Tratamiento intensivo con insulina en pacientes sin diabetes conocida con infarto de miocardio e hiperglucemia. Estudio INSUCOR

ORIGINALES Tratamiento intensivo con insulina en pacientes sin diabetes conocida con infarto de miocardio e hiperglucemia. Estudio INSUCOR

205.143

Begoña Benitoa, Ignacio Congetb, Xavier Boscha, Magda Herasa, Jorge Ordóñezc, Álex Sionisa, Gonzalo Díazb y Enric Esmatjesb a Servicio de Cardiología. Instituto Clínico del Tórax. bServicio de Endocrinología y Diabetes. Institut Clínic de Malalties Digestives i Metabòliques (ICMDiM). Hospital Clínic. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. c Servicio de Bioquímica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La hiperglucemia en el momento del ingreso se ha asociado con mal pronóstico en pacientes con infarto de miocardio (IM). El beneficio clínico del tratamiento intensivo con insulina se ha evaluado en pacientes diabéticos ingresados en unidades de cuidados intensivos. Nuestro objetivo ha sido evaluar los efectos a corto plazo y la seguridad del control glucémico estricto en pacientes con IM e hiperglucemia sin diabetes conocida. PACIENTES Y MÉTODO: Se aleatorizó a un total de 28 pacientes sin diabetes conocida que habían ingresado con IM e hiperglucemia a 2 grupos de tratamiento durante las primeras 48 h: a) grupo de tratamiento intensivo (n = 13), que recibió insulina intravenosa con el objetivo de mantener la glucemia entre 80 y 110 mg/dl, y b) grupo de tratamiento convencional (n = 15), que recibió insulina subcutánea sólo si la glucemia era mayor o igual a 160 mg/dl. La proteína C reactiva ultrasensible se determinó a las 48 h del ingreso y al alta. Se realizó un test de tolerancia oral a la glucosa al cabo de un mes. RESULTADOS: Durante las primeras 48 h la glucemia fue significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo, con una media (desviación estándar) de 104 (8) mg/dl, frente a 153 (54) mg/dl en el grupo de tratamiento convencional (p = 0,002), sin episodios de hipoglucemias sintomáticas. A las 48 h la proteína C reactiva ultrasensible fue significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo que en el de tratamiento convencional –media de 44,3 (35,7) y 20,3 (20,3) ␮g/ml, respectivamente (p = 0,04)–. Al cabo de 4 semanas sólo el 28,6% de los pacientes presentaba tolerancia normal a la glucosa. CONCLUSIONES: El tratamiento intensivo con insulina con valores cercanos a la normoglucemia en pacientes no diabéticos con IM e hiperglucemia es factible, seguro y más efectivo que el tratamiento convencional. Además, atenúa la respuesta inflamatoria. El estudio confirma la alta prevalencia de alteraciones de la tolerancia a la glucosa no conocidas en pacientes con IM. Palabras clave: Infusión de insulina. Tratamiento intensivo. Infarto de miocardio. Hiperglucemia. Inflamación.

