n INVESTIGACIÓN CLÍNICA
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Tumor de Küttner (sialoadenitis crónica esclerosante). Estudio clinicopatológico e inmunohistoquímico de 8 casos de una entidad poco reconocida Nayeli Martínez Consuegraa, Javier Baquera Herediaa, Rodolfo Sánchez Cisnerosb, María Luisa Márquez Rochac, Carlos Ortiz-Hidalgoa,d a
Departamento de Patología. Centro Médico ABC. México DF. Departamento de Patología. Centro Médico Nacional 20 de Noviembre. ISSSTE. México DF. c Departamento de Patología. Hospital de Especialidades. Centro Médico Nacional Siglo XXI. México DF. d Departamento de Biología Celular y Tisular. Universidad Panamericana. México DF. México. b
Objetivo: Presentar las características clinicopatológicas del tumor de Küttner (TK) o sialoadenitis crónica esclerosante. Material y método: Se estudiaron 8 casos de TK. Se graduaron los casos histológicamente de acuerdo con la clasificación de Seifert. Se realizó una batería de anticuerpos contra CD20, CD3 y queratina AE1-3. Resultados: Todos los casos afectaron a la glándula submaxilar. Microscópicamente se encontraban en estadios 2, 3 y 4. Había inflamación crónica folicular y fibrosis acentuada, con atrofia parenquimatosa variable, material PAS+ intraluminal y microcalcificaciones. El infiltrado inflamatorio fue polimorfo, policlonal y sin lesiones linfoepiteliales. Conclusiones: A pesar de su descripción hace más de un siglo y su presentación clínica e histopatológica característica, el TK es poco diagnosticado y a menudo se informa como proceso inflamatorio inespecífico o como linfoma de bajo grado. En este último diagnóstico radica la mayor importancia del reconocimiento del TK, ya que resultaría en un manejo terapéutico diferente. Palabras clave: Tumor de Küttner. Sialoadenitis crónica esclerosante.
Küttner’s tumour (chronic sclerosing sialadenitis). Clinical, pathological and immunohistochemical study in 8 cases of a little-known entity Objective: To present the clinical-pathological characteristics of Küttner’s tumour (KT) or chronic sclerosing sialadenitis. Material and method: We studied 8 cases of KT that were graduated histologically according to the Seifert grading system. An immunohistochemistry panel including CD20, CD3 and keratin AE1-3 was performed. Results: All cases involved the sub-maxillary gland. Microscopically the cases were in stages 2, 3 and 4. There was a chronic inflammatory infiltrate, marked fibrosis, variable degrees of parenchymal atrophy, PAS+ intraluminal material and microliths. The infiltrate was polymorphic and polyclonal, without lymphoepithelial lesions. Conclusions: Although it has a typical clinical and pathological presentation and was described more than a century ago, KT remains under-diagnosed and often reported as non-specific inflammatory infiltrate or as “low grade lymphoma”. In this latter diagnosis lies the greatest importance for recognizing KT, as confusion with lymphoma would result in a different therapeutic approach. Key words: Küttner’s tumour. Chronic sclerosing sialadenitis.
INTRODUCCIÓN La sialoadenitis crónica esclerosante o tumor de Küttner (TK) es una lesión seudotumoral benigna, descrita por priCorrespondencia: C. Ortiz Hidalgo. Departamento de Patología. Centro Médico ABC. Sur 136#116 Las Ameritas. México DF 01120. México. Correo electrónico:
[email protected]
mera vez en 1896, que afecta predominantemente a las glándulas salivales submaxilares (fig. 1). Clínicamente se presenta como masa indolora de lento crecimiento acompañada en ocasiones de dolor al tragar 1. A más de un siglo de su descripción original, el TK continúa siendo una entidad poco reconocida y a menudo diagnosticada como “lesión linfoepitelial benigna”, “síndrome de Sjögren” o “linfoma de bajo grado”. A pesar de que algunos autores la consideran una entidad rara 2,3, el registro de Glándula SaActa Otorrinolaringol Esp 2007;58(1):25-30
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mos las características histopatológicas de esta entidad a través de sus diferentes estadios evolutivos.
MATERIAL Y MÉTODO
Figura 1. Portada del artículo original publicado por Hermann Küttner en 18961.
