de la enfermedad, la radioterapia local puede ayudar en los casos que no sea posible la cirugía radical, y los regímenes de quimioterapia conteniendo cisplatino o carboplatino son efectivos en el control sistémico. Con todo ello se puede obtener tasas de curación superiores al 80%, pero para llegar a este punto hemos pasado por diferentes etapas en los últimos años en las que se ha puesto de manifiesto la necesidad de adaptar los diferentes enfoques terapéuticos a cada situación de riesgo con la finalidad de efectuar máximo tratamiento en los casos de mal pronóstico y terapias más suaves en aquellas situaciones que ofrecían mayores posibilida-
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des de curación, evitando tratamientos que no se considerasen necesarios, se ha perseguido la máxima efectividad terapéutica con el mínimo riesgo y se han obtenido resultados hasta el momento satisfactorios. Parece pues, que entramos en una nueva fase en que debemos orientar nuestros esfuerzos en el sentido de optimizar los resultados valorando otros factores. Los actuales estudios biológicos del tejido tumoral, la “tipación” de alteraciones genéticas puede ser de interés para evaluación de nuevos parámetros de riesgo que nos indiquen situaciones en que deberíamos adoptar actitud expectante, aplicación de tratamientos conservadores, administración de poliquimioterapias adaptadas en intensidad, e incluso protocolos agresivos con terapias ablativas que precisen soporte de precursores hematopoyéticos para superar la toxicidad hematológica38,39. El manejo actual de los tumores germinales en la infancia debe tener en cuenta múltiples factores que van desde la edad del paciente en el momento del diagnóstico hasta la evaluación de las secuelas no solo estéticas sino también endocrinas y psicológicas a largo plazo, así como de opciones de preservación de la fertilidad40. En los próximos años asistiremos probablemente a la adopción de nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos que con seguridad mejorarán los actuales logros ya de por sí considerables41,42.
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