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ORIGINAL BREVE Tratamiento de la psoriasis refractaria con etanercept 102.960
Laura Mahiques Santosa, Teresa Martínez-Menchóna, José Luis Sánchez Carazoa, Amparo Pérez-Ferriolsa, Carlos Joaquín Soriano Navarrob y José Miguel Fortea Baixaulia a
Servicio de Dermatología y Venereología. Servicio de Cardiología. Hospital General Universitario de Valencia. Valencia. España.
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FUNDAMENTO Y OBJETIVOS: Determinar el número y la proporción de pacientes con psoriasis extensa y refractaria que mejoraron tras la administración de etanercept, así como el tiempo medio de respuesta mantenida tras su retirada. PACIENTES Y MÉTODO: Se incluyó en el estudio a 22 pacientes con psoriasis grave refractaria a otros tratamientos sistémicos a los que se les administraron 50 mg de etanercept a la semana durante 24 semanas. Presentamos los resultados en el Psoriasis Assessment and Severity Index (PASI) en las semanas 12 y 24, y la duración media de la mejoría. RESULTADOS: Veintiún pacientes (96%) disminuyeron su puntuación en el PASI ya en la semana 12 respecto de la basal (p < 0,01), 9 (41%) alcanzaron el objetivo principal (PASI75) y 16 (73%) el objetivo secundario (PASI50). Dieciocho (82%) de los pacientes mejoraron su PASI respecto del basal en la semana 24 (p < 0,01). Catorce (63%) alcanzaron el PASI50 y 13 (59%) el PASI75. El tiempo medio (desviación estándar) libre de enfermedad hasta el rebrote tras el cese del tratamiento fue de 2,27 (0,59) (intervalo de confianza del 95%, 1,94-2,60). CONCLUSIÓN: El etanercept parece una buena opción de tratamiento en los pacientes con psoriasis extensa y refractaria. El perfil de seguridad es adecuado y tiene una administración fácil. Palabras clave: Psoriasis. Citocinas. Inmunoterapia.
Refractory psoriasis treatment with etanercept BACKGROUND AND OBJECTIVES: Etanercept is a dimeric fusion protein that binds to tumor necrosis factor and blocks inflammatory response. The purpose of this study was to assess the effects of etanercept and its maintenance in patients with severe and refractory psoriasis. PATIENTS AND METHOD: Twenty two patients with severe and refractory psoriasis in an open-label clinical trial were studied. Patients received etanercept 50 mg/week subcutaneously during 6 months. PASI (Psoriasis Assessment and Severity Index) was used to monitor disease activity in each month of treatment and in the follow up. Results at weeks 12 and 24 are shown. RESULTS: 96% of patients improved their PASI basal score early at week 12. This improvement was mantained until week 24. Etanercept was well tolerated without any significant adverse reaction. Time until relapse was 2.27 ± 0.59 months (CI 95%: 1.94-2.60). CONCLUSION: Etanercept seems an effective therapy for severe and refractory psoriasis yet long-term dosing and safety studies of etanercept in psoriasic patients are needed. Key words: Psoriasis. Cytokines. Immune therapy. 23
La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel que afecta a un 1-3% de la población mundial y puede producir afectación articular hasta en un 40% de los pacientes1. La falta de tratamientos curativos y el descubrimiento del papel de la inmunidad, especialmente la celular mediada por linfocitos T, han llevado a la investigación y desarrollo de nuevos tratamientos que puedan usarse durante mayor tiempo y con un mejor perfil de seguridad1,2. Estos tratamientos actúan bloqueando la actividad de los linfocitos T de distintas fases: a) disminuyendo el número total de linfocitos T efectores; b) inhibiendo las interacciones intercelulares que permiten la activación y migración de estas células; c) desplazando el patrón de citocinas desde el subtipo Thelper 1 a Thelper 2, y d) uniéndose e inactivando las citocinas efectoras en el epitelio. Se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es uno de los mediadores fundamentales del proceso inflamatorio