Tratamiento adyuvante del carcinoma de recto

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ORIGINALES

Tratamiento adyuvante del carcinoma de recto Javier Valencia Julvea, Ricardo Escó Baróna, Javier Sanz Lacalleb, Miguel Burillo Corderob, Pedro Mateo de las Herasc y Carmen Lainez Baquerod aServicio

de Oncología Radioterápica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España de Oncología. Hospital General San Jorge. Huesca. España cCentro Privado de Oncología. Zaragoza. España. dServicio de Oncología Radioterápica. Centre de Radioterapia i Oncologia. Barcelona. España. bServicio

Objetivo. Nuestro objetivo es analizar los resultados del tratamiento adyuvante en pacientes operados por un carcinoma rectal localmente avanzado, tratados con radioquimioterapia concomitante o secuencial. Material y métodos. Entre enero de 1994 y septiembre de 1997, 122 pacientes fueron tratados postquirúrgicamente por un adenocarcinoma rectal en estadio B2-C. Setenta y siete pacientes fueron tratados siguiendo un esquema alternante de quimiorradioterapia y 45 siguiendo un esquema concomitante. Los fármacos empleados fueron 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorín en todos los casos y el volumen irradiado incluyó la pelvis hasta una dosis de 50 Gy con fraccionamiento estándar. Resultados. Tras un seguimiento mediano de 68,9 meses, la supervivencia global, cáncer-específica y libre de recidiva a 5 años fue del 58,62%, 60,5% y 51,33%, respectivamente. La probabilidad de recidiva global a 5 años fue del 48,7%, de recidiva local del 34,6%, y de metástasis del 32,6%. El estadio ganglionar y el estadio según la clasificación de AstlerColler fueron los principales factores pronósticos (p100.000/mm3) dentro de los límites de la normalidad. Aquellos pacientes con tumores dobles o sincrónicos, enfermedades intercurrentes graves no controladas, mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes en los que se hubiese administrado radioterapia previa sobre volumen pélvico fueron excluidos de la administración de tratamiento combinado. Diagnóstico y estudio de extensión El síntoma de inicio más frecuente fue la aparición de rectorragias, en el 67,3% de los pacientes, bien de forma aislada (38,8%), combinada con cambio del ritmo intestinal (19%), tenesmo (7,8%) o clínica de oclusión intestinal (1,7%). Tan sólo 5 (4,3%) pacientes comenzaron con obstrucción intestinal. En todos los casos, el diagnóstico de certeza de adenocarcinoma de recto se alcanzó mediante fibroen-

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doscopia, incluyendo examen completo de recto y colon y la correspondiente toma de biopsias. Posteriormente, se realizó estudio de extensión completo, con exploración física, incluyendo tacto rectal, analítica sanguínea, enema opaca, radiografía de tórax y tomografía computarizada (TC) abdominopélvica. Tratamiento Tras confirmarse el diagnóstico de adenocarcinoma rectal limitado a pelvis, todos los pacientes fueron sometidos a cirugía con intención radical, mediante resección en bloque de la lesión. Posteriormente, en los servicios de Anatomía Patológica se analizaron el grado de penetración transmural y la presencia y número de ganglios metastatizados, con objeto de determinar el estadio postquirúrgico definitivo. Los pacientes diagnosticados de adenocarcinoma rectal en estadio B2-C fueron remitidos a los respectivos servicios de Oncología Médica, donde se instauró tratamiento quimioterápico lo más precozmente posible, pero sin existir un intervalo máximo entre cirugía y quimioterapia, administrándose un total de 6 ciclos. Los fármacos utilizados en todos los casos fueron 5fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico, siguiendo dos posibles esquemas de combinación con la radioterapia: esquema concomitante, con administración de dos ciclos de quimioterapia (5-FU en bolus, 375 mg/m2/día más ácido folínico, 200 mg/m2/día) seguidos de radioterapia concomitante con el tercer y cuarto ciclos, tras cuya finalización se administraron los dos ciclos de quimioterapia restantes; o el esquema alternante, con administración de tres ciclos de quimioterapia (5-FU en bolus, 425 mg/m2/día más ácido folínico, 20 mg/m2/día) seguidos de radioterapia sin quimioterapia asociada, tras cuya finalización se administraron los tres ciclos restantes. Ambos esquemas se administraron durante 5 días consecutivos, cada 28 días, sin reducción de dosis ni aplazamiento de ciclo, salvo aparición de toxicidad aguda relevante, grados 3-4, o deterioro del estado general del paciente. El tratamiento radioterápico consistió en la administración de 50 Gy en 25-28 fracciones sobre volumen pélvico, con fraccionamiento de 1,8-2 Gy/sesión, 5 sesiones/semana. Se utilizaron fotones procedentes de una unidad de Co-60 o Rx de 23 MV. Se empleó una técnica de dos campos, anteroposterior y posteroanterior (AP/PA) o una técnica de 4 campos en caja (box); todos los pacientes fueron colocados en decúbito prono y con la vejiga distendida, independientemente de la técnica utilizada. El volumen de tratamiento incluyó lecho quirúrgico y cadenas ganglionares regionales a riesgo: los campos AP/PA tuvieron como límites laterales la escotadura pélvica, con un margen de 1 a 2 cm. El límite superior se situó 1,5 cm por encima del promontorio sa-