Tabla I. Falta título Anticuerpo
Clon comercial
Casa
Dilución
Recuperación antigénica
CD20
Ks20,8
Cell Marque
1:50
Trilogy
CD3
Policlonal
Cell Marque
1:500
Trilogy
Kappa
L1C1
Cell Marque
1:100
Declere
Lambda
Lamb 14
Cell Merque
1:100
Declere
CKAE1-3
AE1 + AE3
Cell Merque
1:100
Declere
lival de Hamburgo, en Alemania, realizado durante 25 años con un total de 1.004 casos, reconoció el TK como la lesión más común de la glándula submaxilar 3,4. El TK pasa por distintos estadios histológicos graduales y progresivos que pueden culminar con fibrosis total de la glándula submaxilar. Histológicamente hay infiltrado inflamatorio polimorfo y policlonal, con numerosos folículos linfoides activos, fibrosis de inicio periductal que posteriormente se vuelve difusa, dilataciones y metaplasia escamosa ocasional de conductos, con presencia de secreción densa PAS-positiva en el interior de estos, y puede haber cálculos o microcalcificaciones intraductales 2. El infiltrado inflamatorio en los estadios iniciales puede llegar a ser tan intenso que el TK puede confundirse con linfoma, especialmente con linfoma de la zona marginal (linfoma MALT) 5. Aun cuando la transformación maligna es un fenómeno raro, hay informes aislados de linfomas de la zona marginal originados en un TK 6, probablemente por un mecanismo similar al de estos linfomas en otras localizaciones, que se preceden de lesiones inflamatorias crónicas 7-9. Informamos en este estudio de 8 casos de sialoadenitis crónica esclerosante o TK diagnosticados en el Centro Médico ABC de la ciudad de México. En esta reseña indica26 Acta Otorrinolaringol Esp 2007;58(1):25-30
Se obtuvieron 8 casos de los archivos del Departamento de Patología del Centro Médico American British Cowdray (ABC) entre enero de 1997 y marzo de 2006. Se estudiaron las laminillas teñidas con hematoxilina y eosina y se realizó una batería de histoquímica e inmunohistoquímica para evaluar el grado de esclerosis, el infiltrado inflamatorio y las caraterísticas de los conductos de las glándulas salivales, para descartar lesión linfoepitelial. Dicha batería incluyó la reacción con ácido periódico de schiff (PAS), tricrómico de Masson y anticuerpos anti-CD20, anti-CD3, anticadenas ligeras kappa y lambda y queratina (CK AE1-3) (tabla I). El estadio histológico fue graduado de acuerdo con la clasificación de Seifert et al 3,10,11 que divide el TK en: estadio 1 (sialoadenitis focal), estadio 2 (sialoadenitis linfocítica difusa con fibrosis glandular), estadio 3 (sialoadenitis esclerosante crónica con esclerosis glandular) y estadio 4 (sialoadenitis progresiva crónica con cirrosis de la glándula salival).
RESULTADOS La edad de los pacientes varió entre 38 y 76 años de edad y eran 6 varones y 2 mujeres. Tres casos correspondieron a glándula submaxilar izquierda; 2, a la derecha y en 3 de los casos no se especificó el lado. Uno de los casos tenía 5 años de evolución y se desconoce el tiempo de evolución del resto. Los diagnósticos referidos incluyeron: 5 como “tumor de cuello” sin otra especificación, 1 como “lesión linfoepitelial benigna”, 1 como “tumor de glándula submaxilar” y 1 como “linfoma de bajo grado”. De nuestros 8 casos, recibimos pieza quirúrgica solamente de 5; de los 3 restantes nos fueron enviados únicamente los cortes histológicos para opinión diagnóstica. Macroscópicamente, las lesiones de la glándula submaxilar midieron entre 1,6 cm y 3,9 cm (tabla II). Las muestras eran firmes, lobuladas y amarillo blanquecinas. El caso 8 presentó macroscópicamente un cálculo (fig. 2). Histológicamente los casos fueron evaluados con los criterios de la clasificación de Seifert et al 10,11 por medio de tinción con hematoxilina y eosina, tricrómico de Masson para evaluar el grado de fibrosis y tinción PAS para valorar la presencia de secreción intraluminal. Tres (37,5 %) casos se encontraban en estadio 3, con infiltrado inflamatorio linfoide difuso y formación acentuada de folículos linfoides con centros germinales de predominio periductal. En estos casos hubo atrofia moderada-acentuada del parénquima acinar con fibrosis y hialinización periductal, que era más evidente con la tinción de tricrómico de Masson (fig. 3). Un caso presentó metaplasia epidermoide focal en conductos interlobulillares y conductos principales. Tres (37,5 %) casos correspondieron a estadio 4, y la glándula salival submaxilar mostraba sustitución casi total del pa-
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Tabla II. Falta título Glándula submaxilar, lado afectado
Estadio histológico
Secreción PAS+
Metaplasia epidermoide
NE
3
Ausente
Ausente
Ausentes
NE
3
Presente
Ausente
Presentes
Izquierdo
2,5 cm
4
Presente
Ausente
Ausentes
43 años/V
Derecho
NE
4
Presente
Ausente
Ausentes
5
58 años/V
NE
2,5 cm
4
Presente
Ausente
Ausentes
6
46 años/V
Izquierdo
3,9 cm
3
Presente
Focal
Presentes
7
65 años/V
Derecho
3,7 cm
2
Presente
Ausente
Ausente
8
38 años/M
Izquierdo
1,6 cm
2
Presente
Focal
Presente (macroscópico)
Caso
Edad/sexo
1
65 años/V
NE
2
76 años/V
NE
3
73 años/M
4
Tamaño
Cálculos
M: mujer; NE: no especificado; V: varón.