Intensive insulin therapy in non-diabetic patients with myocardial infarction and hyperglycemia. INSUCOR study BACKGROUND AND OBJECTIVE: Hyperglycemia at admission has been associated with bad prognosis in patients with myocardial infarction (MI). The clinical benefit of intensive insulin treatment has been evaluated in diabetic patients admitted to intensive care units. The aim of our study was to assess the short-term effects and the safety of strict glycemic control in subjects with MI and hyperglycemia without a previous history of diabetes. PATIENTS AND METHOD: Twenty-eight non-previously diabetic patients admitted with MI and hyperglycemia were randomized to 2 treatment arms during the first 48 h: a) the intensive group (n = 13) received intravenous insulin with target glycemia levels of 80-110 mg/dl, and b) the conventional group (n = 15) received subcutaneous insulin only when glycemia was 160 mg/dl. High-sensitivity C-reactive protein was determined at 48 h and before discharge. An oral glucose tolerance test was performed after one month. RESULTS: During the first 48 h, glycemia was significantly lower in the intensive than in the conventional group –mean (standard deviation): 104 (8) and 153 (54) mg/dl, respectively (p = 0.002)–, without any clinically significanyt hypoglycemic episodes. At 48 h, high-sensitivity C-reactive protein was significantly lower in the intensive group –44.3 (35.7) and 20.3 (20.3) ␮g/ml, respectively (p = 0.04)–. After 4 weeks, only 28.6% of patients showed normal response in the oral glucose tolerance test. CONCLUSIONS: Intensive treatment with insulin to maintain near normoglycemia in non-diabetic patients with MI and hyperglycemia is feasible, safe and more effective than conventional treatment. In addition, it produces attenuation of inflammatory response. Our study also confirms the high prevalence of unknown abnormalities in glucose tolerance in subjects with MI. Key words: Insulin infusion. Intensive treatment. Myocardial infarction. Hyperglycemia. Inflammation. Estudio parcialmente financiado con una beca de la Sociedad Española de Cardiología (Beca Merck Farma y Química, octubre de 2004) y gracias a la contribución de GlaxoSmithKline. Correspondencia: Dr. I. Conget. Servicio de Endocrinología y Diabetes. ICMDiM. Hospital Clínic. IDIBAPS. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected]. Recibido el 19-4-2007; aceptado para su publicación el 23-10-2007.

Los pacientes con diabetes presentan un riesgo más elevado de eventos a corto y largo plazo tras un infarto de miocardio (IM)1-3. El valor plasmático de glucosa en el momento del ingreso tiene valor pronóstico4,5 tanto en los pacientes diabéticos como en los no diabéticos5-7. En un principio la glucosa plasmática elevada en el IM se atribuyó al aumento de hormonas circulantes de estrés, pero probablemente refleja una alteración incipiente del metabolismo glucémico8. De hecho, datos recientes apoyan que más de dos tercios de los pacientes sin diabetes que ingresan por IM cumplen criterios de tolerancia disminuida a la glucosa o diabetes9. Además, se conoce el efecto proinflamatorio de la hiperglucemia aguda. Entre otros efectos, induce el aumento de citocinas, lo cual origina una lesión mediada por neutrófilos durante la reperfusión miocárdica tras la isquemia10. El control de la hiperglucemia mediante insulina se ha relacionado con un descenso de la tasa de mortalidad en pacientes diabéticos con IM11 y también en pacientes críticos no diabéticos que ingresan en unidades de cuidados intensivos quirúrgicos12. Más recientemente, el tratamiento intensivo con insulina ha mejorado la morbilidad y mortalidad en pacientes que permanecen en una unidad de cuidados intensivos médica durante más de 3 días13. Además, múltiples datos apuntan a que el tratamiento con insulina mejora el flujo sanguíneo miocárdico en pacientes diabéticos con enfermedad coronaria14 y posee un efecto antiinflamatorio directo15,16. Ya que la mayor parte de los estudios llevados a cabo en el IM se han centrado en el beneficio del tratamiento insulínico en la población con diabetes, en nuestro estudio (estudio INSUCOR) hemos evaluado el efecto del tratamiento con insulina en el paciente sin diabetes conocida que ingresa por IM y con hiperglucemia. Hemos partido de la hipótesis de que la infusión de insulina en esta población podría conducir a un control seguro y apropiado de la hiperglucemia, así como a un mejor perfil proinflamatorio, Med Clin (Barc). 2008;130(16):601-5

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determinado por los valores de proteína C reactiva ultrasensible (PCR-US).