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cro. En los pacientes sometidos a una resección anterior, el límite inferior se situó en el margen inferior de los agujeros obturadores, mientras que tras una resección abdominoperineal, el límite inferior se amplió hasta incluir toda la cicatriz perineal. En los campos laterales, el límite posterior se situó 1,5-2 cm por detrás del margen anterior del sacro y el límite anterior o ventral en el margen posterior de la sínfisis púbica. Si las cadenas ilíacas externas fueron consideradas de riesgo, por afectación de órganos como próstata o vejiga, el límite ventral se situó en el margen anterior de la sínfisis púbica. En los pacientes asignados al esquema concomitante, la radioterapia comenzó simultáneamente con la administración del tercer ciclo de quimioterapia, mientras que en los asignados al esquema alternante se inició a las tres semanas de la finalización del tercer ciclo de quimioterapia. Seguimiento y evaluación de toxicidad Durante el tratamiento quimioterápico, todos los pacientes fueron controlados, al menos mensualmente, en los respectivos servicios de Oncología Médica, previamente a la administración de cada ciclo de quimioterapia, y fueron sometidos a revisiones semanales durante la administración de la radioterapia, independientemente del esquema de tratamiento. Tras la finalización del tratamiento quimiorradioterápico, todos los pacientes fueron evaluados cada tres meses durante los dos primeros años, y semestralmente hasta un mínimo de 5 años; a partir de ese momento, las revisiones fueron anuales. Al menos con una periodicidad semestral se realizaron radiografía de tórax, ecografía abdominal y analítica sanguínea, y una vez al año TC abdominopélvica y fibroendoscopia. En caso de clínica sospechosa de metástasis a distancia se realizaban las exploraciones pertinentes, como TC cerebral o gammagrafía ósea. Tanto la toxicidad aguda como tardía fueron valoradas siguiendo los criterios de la EORTC/RTOG13. DISEÑO Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se trata de un estudio prospectivo, no aleatorizado, diseñado para evaluar la efectividad y tolerancia del tratamiento combinado quimiorradioterápico adyuvante en carcinoma rectal, administrado con una secuencia alternante o concomitante. La recopilación de toda la información se realizó, mayoritariamente, a través de la revisión de las historias clínicas. Los pacientes que habían faltado a su última consulta programada fueron “rescatados” mediante contacto telefónico, programándose, si era posible, una nueva revisión hospitalaria. Todos los datos fueron introducidos en una base de datos (Access) y posteriormente analizados estadísti-