en la placa de psoriasis y que sus concentraciones se relacionan con la gravedad de la enfermedad2,3. El etanercept (Enbrel®) es una molécula recombinante compuesta por el dominio extracelular del receptor p75 del TNF-α y la fracción Fc de inmunoglobulina G1 humana. El etanercept es una proteína dimérica de fusión completamente humana producida en células de ovario de ratón chino. Esta molécula inhibe de forma competitiva y con mayor afinidad que los receptores naturales tanto el TNF-α soluble como el que está expresado en la membrana. Diversos estudios han demostrado que no induce la muerte celular mediada por el complemento in vitro3. Actualmente está aprobado en España para el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis crónica juvenil, la artropatía psoriásica y, desde septiembre de 2004, para la psoriasis moderada o extensa que no haya respondido a otros tratamientos. Presentamos nuestra experiencia con el uso de etanercept en monoterapia en pa-
Correspondencia: Dra. L. Mahiques Santos. Servicio de Dermatología y Venereología. Hospital General Universitario de Valencia. Avda. Tres Cruces, s/n. 46014 Valencia. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 24-1-2005; aceptado para su publicación el 3-5-2005.
cientes con psoriasis grave refractaria a otros tratamientos. Pacientes y método Un total de 22 pacientes mayores de 18 años constituyeron el grupo de estudio; 14 eran varones y 8 mujeres, y tenían una psoriasis grave en la variedad de grandes placas (Psoriasis Assessment and Severity Index [PASI] > 10) que había presentado una respuesta limitada o ausencia de respuesta en al menos un ciclo a uno o varios de los fármacos siguientes: metotrexato, ciclosporina A, acitretino, fototerapia (PUVA o UVB) e infliximab1 (tabla 1). Todos los pacientes presentaban afectación articular (artropatía) y habían precisado el empleo de metotrexato y/o antiinflamatorios no esteroideos para su tratamiento. A todos se les informó de los posibles efectos secundarios de la medicación y dieron su consentimiento informado por escrito antes de comenzar el tratamiento. Se excluyó a los pacientes con neoplasias activas, insuficiencia cardíaca, tuberculosis activa, historia de enfermedades desmielinizantes o del tejido conectivo y posibilidades de embarazo. A todos los pacientes se les practicó un estudio basal que incluyó hemograma, bioquímica, prueba de Mantoux, radiografía de tórax y una evaluación de la enfermedad mediante el PASI previamente a la inclusión en el estudio. Durante el seguimiento se hicieron analíticas mensuales que incluyeron hemograma, bioquímica hepática y perfil lipídico, una exploración clínica detallada y una evaluación del PASI realizada siempre por el mismo facultativo. Se consideró psoriasis grave cuando la puntuación del PASI superaba los 10 puntos. El etanercept (Enbrel®) se administró 2 veces por semana a dosis de 25 mg de forma subcutánea durante 6 meses. Durante el tratamiento y en las 4 semanas previas a este, los pacientes no recibieron medicaciones que pudieran afectar el curso de la enfermedad; sí utilizaron corticoides tópicos de baja potencia y cremas emolientes. El objetivo principal de este estudio fue determinar el número y la proporción de pacientes que alcanzaron una mejoría del PASI del 75% respecto del basal (PASI75) en las semanas 12 y 24. Los objetivos secundarios fueron la determinación del número y la proporción de pacientes que alcanzaron una mejoría del PASI del 50% respecto al basal (PASI50) en las
TABLA 1 Características demográficas y antecedentes terapéuticos en el momento basal Características
Edad media (intervalo), años Varones Peso medio, kg Tratamientos sistémicos previos Metotrexato Ciclosporina Retinoides orales Infliximab Fototerapia previa PUVA UVB
Pacientes con etanercept (n = 22)
46 (24-72) 14 (63,6%) 74,82 17 (77,3%) 17 (77,3%) 18 (81,8%) 4 (18,2%) 14 (63,6%) 6 (27,3%)
PUVA: psoraleno y radiación ultravioleta A; UVB: radiación ultravioleta B.