Admisión por IAM n = 358

Pacientes y método Población de estudio

INSUCOR es un estudio piloto, prospectivo, aleatorizado y abierto, que compara 2 estrategias de tratamiento con insulina en pacientes no diabéticos con un IM e hiperglucemia. El diseño y protocolo del estudio fueron aprobados por el comité científico y ético local. Se incluyó a los pacientes que acudieron a nuestro Servicio de Urgencias con sospecha de IM y valores plasmáticos de glucosa iguales o mayores de 140 mg/dl. Todos ellos permanecieron en ayunas durante 6 h sin que se le administrase ninguna infusión de glucosa intravenosa. Durante dicho período se confirmaba o descartaba el diagnóstico de IM y se iniciaba el tratamiento adecuado. Si se confirmaba el diagnóstico y la segunda determinación de glucosa tras 6 h de ayuno era de 126 mg/dl o superior, se planteaba al paciente la inclusión en el estudio siempre y cuando no cumpliera ninguno de los criterios de exclusión. La participación definitiva en el estudio requería la firma del consentimiento informado por parte del paciente. Se aleatorizó a los pacientes incluidos en el estudio a recibir tratamiento convencional o intensivo con insulina, que se administraba durante las primeras 48 h desde la admisión (fig. 1). El tratamiento insulínico convencional fue el habitual de la hiperglucemia, con determinaciones de glucosa capilar cada 6 h y ajuste de la insulina subcutánea administrada sólo cuando la glucemia era igual o mayor de 160 mg/dl. Los pacientes con tratamiento intensivo recibieron una infusión intravenosa de insulina durante 48 h con el objetivo de mantener valores de glucosa plasmática entre 80 y 110 mg/dl, que se establecieron como óptimos. La glucemia capilar se determinó cada hora en este grupo. Tras las primeras 48 h todos los pacientes recibieron el tratamiento convencional. Al alta los pacientes fueron tratados (de necesitarlo) con insulina o antidiabéticos orales según su evolución durante el ingreso hospitalario. Además, todos recibieron una dieta ajustada a su edad e índice de masa corporal, así como recomendaciones de hábitos saludables.

Determinaciones bioquímicas Las muestras sanguíneas para el análisis general (hemograma, bioquímica básica con perfil lipídico y hemoglobina glucosilada) se obtuvieron en el momen-

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Med Clin (Barc). 2008;130(16):601-5

Admisión

n = 126

Criterios de inclusión n = 83

Glucosa tras 6 h de ayuno ≥ 126 mg/dl

Criterios de exclusión (n = 26) Rechazo a participar (n = 14) Otros motivos (n = 3)

n = 28

Aleatorización

Estancia hospitalaria ( ⱕ 48 h)

n = 28

Estancia hospitalaria (> 48 h)

Diseño del estudio

Glucosa al ingresar ≥ 140 mg/dl

Alta Seguimiento hospitalaria

Se incluyó a los pacientes ingresados en la unidad coronaria que cumplían estos 2 criterios de inclusión: a) diagnóstico de IM confirmado con o sin elevación del segmento ST, y b) valores plasmáticos elevados de glucosa al ingresar, sin diabetes mellitus (DM) conocida previamente. Los criterios de exclusión fueron: a) edad inferior a 18 años; b) historia de DM; c) presencia de otras cardiopatías (miocardiopatía dilatada, valvular o hipertrófica); d) IM inestable (inestabilidad hemodinámica o arritmia); e) coagulopatías o alteraciones de la agregación plaquetaria; f) enfermedad grave asociada con corta esperanza de vida (< 1 año); g) participación en otros estudios, y h) rechazo a participar en el estudio. El diagnóstico definitivo de IM requirió los siguientes criterios: a) dolor torácico de más de 15 min de duración; b) cambios electrocardiográficos, tales como elevación persistente del segmento ST en al menos 2 derivaciones contiguas (ⱖ 1 mm en derivaciones estándar o ⱖ 2 mm en precordiales) o depresión del segmento ST de 0,5 mm o más, y c) aumento de los valores de la isoforma MB de la creatincinasa y/o de los de troponina I. La hiperglucemia, como criterio de inclusión, se definió como valores plasmáticos de glucosa al ingresar de 140 mg/dl o más, y de glucosa tras 6 h de ayuno de 126 mg/dl o más. La hipoglucemia se definió como concentraciones plasmáticas de glucosa iguales o inferiores a 60 mg/dl.

n = 13

n = 15 Tratamiento convencional

Tratamiento intensivo

Insulina subcutánea si glucosa > 160 mg/dl

Infusión de insulina intravenosa con objetivo glucosa 80-110 mg/dl

Tratamiento convencional hasta el día de alta n = 28

PCR-US n = 28

PCR-US n = 28

Alta hospitalaria Dieta y recomendaciones en hábitos saludables ± antidiabéticos orales o insulina

