Med Clin (Barc). 2013;141(8):349–352
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Nota clı´nica
Trasplante pulmonar en la linfangioleiomiomatosis espora´dica. Estudio de 7 casos ˜ o Franch b, Juan Carlos Pen ˜ alver Cuesta c, Emilio Anso´tegui Barrera a, Nuria Manchen b c, Francisco Vera-Sempere y Jose´ Padilla Alarco´n * a
Servicio de Neumologı´a, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Espan˜a Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital Universitario La Fe, Departamento de Patologı´a, Universidad de Valencia, Valencia, Espan˜a c Servicio de Cirugı´a Tora´cica, Instituto Valenciano de Oncologı´a, Valencia, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: On-line el 12 de agosto de 2013
Fundamentos y objetivo: La sporadic lymphangioleiomyomatosis (S-LAM, «linfangioleiomiomatosis espora´dica») es una enfermedad rara que afecta a la mujer. Se caracteriza por una proliferacio´n anormal de ce´lulas musculares lisas inmaduras, ce´lulas LAM, que crecen de una manera aberrante en el pulmo´n. La enfermedad no tiene tratamiento, evolucionando hacia la insuficiencia respiratoria. El trasplante pulmonar (TP) puede ser una opcio´n terape´utica en este estadio. Nuestro objetivo es el estudio de 7 pacientes sometidas a TP por S-LAM. Material y me´todo: Se estudiaron las caracterı´sticas clinicodemogra´ficas, de diagno´stico, y los resultados. Se realizo´ un ana´lisis descriptivo y se estimo´ la supervivencia mediante el me´todo de Kaplan-Meier. ˜ os, Resultados: La edad media de aparicio´n de los sı´ntomas, diagno´stico y TP fue de 35, 37 y 38 an respectivamente. El sı´ntoma ma´s frecuente fue la disnea. La media del volumen espiratorio forzado en el primer segundo fue del 32,7%, y la de difusio´n del mono´xido de carbono, del 29%. La supervivencia fue ˜ os, respectivamente. Tres pacientes fallecieron por bronquiolitis del 100, 85,7 y 57,1% a uno, 3 y 5 an obliterante y en 2 necropsias realizadas no se observo´ recidiva de la enfermedad. Conclusiones: El TP es una opcio´n terape´utica en pacientes con S-LAM en insuficiencia respiratoria avanzada. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Linfangioleiomiomatosis Trasplante pulmonar Enfermedades raras
Lung transplantation in sporadic lymphangioleiomyomatosis: Study of 7 cases A B S T R A C T
Keywords: Lymphangioleiomyomatosis Lung transplant Rare diseases
Background and objective: Sporadic lymphangioleiomyomatosis (S-LAM) is a rare disease that affects only women. It is characterized by an abnormal proliferation of immature smooth muscle cells (LAM cells) that grow in an aberrant manner in the airway, parenchymal lung lymph and blood vessels, determining the onset of pulmonary cystic lesions. The disease has no treatment, progressing to respiratory failure, and lung transplantation (LT) may be a treatment option at this stage. Our goal was to study 7 patients undergoing LT for S-LAM. Material and method: We studied a series of clinical and demographic characteristics, diagnostic modality and post-transplant outcomes. We performed a descriptive analysis of the series. The KaplanMeier method was used to estimate survival. Results: The mean age of onset of symptoms was 35 years, the diagnosis of 37 years and that of LT 38 years. The most common symptom was dyspnea. Four patients had a history of pneumothorax and pleural effusion. The mean forced expiratory volume in one second was 32.7% and the diffusing capacity for carbon monoxide was 29%. All patients were subjected to LT and survival was 100, 85.7 and 57.1% at