Figura 2. Aspecto macroscópico del caso 8. La superficie de corte de la glándula salival submaxilar es lobulada, con áreas blanquecinas de aspecto fibroso. Nótese la presencia de cálculo “moruliforme” amarillento adyacente a la glándula.
rénquima glandular por infiltrado inflamatorio, formando folículos linfoides de forma difusa, con formación de tabiques fibrosos, esclerosis y hialinización parenquimatosa con escasos conductos remanentes aislados. Dos casos se encontraban en estadio 2, con infiltrado inflamatorio difuso intenso, con algunos agregados linfoides periductales y esclerosis periductal evidente con el tricrómico de Masson. En 7 de los 8 casos, se identificó material espeso PAS positivo intraluminal en los conductos intercalares e interlobulillares, y en 2 casos más se identificaron cálculos microscópicos (fig. 4) (tabla II). Dos casos presentaron microabscesos (casos 6 y 8), y en uno de ellos la inflamación aguda se extendió al tejido vecino de la glándula salival (caso 8). El infiltrado inflamatorio fue polimorfo, compuesto tanto por células B (CD20 positivas) como por células T (CD3 positivas) con relación B:T de 2:1. Las células B se dispusieron primordialmente alrededor de conductos, formando folículos linfoides con centros germinales, y presentaron positividad tanto para cadenas ligeras kappa como para lambda (policlonal) con relación 1:1. El componente linfoide T fue difuso (fig. 5a y b). La citoqueratina AE1-3 resaltó la presencia de epitelio de conductos, sin lesiones linfoepiteliales (fig. 5c).
A
B
Figura 3. A: corte histológico que demuestra la configuración lobular e infiltrado inflamatorio crónico (H-E, ×100). B: tinción con tricrómico de Masson que hace evidente la fibrosis periductal con formación de tabiques.
DISCUSIÓN El TK es una alteración crónica seudotumoral benigna de tipo inflamatorio, que se presenta casi exclusivamente en la glándula submaxilar de adultos12, con una media de edad de presentación a los 43 años13,14. Se manifiesta clínicamente con aumento de volumen de la glándula submaxilar de largo tiempo de evolución y afecta predominantemente a pacientes del sexo masculino. En nuestro estudio los pacientes se encontraban entre la cuarta y la octava década de la vida, y hubo un predominio marcado del sexo masculino (75 %), lo que coincide con lo informado en la literatura. Aunque casi siempre es unilateral, hay algunos informes de TK de presentación bilateral, y hay informes con afección de glándulas salivales menores15. El crecimiento casi siempre es indoloro, aunque algunos pacientes pueden presentar dolor o inflamación asociados a la ingestión de alimentos13. El tiempo de evolución previo a que el paciente acuda a consulta médica varía entre menos de un año Acta Otorrinolaringol Esp 2007;58(1):25-30
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A
B
C
Figura 4. Tinción de PAS (A) y Masson (B) que demuestra la presencia de material denso intracanalicular, así como la fibrosis periductal (×200). C: microcalcificación intraductal (H-E, ×400).
A
B hasta varias décadas10. El diagnóstico clínico frecuentemente es de linfoma, carcinoma o “tumor” sin otra especificación. Todos nuestros casos afectaron a la glándula salival submaxilar, con aumento de volumen de larga evolución, sin conocerse el intervalo con exactitud. Una paciente (caso 8) refirió presentar, además del aumento de volumen en la
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C
Figura 4. Tinción de PAS (A) y Masson (B) que demuestra la presencia de material denso intracanalicular, así como la fibrosis periductal (×200). C: microcalcificación intraductal (H-E, ×400).