Seguimiento al mes

Test de tolerancia oral a la glucosa

n = 28

n = 28

Fig. 1. Representación esquemática del diseño del estudio INSUCOR. IM: infarto de miocardio; PCR-US: proteína C reactiva ultrasensible.

to del ingreso. Además, se determinó la PCR-US a todos los pacientes al finalizar las 48 h del tratamiento y antes del alta hospitalaria. Se realizó seguimiento de los pacientes durante un mes, al cabo del cual se efectuó un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG), cuyo resultado permitió clasificarlos como con tolerancia normal, con intolerancia a la glucosa o con diabetes, de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud17.

Otros tratamientos Los pacientes recibieron tratamiento para el IM de acuerdo con las guías actuales. Se realizó cateterismo y angioplastia primaria urgente a los que presentaban elevación del segmento ST, a menos que hubiera un tiempo de demora mayor de 90 min para el procedimiento. En este caso se administró trombólisis salvo contraindicación. Los pacientes sin elevación del segmento ST fueron tratados con inhibidores plaquetarios (aspirina y antagonistas plaquetarios de la glucoproteína IIb/IIIa), anticoagulación (preferiblemente con heparina de bajo peso molecular) y agentes antiisquémi-

cos (bloqueadores beta y nitroglicerina intravenosa), y se les derivó para angiografía coronaria y angioplastia si estaba indicada. Al recibir el alta hospitalaria todos los pacientes recibían tratamiento con aspirina, bloqueadores beta y estatinas, salvo contraindicación. Además, aquellos a los que se había colocado un stent durante la coronariografía eran tratados con clopidogrel durante un mínimo de 30 días, y los que en el momento del alta presentaban disfunción ventricular izquierda recibieron inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina.

Análisis estadístico Los resultados se presentan como media (desviación estándar) para las variables continuas y como frecuencias absolutas para las variables categóricas. Las comparaciones basales entre los 2 grupos se realizaron con la prueba de la t de Student y de la U de Mann-Whitney para variables continuas, y con el test exacto de Fisher para datos categóricos. Los cambios

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TABLA 1 Características basales de la población Tratamiento convencional (n = 15)

Características demográficas Edad media (años) Mujeres Índice de masa corporal (kg/m2) Factores de riesgo cardiovascular Hipertensión Dislipemia Hábito tabáquico actual o previo EAC previa Historia familiar de EAC Historia familiar de DM Características del infarto IM con elevación del segmento ST Valor máximo de CK (U/ml) Valor máximo de CK-MB (U/ml) Valor máximo de troponina I (ng/ml) Clasificación de Killip al ingresar Angiografía coronaria N.º de vasos afectados ICP BPC FEVI (%) al alta Estado metabólico al ingresar Glucosa (mg/dl) Glucosa tras 6 h de ayuno (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) cLDL (mg/dl) Triglicéridos (mg/dl) Excreción urinaria de albúmina (␮g/min) Hemoglobina glucosilada (%)

66,9 (9,7) 5 28,9 (4,6) 9 7 8 2 2 0

Tratamiento intensivo (n = 13)

62,0 (11,7) 3 27,4 (2,6) 7 5 10 2 5 2

p

0,30 0,69 0,31 1 0,72 0,16 1 0,20 0,21

14 1.014 (1.193) 165 (201) 70 (147) 1,3 (0,8) 12 1,7 (0,9) 11 1 42 (11)

10 2.144 (2.034) 259 (223) 109 (165) 1,3 (0,6) 12 1,5 (0,8) 8 1 42 (8)

0,25 0,14 0,26 0,51 0,90 0,60 0,47 0,69 1 0,95

234 (98) 192 (62) 198 (42) 122 (35) 149 (83) 35 (53) 6,1 (2,0)

210 (100) 180 (69) 204 (43) 124 (31) 160 (51) 21 (25) 5,7 (1,8)

0,52 0,64 0,68 0,87 0,81 0,42 0,59

Valores expresados como media (desviación estándar) o número, salvo donde se indica otra cosa. BPC: bypass coronario; CK: creatincinasa; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; DM: diabetes mellitus; EAC: enfermedad arterial coronaria; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IM: infarto de miocardio; ICP: intervención coronaria percutánea.