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camente mediante el programa informático SPSS, versión 8.0 para Windows. Se procedió a un análisis descriptivo para los distintos factores pronósticos y características generales de los pacientes. Posteriormente se realizó un análisis de las tasas de toxicidad aguda y tardía aparecidas, y de la supervivencia global, libre de enfermedad y cáncer específica siguiendo el método actuarial de Kaplan-Meier, así como de las tasas y funciones de riesgo de recidiva global, local y de metástasis a distancia. Para el análisis de recurrencia y supervivencia se consideró como fecha de inicio la del primer tratamiento, que en nuestro estudio fue la fecha de la cirugía, y se han calculado los intervalos de confianza al 95% (IC 95%) de la mediana de supervivencia y tiempo a la recaída. Posteriormente, se analizó la posible influencia de distintos factores pronósticos en los índices de toxicidad, supervivencia y control de la enfermedad, mediante la prueba del Chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher para la comparación de variables cualitativas. Para la comparación de variables cuantitativas, en primer lugar se comprobó si la distribución de frecuencias se ajustaba a la normalidad, mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y la prueba de la homogeneidad de las varianzas o de Levene: si se ajustaba a la normalidad, se utilizó una prueba paramétrica, la “t” de Student, y si la distribución no se ajustó a la normalidad, se utilizó una prueba no paramétrica, la “U” de Mann-Whitney. Para la comparación de las curvas de supervivencia se utilizó la prueba de log-rank. En todos los casos, fue considerado un valor de p≤0,05 para indicar significación estadística.

RESULTADOS Entre el 1 de enero de 1994 y el 1 de septiembre de 1997 fueron tratados en el servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza un total de 192 pacientes, previamente diagnosticados de un carcinoma rectal. De ellos, 39 casos fueron tratados con fines paliativos, por presentar una recidiva local de un carcinoma de recto y fueron excluidos del presente estudio. De los 153 tratados con intención curativa, 26 no recibieron tratamiento quimioterápico por ser mayores de 75 años (16 pacientes), mala función hepática o renal (6) o rehusar su administración (4). Estos 26 pacientes fueron excluidos del análisis, por lo que la muestra definitiva quedó constituida por 127. Durante el seguimiento se perdieron 5 pacientes (3,9%); por tanto, la muestra evaluada en el estudio ha quedado constituida por 122 pacientes. Las principales características de los pacientes, tumor y tratamientos administrados quedan reflejadas en la tabla 1. 00

TABLA 1. Características de los pacientes, del tumor y del tratamiento administrado Característica Sexo Hombre Mujer Edad Mediana (amplitud) < 60 años ≥ 60 años Localización tumoral Tercio inferior Tercio medio Tercio superior Tamaño tumoral < 5 cm ≥5 cm Estadio T T2 T3 T4 Estadio N N0 N1 N2 Estadio (Astler-Coller) B2 B3 C1 C2 C3 Márgenes de resección Libres Próximos o afectos Invasión vascular/linfática* Presente Ausente Invasión perineural* Presente Ausente Grado diferenciación Grado 1 Grado 2 Grado 3 Relación ganglios positivos/extirpados Hasta 49% 50% o más Tipo de resección Anterior Abdominoperineal Intervalo cirugía-QT Media (amplitud) Unidad de tratamiento RT Cobaltoterapia Acelerador lineal Técnica de radioterapia Box AP/PA Dosis de radioterapia (Gy) Media (amplitud) Duración de radioterapia ≤ 6 semanas > 6 semanas Interrupciones de RT No Sí Secuencia de radioquimioterapia Alternante Concomitante