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (J. Padilla Alarco´n). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.05.036
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one, 3 and 5 years, respectively. Three died of bronchiolitis obliterans and 2 necropsies did not show evidence of disease recurrence. Conclusions: LT is a therapeutic option in patients with S-LAM with an advanced respiratory functional impairment. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n La sporadic lymphangioleiomyomatosis (S-LAM, «linfangioleiomiomatosis espora´dica») es una enfermedad rara que afecta exclusivamente a la mujer, sobre todo en edad fe´rtil, en la que se produce la expresio´n de una proliferacio´n ano´mala de ce´lulas musculares lisas inmaduras, las ce´lulas LAM, que crecen de manera aberrante en la vı´a ae´rea, el pare´nquima, los ganglios linfa´ticos y los vasos sanguı´neos pulmonares. Tiene cara´cter multisiste´mico y afecta a ganglios linfa´ticos del to´rax, abdomen y retroperitoneo, no siendo infrecuente la aparicio´n de linfangiomas (LF) y angiomiolipomas, sobre todo a nivel renal. Es una enfermedad en la que se ven implicados los genes del tuberous sclerosis complex (TSC, «complejo de esclerosis tuberosa») TSC1 y 2 (involucrados en ˜ ales celulares crı´ticas en el control energe´tico y la regulacio´n de sen en los procesos de crecimiento y multiplicacio´n celular a trave´s del complejo enzima´tico mammalian target of rapamycin (mTOR, «diana de rapamicina en ce´lulas de mamifero»)1,2. La enfermedad no tiene tratamiento, evolucionando de forma progresiva hacia la insuficiencia respiratoria y condicionando el fallecimiento de las pacientes. Recientes publicaciones reflejan resultados esperanzadores con distintos medicamentos, entre ellos los inhibidores de mTOR. No obstante, estos fa´rmacos no esta´n exentos de efectos adversos y su aplicacio´n esta´ limitada a ensayos clı´nicos3. El trasplante pulmonar (TP) es una opcio´n terape´utica en pacientes con enfermedad respiratoria terminal en los que ha fracasado o no existe otra opcio´n de tratamiento. Su utilidad en la LAM ha sido motivo de controversia por 3 condiciones: la escasa incidencia de la enfermedad, lo que ha limitado conocer los resultados a corto y largo plazo; el impacto que la propia enfermedad podrı´a tener en la morbimortalidad perioperatoria, y el cara´cter siste´mico de la misma, que podrı´a condicionar la reaparicio´n de la enfermedad en el injerto pulmonar. Publicaciones recientes4–6, alguna de las cuales recoge la experiencia de EE. UU.7 o de Europa8, describen una ˜ os, supervivencia en torno al 80, 75 y 65% a uno, 3 y 5 an respectivamente, y concluyen que el TP podrı´a ser considerado un tratamiento va´lido en estas pacientes. En nuestro medio es escasa la informacio´n al respecto, siendo el objetivo de nuestro trabajo valorar nuestra experiencia en un grupo de 7 pacientes sometidas a trasplante bipulmonar (TBP) por S-LAM. Pacientes y me´todo Se han incluido en el estudio 7 pacientes trasplantadas en el Hospital Universitario La Fe de Valencia, con confirmacio´n clı´nica e histolo´gica de S-LAM9, en el perı´odo comprendido entre 1990 y 2007. Se han recogido una serie de caracterı´sticas clinicodemogra´ficas de los receptores, modalidad de diagno´stico de LAM, tipo de TP y resultados post-TP. Se llevo´ a cabo un ana´lisis descriptivo de la serie estudiada. Para el estudio de la supervivencia se utilizo´ el me´todo de Kaplan-Meier. Resultados En el perı´odo cronolo´gico citado, se realizaron 340 TP, de los que 7 fueron por LAM, lo que supone un 2% del total de TP realizados.