observados en el tiempo dentro de un grupo se evaluaron con la prueba de los signos de Wilcoxon, y las diferencias entre grupos se analizaron mediante ANOVA para medidas repetidas. El análisis se llevó a cabo con el paquete estadístico SPSS (versión 10.0). Los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados Durante un año, cumplieron los criterios de inclusión y entraron en el estudio 28 pacientes ingresados en nuestro hospital (fig. 1), de los que, mediante asignación aleatoria, 13 recibieron tratamiento intensivo con insulina por vía intravenosa y los 15 restantes, tratamiento convencional con insulina subcutánea.

Control de la glucosa plasmática Las características basales de la población se resumen en la tabla 1. No se encontraron diferencias significativas en los valores clínicos y metabólicos basales, ni en las características del IM o el tratamiento específico administrado. El grupo de tratamiento intensivo mostró un mejor control glucémico durante el período de infusión de insulina, presentando valores de glucosa en plasma significativamente menores en todas las determinaciones realizadas durante las primeras 48 h (fig. 2). En ambos grupos descendieron los valores de glucemia durante las primeras 6 h de tratamiento con insulina, pero el descenso fue significativamente

mayor en el grupo de tratamiento intensivo (fig. 2). El grupo tratado con insulina en perfusión prácticamente alcanzó valores de glucosa en plasma previamente considerados óptimos en las primeras 6 h de tratamiento, y dichos valores se mantuvieron durante la mayor parte del período de tratamiento, con determinaciones entre 80 y 110 mg/dl en más del 50%; entre 75 y 115 mg/dl en un 60%, y entre 70 y 120 mg/dl en un 67%. Tras las primeras 48 h de estancia hospitalaria, cuando se trasladó a salas convencionales a los pacientes de ambos grupos, en tratamiento con insulina subcutánea de ser necesario, los valores de glucemia plasmática fueron semejantes en los 2 grupos, excepto durante el primer día tras el alta de la unidad coronaria. Es decir, el valor medio (desviación estándar) de glucemia plasmática era de 141 (38) mg/dl en el grupo de tratamiento convencional, frente a 118 (20) mg/dl en el grupo de tratamiento intensivo, al tercer día (p < 0,05); de 151 (37) frente a 140 (30) mg/dl al cuarto día (p = 0,42), y de 146 (30) frente a 129 (20) mg/dl al quinto (p = 0,14). Es más, los requerimientos de insulina en sala convencional hasta el alta hospitalaria fueron semejantes en ambos grupos. En el momento del alta todos los pacientes recibieron recomendaciones dietéticas generales. Además, 3 del grupo de tratamiento convencional y otros 3 del

grupo de tratamiento intensivo requirieron antidiabéticos orales (2 metformina y uno sulfonilurea en cada grupo), y uno del grupo de tratamiento convencional necesitó insulina subcutánea. El tratamiento cardiológico fue semejante en ambos grupos. Más del 90% recibió tratamiento con aspirina (el resto fue tratado con anticoagulantes orales), un 89% recibió estatinas, un 72%, bloqueadores beta, y un 82%, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Seguridad La dosis total de insulina fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento intensivo que en el grupo de tratamiento convencional: media de 35,1 (23,0) frente a 9,9 (11,0) U, respectivamente, el primer día (p < 0,05), y de 61,7 (34,0) frente a 13,3 (14,0) U el segundo día (p < 0,05). En el grupo de tratamiento intensivo hubo 3 episodios de hipoglucemia aislada, no sintomática y sin consecuencias, mientras que en el grupo de tratamiento convencional no se registró ninguno.

Proteína C reactiva ultrasensible A las 48 h del ingreso los pacientes del grupo de tratamiento intensivo tuvieron un valor de PCR-US significativamente menor que quienes recibieron tratamiento convencional: 44,3 (35,7) y 20,3 (20,3) ␮g/ml, respectivamente (p = 0,04). La cifra de PCR-US se relacionó directamente con el valor plasmático de glucosa (r = 0,54, p = 0,005). En el momento del alta hospitalaria no hubo diferencias en el valor de PCR-US entre ambos grupos: 43,7 (31,8) y 36,5 (24,2) ␮g/ml, respectivamente (p = 0,04).