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mismas semanas y el tiempo medio de respuesta mantenida hasta el rebrote (definido como la pérdida del 50% de la mejoría alcanzada en el PASI). Análisis estadístico Las variables numéricas se expresaron como media (desviación estándar). Las variables cualitativas se representaron como porcentajes. Las diferencias entre las puntuaciones del PASI respecto a los valores basales se analizaron mediante el test del rango con signo de Wilcoxon. Todos los análisis fueron realizados según el principio de intención de tratar. Para los cálculos estadísticos se utilizó el paquete estadístico SPSS® v. 10.
Resultados Se incluyó a un total de 22 pacientes de edades comprendidas entre 24 y 72 años (media de 46,6 años; intervalo de confianza [IC] del 95%, 40,8-52,4) con una media (desviación estándar) en el PASI basal de 32 (10,4) (IC del 95%, 26,837,2). Veinte de los pacientes completaron el tratamiento hasta las 24 semanas. Dos pacientes no completaron las 24 semanas; en los dos se retiró la medicación tras completar el tercer mes, uno por falta de mejoría y otro por cirugía programada. Veintiuno de los pacientes (96%) disminuyeron su puntuación en el PASI ya en la semana 12 respecto de la basal (p < 0,01); 9 (41%) alcanzaron el objetivo principal (PASI75) y 16 (73%) el objetivo secundario (PASI50). Dieciocho (82%) de los pacientes mejoraron su PASI respecto del basal en la semana 24 (p < 0,01). Trece (59%) de ellos alcanzaron el PASI75 y 14 (63%) alcanzaron el PASI50. La media del PASI disminuyó ya desde la semana 4 y la mejoría se mantuvo hasta el final del seguimiento (fig. 1). El tiempo medio libre de enfermedad hasta el rebrote tras el cese del tratamiento fue de 2,27 (0,59) meses (IC del 95%, 1,94-2,60). No se observó ningún caso de rebote de la enfermedad (definido como PASI del 125% respecto del basal)4. No hubo acontecimientos adversos graves durante la administración del fármaco, registrándose una reacción local ec-
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Fig. 1. Evolución de la puntuación media del Psoriasis Assessment and Severity Index (PASI) durante el tratamiento.
cematosa en el sitio de inyección de la medicación en una paciente con fenómeno de recall que desapareció con las subsiguientes dosis y un corticoide tópico. En dos de los pacientes con hipertrigliceridemia previa se produjo un ligero aumento de los triglicéridos en sangre que disminuyeron con el ajuste de su tratamiento habitual. Discusión Desde principios de los años ochenta del siglo XX, a través de estudios en modelos animales y el uso de fármacos que inhiben específicamente la acción de las células T, se conoce el papel fundamental del infiltrado inflamatorio en la placa de psoriasis. Este infiltrado, compuesto principalmente por linfocitos T, es el causante de la producción de una serie de citocinas que se encargan de iniciar y mantener los cambios cutáneos que se producen en esta enfermedad. De todas las citocinas implicadas en este proceso, el TNF-α parece tener un papel central actuando como mediador inflamatorio y estimulando directamente la proliferación de los queratinocitos. Diversos estudios han demostrado que hay concentraciones aumentadas de TNF-α tanto en el área local, en las lesiones de psoriasis y artritis psoriásica, como en la sistémica, en el suero de los pacientes afectados. Estos valores se han relacionado significativamente con las puntuaciones del PASI y se ha visto que disminuyen con la mejoría de la enfermedad tras un tratamiento efectivo1,2. Dentro de los nuevos fármacos que se han desarrollado con utilidad potencial o demostrada para el tratamiento de la psoriasis, se encuentra el etanercept (Enbrel®), una proteína humana recombinante dimérica que se une competitivamente al TNF-α tanto en su forma soluble como transmembrana3, y bloquea su acción. Recientemente se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la psoriasis5 y de la artritis psoriásica6.