Nº pacientes (%) 78 (63,9%) 44 (36,1%) 62 (32-75) 49 (40,1%) 73 (59,9%) 35 (28,7%) 49 (40,2%) 38 (31,1%) 62 (51%) 60 (49%) 4 (3,3%) 105 (86,1%) 13 (10,6%) 55 (45,1%) 42 (34,4%) 25 (20,5%) 48 (39,3%) 7 (5,7%) 4 (3,3%) 57 (46,7%) 6 (5%) 113 (91,9%) 9 (8,1%) 9 (31%) 20 (69%) 4 (14,3%) 24 (85,6%) 21 (17%) 93 (76,4%) 8 (6,6%) 41 (66,1%) 21 (33,9%) 68 (55,7%) 54 (44,3%) 41 días (11-95) 52 (42,6%) 70 (57,4%) 91 (74,6%) 31 (25,4%) 49,61 (30-56) 38 (31,1%) 84 (68,9%) 4 (3,3%) 118 (96,7%) 77 (63,1%) 45 (36,9%)

*Para aquellos parámetros que no fueron analizados en todos los pacientes, se muestra el porcentaje en relación, no con la muestra total (n=122), sino con el total de casos en los que se recogieron dichos parámetros. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; AP/PA: anteroposterior y posteroanterior.

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Seguimiento

Supervivencia

Desde el inicio del estudio en enero de 1994, hasta la fecha de la realización del análisis estadístico en septiembre de 2001, el seguimiento mediano para los pacientes supervivientes ha sido de 68,9 meses, con un seguimiento mínimo de 44,3 meses. De estos pacientes, el 95% fue seguido durante al menos 4 años, y el 64,4% al menos 5 años.

La mediana de supervivencia global fue de 98,29 meses (IC 95%: 58,6-137,9). La supervivencia global actuarial a 3 y 5 años fue del 71,3% y el 58,6%, respectivamente. Las cifras de supervivencia cáncer-específica a 3 y 5 años se situaron en el 72,5% y en el 60,5%, respectivamente (fig. 1). La mediana de supervivencia cáncer-específica no se alcanzó tras un seguimiento máximo de 101 meses. La supervivencia libre de enfermedad, o libre de recidiva a 3 años fue del 59,6%, y a 5 años fue del 51,3%, sin alcanzarse tampoco en este caso la mediana de supervivencia. El análisis estadístico univariante mostró la influencia de distintos factores en las cifras de supervivencia cáncer-específica (tabla 3), pero no se pudo realizar un análisis multivariante puesto que los factores pronósticos tenían un mismo significado biológico, o sólo estaban presentes en algunos registros. Observamos como las variables relacionadas con el estadio ganglionar fueron las que mostraron una mayor influencia estadística, mientras el estadio T no fue un factor predictivo para la supervivencia cáncer-específica. El esquema de administración del tratamiento combinado no mostró influencia estadística en la supervivencia cáncer-específica (fig. 2).

Al realizar el análisis estadístico, 53 pacientes habían fallecido, lo que representa un 43,4% del total. De las 53 muertes, 49 (40,2%) estuvieron relacionadas con el cáncer de recto, mientras que los 4 pacientes restantes fallecieron por causas intercurrentes, si bien tres de ellos presentaban recidiva de la enfermedad en el momento del fallecimiento, aunque se consideró que dicha recidiva no guardó relación con el fallecimiento. De los 69 pacientes (56,6%) vivos al finalizar el estudio, 63 estaban libres de tumor (51,6%), mientras que 6 presentaban enfermedad, local y/o a distancia. Hasta el cierre del estudio, un total de 58 pacientes (47,5%) fallaron en el control de la enfermedad. Los patrones de recidiva se muestran en la tabla 2. Se ha considerado recidiva local todo fallo producido tanto en la región presacra como en la anastomosis quirúrgica, es decir, dentro de los campos de irradiación, mientras las recidivas ganglionares en cadenas linfáticas no incluidas en los campos de radioterapia han sido excluidas de esta consideración, y se han considerado recidivas regionales. La recurrencia local como cualquier componente de fallo apareció en 37 casos (30,3%); en dos de ellos (1,6%) el fallo se produjo solamente en la anastomosis y no a nivel presacro. No se constató ninguna recidiva perineal. En 18 casos (14,8%) el fallo local fue exclusivo, en dos (1,6%) se combinó con adenopatías regionales y en 15 (12,3%) con metástasis a distancia. Se produjeron 35 (28,7%) recidivas a distancia, en 18 casos (14,8%) como único fallo de la enfermedad, en 15 (12,3%) se combinó con fallo local y en dos (1,6%) con fallo regional. El hígado (62,9%), seguido del pulmón (31%), fueron las localizaciones más frecuentes de aparición de dichas metástasis.