Seguimiento al mes Al cabo de un mes todos los pacientes se hallaban con vida y sin síntomas coronarios, y ninguno había requerido reingreso por complicación (angina postinfarto, reinfarto o insuficiencia cardíaca). El TTOG permitió identificar a un gran número de pacientes con alteración del metabolismo glucémico. Tan sólo el 28,6% tuvo una respuesta normal a la sobrecarga de glucosa. Los pacientes con alteración del metabolismo de la glucosa –un 14,3% con alteración de la tolerancia a la glucosa (ATG) o un 57,1% con DM– presentaron un perfil glucémico peor al ingresar por el IM. Comparados con aquéllos con respuesta normal en el TTOG, presentaban unas cifras de hemoglobina glucosilada significativamente más elevadas (un 4,7% en pacientes con TTOG normal, un 5,0% en pacientes con con ATG y un 6,4% en pacientes con DM; p = 0,04). Med Clin (Barc). 2008;130(16):601-5

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BENITO B ET AL. TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA EN PACIENTES SIN DIABETES CONOCIDA CON INFARTO DE MIOCARDIO E HIPERGLUCEMIA. ESTUDIO INSUCOR

Convencional

Intensivo

Glucosa plasmática (mg/dl)

180

150

120 a,b

b

b

b

b

90

b

b

b

60 0

6

12

18

24

30

36

42

48

Tiempo (h) Fig. 2. Glucosa plasmática durante las primeras 48 h de estancia hospitalaria. Datos expresados como media (desviación estándar). Las áreas sombreadas representan los valores de glucosa plasmática que se establecieron como objetivo en el grupo de tratamiento intensivo, definidos como óptimos. ap < 0,01 comparado con los valores basales en cada grupo mediante la prueba de los signos de Wilcoxon. bp < 0,05 para diferencias entre grupos mediante el test de ANOVA para medidas repetidas.

Discusión El estudio demuestra que la infusión de insulina es una opción segura y efectiva para el control glucémico del paciente sin diabetes que ingresa en una unidad coronaria con IM e hiperglucemia. Además, el tratamiento con insulina en estos pacientes se asocia a un menor incremento de la PCR-US durante la fase aguda. Con objeto de mejorar el control glucémico en pacientes con IM, el ensayo Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI)11 estudió la infusión de insulina-glucosa, para lo cual asignó aleatoriamente a 620 pacientes con diabetes a recibir tratamiento intensivo con infusión de insulinaglucosa o tratamiento convencional. Al año el grupo de tratamiento intensivo tuvo una tasa de mortalidad menor que el de tratamiento convencional11. Sin embargo, en el ensayo DIGAMI-2 no se encontraron diferencias en la mortalidad entre los grupos de tratamiento intensivo con insulina (tanto en fase aguda como a largo plazo) y de tratamiento convencional18, probablemente debido a una escasa adherencia a los protocolos especificados de tratamiento y a la finalización prematura del estudio. El tratamiento insulínico administrado con objeto de mantener la normoglucemia ha demostrado mejorar el pronóstico del paciente crítico independientemente de su situación metabólica previa o la presencia de diabetes conocida. Este beneficio se observó, en un primer momento, en pacientes con ventilación mecánica ingresados en una unidad de cuidados intensivos quirúrgicos12, y recientemente se ha confirmado en pacientes ingresados en una

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Med Clin (Barc). 2008;130(16):601-5