En nuestro estudio, coincidiendo con otros resultados publicados, el 41 y el 73% de los pacientes alcanzaron el PASI75 y el PASI50, respectivamente, ya en la semana 12, y un 59 y un 63% de ellos lograron estos objetivos en la semana 24. En los pacientes que respondieron, la mejoría en la enfermedad se dio de forma progresiva, se objetivó ya desde el primer mes (tras 4 semanas de tratamiento) y mejoró con las siguientes dosis, lo que coincide con lo descrito ya en la bibliografía7. Tras la finalización del tratamiento, los pacientes mantuvieron su respuesta para, posteriormente, volver de forma progresiva a presentar lesiones. Estos resultados, en nuestra experiencia, contrastan con los obtenidos con el uso de otros fármacos anti-TNF (infliximab), en los que se logra un mayor aclaramiento y de forma más rápida tras su administración inicial8, pero posteriormente, y pese a la continuación del tratamiento en algunos pacientes, las lesiones vuelven a aparecer9. Esta diferencia entre el etanercept y el infliximab podría estar en relación con el desarrollo de anticuerpos frente a estos fármacos que, según lo descrito en la bibliografía, en el caso de etanercept no neutralizan la acción del fármaco y en el caso de infliximab sí podrían hacerlo3,10. El diferente perfil de acción de estos dos medicamentos podría delimitar su uso en la psoriasis, uno como tratamiento de inducción y otro en el de mantenimiento. De todos modos, hacen falta estudios comparativos entre estos nuevos fármacos para establecer su papel concreto en el tratamiento de la psoriasis. En cuanto a la dosis empleada, usamos 50 mg semanales por ser la dosis aprobada para la artritis psoriásica en el momento del tratamiento. Actualmente la medicación ya está aprobada para su uso en psoriasis a dosis de 100 mg semanales durante los tres primeros meses de tratamiento, lo que podría modificar la velocidad de respuesta a la medicación. La elevación de los valores de triglicéridos en dos de nuestros pacientes tratados con etanercept es un hecho que no hemos encontrado descrito en la bibliografía y que podría producirse en individuos predispuestos al administrar la medicación. Hacen falta más estudios para verificar esta asociación. La ausencia de grupo control en este estudio se justifica por la gravedad de la enfermedad y la refractariedad de nuestros pacientes a los distintos tratamientos –cuatro de ellos habían llevado incluso otro biológico–. Descartamos, por tanto, la posibilidad de grupo control por motivos éticos. En conclusión, el etanercept parece una opción de tratamiento para los pacientes con psoriasis extensa y refractaria a otros fármacos, con un perfil de seguridad ade24
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cuado y una fácil administración. Aunque la seguridad de su uso a largo plazo viene avalada por los estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide7, hacen falta estudios en pacientes con psoriasis para determinar las pautas de tratamiento y los posibles efectos secundarios en estos pacientes. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Kormeili T, Lowe NJ, Yamauchi PS. Psoriasis: immunopathogenesis and evolving immunomodulators and systemic therapies; U.S. experiences. Br J Dermatol. 2004;151:3-15.
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practical considerations on monotherapy, combination therapy and safety. Dermatol Clin. 2004;22:449-59. 8. Mahiques Santos L, Martínez-Menchón T, Sánchez Carazo JL, Oliver Martínez V, Soriano Navarro CJ, Fortea Baixauli JM. Tratamiento de la psoriasis extensa y refractaria con infliximab. Med Clin (Barc). 2004;123:657-8. 9. Mahiques Santos L, Martínez-Menchón T, Sánchez Carazo JL, Fortea Baixauli JM. Tratamiento de la psoriasis extensa y refractaria con infliximab. Resultados tras un año de tratamiento. Med Clin (Barc). 2005;125:159. 10. Hanaver SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet. 2002;359: 1541-9.
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