zona submaxilar, cambios en la consistencia y el sabor de la saliva, fiebre y dolor. Algunos autores consideran el TK como una entidad rara 16-18, mientras que otros la reconocen como el proceso patológico más frecuente de la glándula salival submaxilar10,11,13,18. En el Registro de Glándula Salival del Departamento de Patología de la Universidad de Hamburgo, el TK resultó ser la tercera causa más frecuente de sialoadenitis
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crónica, superada sólo por la sialoadenitis obstructiva crónica y la parotiditis recurrente 4. Es probable que la frecuencia real de presentación del TK sea mayor, ya que en esta estadística se tomó en cuenta las entidades presentes en las glándulas salivales menores y mayores y no sólo en la glándula submaxilar. Histológicamente el TK presenta las siguientes características generales, que varían en porcentaje e intensidad según el estadio en que se encuentre: a) fibrosis progresiva de inicio periductal, que posteriormente involucra el resto de la glándula hasta sustituirla en su totalidad; b) dilatación de los conductos, con presencia de material espeso PAS-positivo intraluminal; c) infiltrado inflamatorio crónico con formación extensa de folículos linfoides, con centros germinales de inicio periductal y posteriormente difuso, y d) metaplasia escamosa progresiva de los conductos 4,10,11. Ocasionalmente se puede identificar cálculos o microcalcificaciones intraluminales, pero ésta no es una particularidad constante. Las características histológicas anteriores fueron agrupadas por Seifert et al 4,11 en 4 estadios: estadio 1 (sialoadenitis focal), inflamación crónica focal con nidos de linfocitos rodeando los conductos de la glándula salival y conductos moderadamente dilatados con secreción intraluminal escasa; estadio 2 (sialoadenitis linfocítica difusa con fibrosis glandular), infiltrado inflamatorio difuso con formación de folículos linfoides periductales, fibrosis periductal y metaplasia escamosa focal con proliferación del epitelio ductal, fibrosis centrolobular con atrofia moderada del parénquima acinar (en este estadio se puede observar invasión del epitelio ductal por linfocitos monocitoides, sin que ocasionen destrucción); estadio 3 (sialoadenitis esclerosante crónica con esclerosis glandular), infiltrado inflamatorio linfoide prominente con formación difusa de folículos linfoides, atrofia del parénquima acinar, hialinización periductal y esclerosis; además hay metaplasia epidermoide y de células caliciformes de los conductos, y estadio 4 (sialoadenitis progresiva crónica con esclerosis, “cirrosis”, de la glándula salival), es el estadio final y se conoce como tipo cirrosis, con pérdida evidente del parénquima y esclerosis marcada con formación de tabiques fibrosos 4. En el estudio clínico más grande, realizado por el Registro de Tumores de la Glándula Salival en Hamburgo, el 25 % de los pacientes se encontraban en estadio 1, el 19 %, en estadio 2, el 38 %, en estadio 3 y el 18 %, en estadio 4 4,10. Nuestros casos se encontraron en estadio 4 (37,5 %), estadio 3 (37,5 %) y estadio 2 (25 %). Ninguno de nuestros casos estuvo en estadio 1. Se han propuesto diversos mecanismos etiológicos del TK, y uno de ellos es la teoría de la sialoadenitis obstructiva hidroelectrolítica, propuesta por Seifert et al10,11,19. Esta propuesta considera un desequilibro secretor inicial que produce hiperdensidad de la secreción intraluminal. Esto produce obstrucción de los conductos salivales, con respuesta inflamatoria secundaria del parénquima con fibrosis y atrofia. Clínicamente esto se traduce en disminución de la producción de saliva y mayor proclividad a las infecciones. Se establece así un círculo vicioso, en el que a mayor obstrucción de los conductos, mayor inflamación y fibrosis. Morfológicamente esto resulta en: la presencia de
secreción intraluminal PAS positiva, que es un fenómeno común en el TK y se encontró en 7 (87,5 %) de nuestros 8 casos (tabla II) e infiltrado inflamatorio intraluminal, incluso con formación de microabscesos, hallado en 2 (25 %) de nuestros casos. Isacsson et al 20 han propuesto que la etiología del TK es la presencia de cálculos (sialolitiasis) dentro de los conductos que produce inflamación y fibrosis secundaria. Harrison et al19 concuerdan con Seifert et al en que posiblemente lo principal es la infección y señalan que la presencia de microlitos está en relación con la edad, como en cualquier glándula salival normal, y que el desarrollo de estos microlitos es secundario a la infección (sialoadenitis). Aunque en este último estudio se demostraron microlitos en cerca del 60 % de los casos, en otros estudios no se ha informado de su presencia18 (fig. 1). En nuestro estudio hubo