unidad de cuidados intensivos médicos durante más de 3 días13. En esta población el tratamiento intensivo de la hiperglucemia con infusión de insulina mostró una mejora de la mortalidad y morbilidad con independencia de si los pacientes eran o no diabéticos12,13. Nuestro estudio modestamente se suma a las experiencias anteriores12,13 en pacientes con IM, con la hipótesis de que mejorar su control glucémico podría tener ventajas. En contraste con el estudio DIGAMI, el nuestro incluía a pacientes sin diabetes previa conocida y perseguía objetivos glucémicos más estrechos (80110 mg/dl, frente a 126-200 mg/dl en el estudio DIGAMI). El tratamiento con infusión de insulina en este grupo de pacientes fue efectivo y seguro. La hiperglucemia origina un estado proinflamatorio y facilita la vasoconstricción, la agregación plaquetaria y la trombosis10,19. Por otro lado, la insulina tiene un efecto antiinflamatorio establecido, origina vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria20-22. Numerosos estudios llevados a cabo en diferentes situaciones clínicas indican que el tratamiento con infusión de insulina confiere un estado antiinflamatorio con reducción de los valores de proteína C reactiva15,16,23,24. Mientras algunos mantienen que esta acción antiinflamatoria podría depender principalmente de la disminución de la glucemia15, otros defienden que la insulina ejerce un efecto antiinflamatorio por una vía independiente16. En nuestro estudio, la PCR-US como marcador de inflamación fue significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo 48 h después del ingreso. La PCR-US se relacionó positivamente con el valor de glucemia, lo que apoya que el

efecto antiinflamatorio de la insulina intravenosa puede estar relacionado con el control estricto de la glucemia. Al alta, los valores de PCR-US en ambos grupos no presentaron diferencias significativas, aunque se observa una tendencia a valores menores en el grupo de tratamiento intensivo. Durante este período la glucemia en ambos grupos fue similar y todos los pacientes recibieron tratamiento convencional de acuerdo con el protocolo especificado previamente. Aunque no pueden extraerse conclusiones firmes debido al pequeño tamaño muestral, los resultados del estudio INSUCOR apuntan a que la insulina podría ejercer su efecto antiinflamatorio fundamentalmente a través del control de la glucemia durante su administración. En nuestro estudio, según el TTOG realizado al mes, tan sólo el 28,6% de los pacientes tenía un metabolismo glucémico normal, mientras que el 51,7% presentaba diabetes y un 14,3% alguna alteración del metabolismo de la glucosa. Estos datos son en parte diferentes de los publicados por el Euro Heart Survey25 sobre diabetes y corazón (un 36% de ATG y un 22% de DM) y los del estudio GAMI9 en pacientes con IM y sin historia de DM (un 35% de ATG y un 31% de DM), con resultados semejantes en la TTOG realizada a los 3 meses. Esto podría relacionarse con el hecho de que en nuestro estudio se exigía la hiperglucemia en el momento del ingreso como criterio de inclusión. Nuestro estudio presenta ciertas limitaciones que deben tenerse en cuenta. Se diseñó como estudio piloto con el objetivo de investigar los efectos y la seguridad a corto plazo del control estricto de la glucemia mediante insulina intravenosa en pacientes con IM e hiperglucemia sin DM conocida. A pesar del pequeño tamaño muestral, se han observado diferencias significativas en el valor de la PCR-US al final de la intervención. Este resultado y el probable beneficio clínico de esta estrategia terapéutica deben evaluarse en un grupo mayor de pacientes. En resumen, en pacientes sin diabetes conocida que presentan IM e hiperglucemia, nuestro estudio indica que mantener los valores de glucemia próximos a los normales con insulina intravenosa es factible y seguro. Es más, este manejo parece asociarse a una atenuación de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, para asegurar el beneficio clínico de esta medida es necesario realizar ensayos clínicos con un mayor número de pacientes. Agradecimiento Al equipo de enfermería de la Unidad Coronaria y Poscoronaria del Hospital Clínico de Barcelona y muy especialmente a A. Martín por su asistencia técnica.

BENITO B ET AL. TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA EN PACIENTES SIN DIABETES CONOCIDA CON INFARTO DE MIOCARDIO E HIPERGLUCEMIA. ESTUDIO INSUCOR