Recurrencia El 90% de las recidivas se produjeron durante los tres primeros años tras la cirugía. La probabilidad de re-

Función de supervivencia 1,0 0,9 0,8 Supervivencia acumulada

Eventos

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

TABLA 2. Patrones de recidiva Tipo de fallo Ninguno Local exclusivo A distancia exclusivo Local y a distancia Regional, no local Locorregional Regional y a distancia Anastomosis

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0,1

Frecuencia

%

64 18 18 15 1 2 2 2

52,5 14,8 14,8 12,3 0,8 1,6 1,6 1,6

0,0 0

20

40

60 Meses

80

100

120

Función de supervivencia Censurado Fig. 1. Supervivencia actuarial cáncer-específica para la totalidad de la muestra (n=122).

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TABLA 3. Análisis univariante para supervivencia cáncer-específica (SCE) Variables

p-valor (log-rank)

Grado de diferenciación tumoral Mediana grado 1: no alcanzada (SCE 5 años: 70,3%) Mediana grado 2: no alcanzada (SCE 5 años: 63,2%) Mediana grado 3: 12 meses (IC 95%, 10-13; SCE 5 años: 28,6%) Presencia invasión vascular y/o linfática Mediana no invasión: no alcanzada (SCE 5 años: 95%) Mediana invasión: 49,7 meses (IC 95%, 34-64; SCE 5 años: 37%) Presencia invasión perineural Mediana no invasión perineural: no alcanzada (SCE 5 años: 81%) Mediana invasión perineural: 42 meses (SCE 5 años: 50%) Márgenes libres frente a afectos-próximos Mediana libres: no alcanzada (SCE 5 años:62,4%) Mediana afectos-próximos: 38,4 (IC 95%, 0-87; SCE 5 años:33%) Estadio pT Mediana pT2: no alcanzada (SCE 5 años: 100%) Mediana pT3: no alcanzada (SCE 5 años: 61,4%) Mediana pT4: 33 meses (IC 95%, 28-37; SCE 5 años: 40%) Estadio pN Estadio pN 0-1 frente a pN 2 Mediana pN0: no alcanzada (SCE 5 años: 77,7%) Mediana pN1: no alcanzada (SCE 5 años: 56,2%) Mediana pN2: 27,8 (IC 95%, 12-43; SCE 5 años: 31,1%) Relación ganglios positivos/aislados ≥ 50% Mediana < 49%: no alcanzada (SCE 5 años:62,6%) Mediana ≥ 50%: 27,8 (IC 95%, 14,4-41,1; SCE 5 años: 22%) Estadio Dukes (B frente a C) Mediana B: no alcanzada (SCE 5 años: 77,7%) Mediana C: 49,7 meses (IC 95%, 26-73; SCE 5 años: 46,3%) Estadio MAC Mediana B2: no alcanzada (SCE 5 años: 80,8%) Mediana B3: no alcanzada (SCE 5 años: 57%) Mediana C1: no alcanzada (SCE 5 años: 100%) Mediana C2: 41,9 meses (IC 95%, 18,5-65,2; SCE 5 años: 45%) Mediana C3: 17 meses (IC 95%, 9,7-24; SCE 5 años: 0%) Resección anterior frente a abdominoperineal Mediana RA: no alcanzada (SCE 5 años: 68%) Mediana RAP: 62,3 (IC 95%, 52-72; SCE 5 años: 51%) Esquema alternante frente a concomitante Duración de radioterapia > 6 semanas Técnica de irradiación (Box frente a AP/PA) Unidad de tratamiento (Cobalto frente a Rx)

0,002

0,0002

0,088

0,038

0,114