microlitiasis en 2 (28 %) casos y sólo 1 (14 %) presentaba cálculo microscópico (fig. 4) Los estudios de Tiemann et al 18 han señalado que los procesos mecánicos de cualquier índole no son suficientes para explicar una de las características más prominentes del TK, que es la infiltración linfocítica intensa y la destrucción final del parénquima glandular. Por lo anterior proponen que la causa principal del TK es una reacción autoinmunitaria mediada por células T, con predominio de células T CD8+ y la presencia común de reordenamientos oligoclonales de tipo TCRg, aunque no se ha identificado el antígeno causante de tal respuesta18. Considerando que la respuesta inmunitaria en el TK es predominantemente T, posiblemente sea lo que explica por qué estos pacientes raramente desarrollan linfomas de la zona marginal B, tipo MALT 4,18,21. Sin embrago Ochoa et al 6 han propuesto que el TK es el resultado de una reacción mediada por células B y podría sentar el sustrato de linfomas de forma similar a lo ocurrido en otras localizaciones anatómicas con antecedentes inflamatorios similares, es decir, el surgimiento de una población B monoclonal originada en un infiltrado inflamatorio profuso en respuesta a un estímulo antigénico, posiblemente infeccioso 6-8. Aun cuando hay propuestas divididas acerca de cuál de lo sistemas es la principal causa de montar la respuesta inmunitaria, se ha indicado en algunos estudios que la fibrosclerosis característica del TK se debe a la producción de IgG4 mediada principalmente por células plasmáticas, de manera análoga a como sucede en la pancreatitis esclerosante17. Si bien el mecanismo por el cual IgG4 induce fibrosis no es claro, se ha propuesto que las células plasmáticas IgG4 positivas estimulan la proliferación fibroblástica 22. Hay infiltrado de células plasmáticas IgG4 positivas en otras entidades esclerosantes, lo que indica la posibilidad de que el TK sea parte de una entidad denominada “enfermedad esclerosante relacionada con IgG4”, que incluye la colangitis esclerosante (con la que hay informes de asociación con TK), el seudotumor inflamatorio hepático y de la glándula mamaria y la fibrosis mediastínica, entre otros 23. En estadios histológicos iniciales del TK, cuando la respuesta inmunitaria linfoide es muy prominente, el diagnóstico diferencial es con el linfoma de la zona marginal o linfoma folicular 8. Para distinguirlo es indispensable presActa Otorrinolaringol Esp 2007;58(1):25-30
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tar especial atención a las características histológicas arriba mencionadas. En los casos con distorsión arquitectónica prominente con respuesta inflamatoria densa e invasión epitelial por linfocitos monocitoides, que son características constantes del estadio 2, la discriminación puede resultar difícil. Es en estos casos donde la inmunohistoquímica es un factor crucial en el diagnóstico, para determinar las características del infiltrado linfoide, que característicamente en el TK es policlonal y falta la lesión linfoepitelial. En resumen, la sialoadenitis crónica esclerosante o TK es una alteración seudotumoral que afecta casi exclusivamente a la glándula submaxilar y es frecuente en adultos entre la quinta y la sexta década de la vida. Histológicamente está caracterizada por infiltrado polimorfo T y B policlonal. Aun cuando puede haber invasión del epitelio ductal por linfocitos B monocitoides, no hay lesión linfoepitelial, y presenta 4 características diagnósticas que son fibrosis, dilatación de conductos con material espeso denso PAS positivo en su interior, respuesta inmunitaria polimorfa y policlonal con prominente formación de folículos linfoides con centros germinales y metaplasia escamosa de los conductos. Puede haber microlitos e inflamación aguda con microabscesos intraluminales, pero éstas no son características constantes. BIBLIOGRAFÍA 1. Küttner H. Uber entzndliche tumoren der submaxillar-speicheldruse. Beitr Klun Chir. 1896;15:815-34. 2. Kitagawa S, Zen Y, Harada K, Sasaki M, Sato Y, Minato H, et al. Abundant IgG4-positive plasma cell infiltration characterizes chronic sclerosing sialadenitis (Küttner’s tumor). Am J Surg Pathol. 2005;29:783-91. 3. Huang C, Damrose E, Bhuta S, Abemayor E. Kuttner tumor (chronic sclerosing sialadenits). Am J Otolaryngol. 2002;23:394-7. 4. Seifert G. Tumour-like lesions of the salivary glands. The new WHO classification Pathol Resp Pract. 1992;188:836-46. 5. Kojima M, Nakamura S, Itoh H, Yamane Y, Shimizu K, Masawa N. Küttner’s tumor of salivary glands resembling Marginal Zone B-Cell lymphoma of the MALT type: A histopathologic and Immunohistochemical study of 7 Cases. Int J Surg Pathol. 2004;12:389-93.
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