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Miettinen H, Lehto S, Salomaa V, Mahonen M, Niemela M, Haffner SM, et al. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction. Diabetes Care. 1998;21:69-75. 2. Mukamal KJ, Nesto RW, Cohen MC, Muller JE, Maclure M, Sherwood JB, et al. Impact of diabetes on long-term survival after acute myocardial infarction: comparability of risk with prior myocardial infarction. Diabetes Care. 2001;24:1422-7. 3. Vaccarino V, Parsons L, Every N, Barron H, Krumholz H. Impact of history of diabetes mellitus on hospital mortality in men and women with first acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2000;85:1486-9. 4. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Ryden L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) Study. Circulation. 1999;99:2626-32. 5. Stranders I, Diamant M, Van Gelder R, Spruijt H, Twisk JWR, Heine RJ, et al. Admission blood glucose level as risk indicator of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2004;164: 982-8. 6. Norhammar A, Ryden L, Malmberg K. Admission plasma glucose: independent risk factor for long-term prognosis after myocardial infarction even in nondiabetic patients. Diabetes Care. 1999;22:1827-31. 7. Timmer JR, Van der Horst IC, Ottervanger JP, Henriques JP, Hoorntje JC, De Boer MJ, et al. Prognostic value of admission glucose in nondiabetic patients with myocardial infarction. Am Heart J. 2004;148:399-404. 8. Wallander M, Bartnik M, Efendic S, Hamsten A, Malmberg K, Öhrvik J, et al. Beta cell dysfunction in patients with acute myocardial infarction but without previously known type 2 diabetes: a report from the GAMI study. Diabetologia. 2005; 48:2229-35.

9. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendic S, Ryden L, et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet. 2002;359:2140-4. 10. Esposito K, Nappo F, Marfella R, Giugliano G, Giugliano F, Ciotola M, et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation. 2002;106:2067-72. 11. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenstrom A, et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI Study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol. 1995;26: 57-65. 12. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med. 2001;345:1359-67. 13. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med. 2006;354:449-61. 14. Lautamaki R, Airaksinen KEJ, Seppanen M, Toikka J, Harkonen R, Luotolahti M, et al. Insulin improves myocardial blood flow in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes. 2006;55:511-6. 15. Wong VW, McLean M, Boyages SC, Cheung NW. C-reactive protein levels following acute myocardial infarction: effect of insulin infusion and tight glycemic control. Diabetes Care. 2004;27:2971-3. 16. Chaudhuri A, Janicke D, Wilson MF, Tripathy D, Garg R, Bandyopadhyay A, et al. Anti-inflammatory and profibrinolytic effect of insulin in acute ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation. 2004;109:849-54. 17. Alberti K, Zimmet P. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabetologia. 1998;15:53953.

18. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A,. Dickstein K, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J. 2005;26:650-61. 19. Aljada A, Ghanim H, Mohanty P, Syed T, Bandyopadhyay A, Dandona P. Glucose intake induces an increase in activator protein 1 and early growth response 1 binding activities, in the expression of tissue factor and matrix metalloproteinase in mononuclear cells, and in plasma tissue factor and matrix metalloproteinase concentrations. Am J Clin Nutr. 2004;80:51-7. 20. Dandona P, Mohanty P, Chaudhuri A, Garg R, Aljada A. Insulin infusion in acute illness. J Clin Invest. 2005;115:2069-72. 21. Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, Vander Perre S, Wouters PJ, Skogstrand K, et al. Intensive insulin therapy protects the endothelium of critically ill patients. J Clin Invest. 2005; 115: 2277-86. 22. Steinberg H, Brechtel G, Johnson A, Fineberg N, Baron AD. Insulin-mediated skeletal muscle vasodilation is nitric oxide dependent. A novel action of insulin to increase nitric oxide release. J Clin Invest. 1994;94:1172-9. 23. Hansen TK, Thiel S, Wouters PJ, Christiansen JS, Van den Berghe G. Intensive insulin therapy exerts antiinflammatory effects in critically ill patients and counteracts the adverse effect of low mannose-binding lectin levels. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1082-8. 24. Visser L, Zuurbier C, Hoek F, Opmeer BC, De Jonge E, De Mol BA, et al. Glucose, insulin and potassium applied as perioperative hyperinsulinaemic normoglycaemic clamp: effects on inflammatory response during coronary artery surgery. Br J Anaesth. 2005;95:448-57. 25. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R, Malmberg K, Pyorala K, Simoons M, et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe: The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J. 2004;25:1880-90.

Med Clin (Barc). 2008;130(16):601-5

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