Obviamente, todas fueron mujeres, siendo la media (DE) de la edad ˜ os (extremos 25-45), la de aparicio´n de los sı´ntomas de 34,7 (7,5) an ˜ os y la de TP de del establecimiento de diagno´stico de 36,6 (6,5) an ˜ os. El sı´ntoma ma´s frecuente fue la disnea de reposo, 37,9 (7,8) an hecho lo´gico dado que se trato´ de pacientes remitidas para TP. Cuatro pacientes tenı´an antecedentes de neumoto´rax, con una media de 2,5 episodios, y 2, de quiloto´rax. En cuanto a las manifestaciones extrapulmonares, 2 pacientes tenı´an historia previa de AML renal, una de las cuales preciso´ de nefrectomı´a, y 3, de LF retroperitoneales. En ningu´n caso se observaron manifestaciones del TSC10. El diagno´stico pre-TP de LAM se establecio´ por biopsia pulmonar en 5 ocasiones, y en 2, por historia previa de neumoto´rax recidivante y presencia, en la tomografı´a computarizada de alta resolucio´n, de mu´ltiples quistes de pared fina diseminados por ambos campos pulmonares, con diagno´stico radiolo´gico compatible con LAM. Cinco pacientes tenı´an antecedentes tora´cicos quiru´rgicos: 3 biopsias pulmonares a cielo abierto y 2 pleurodesis mediante abrasio´n pleural. Cinco pacientes habı´an recibido tratamiento con progesterona durante un perı´odo que oscilo´ entre 1 y 48 meses, y otra fue tratada con tamoxifeno durante 24 meses. Ninguna fue sometida a ooforectomı´a (tabla 1). Los valores obtenidos en el estudio de la funcio´n pulmonar respiratoria pre-TP quedan recogidos en la tabla 2. Cuatro pacientes presentaron un patro´n ventilatorio obstructivo y restrictivo, y 3, un patro´n exclusivamente obstructivo. La media del volumen espiratorio forzado en el primer segundo fue del 32,7%, y la de la capacidad de difusio´n de mono´xido de carbono del 29% (tabla 2). La gasometrı´a arterial mostro´ una insuficiencia respiratoria en todas las pacientes menos una. Seis precisaron de
Tabla 1 Caracterı´sticas clı´nicas Caracterı´sticas
Media (DE)
Edad inicio sı´ntomas (an˜os) Edad diagno´stico (an˜os) Intervalo inicio sı´ntomas/diagno´stico (an˜os) Edad trasplante (an˜os) Intervalo diagno´stico/trasplante (an˜os)
34,7 36,6 2,4 37,9 1,3
(7,5) (6,5) (2,6) (7,8) (1,4)
Nu´mero de pacientes
n (%)
Procedimiento diagno´stico Biopsia pulmonar Clı´nico-TACAR
5 (71,4) 2 (28,6)
Episodios relacionados con la LAM Neumoto´rax Quiloto´rax Angiomiolipomas Linfangiomas pe´lvicos Esclerosis tuberosa
4 (57,1) 2 (28,6) 2 (28,6) 3 (42,8) 0
Cirugı´a tora´cica previa Pleurodesis unilateral Pleurodesis bilateral Pleurectomı´a unilateral Pleurectomı´a bilateral Biopsia a cielo abierto
0 2 (28,6) 0 0 3 (42,8)
Tratamiento hormonal previo Progesterona Tamoxifeno Ooforectomı´a
5 (71,4) 1 (14,2) 0
LAM: linfangioleiomiomatosis espora´dica; TACAR: tomografı´a computarizada de alta resolucio´n.
E. Anso´tegui Barrera et al / Med Clin (Barc). 2013;141(8):349–352 Tabla 2 Valoracio´n funcional respiratoria y gasometrı´a arterial pretrasplante
FVC FVC% FEV1 FEV1% FEV1/FVC TLC TLC% DLCOsb% KCOsb% PaO2 PaCO2 pH
Mı´nimo
Ma´ximo
Media
Desviacio´n esta´ndar
1,06 42 0,67 22 29 2,08 56 7 20 38 27 7,34
3,10 92 1,1 41 66 5,95 125 40 51 60 34 7,45
2,28 74,57 0,87 32,71 40,57 4,43 97,66 29 34,66 49,71 31,71 7,43
0,63 17,64 0,15 6,05 12,93 1,64 25,46 11,4 12,42 7,45 2,69 0,04
DLCOsb: single-breath carbon monoxide difussion capacity («difusio´n de mono´xido de carbono ajustada a la hemoglobina»); FEV1: forced expiratory volume in one second («volumen espiratorio ma´ximo en el primer segundo»); FVC: forced vital capacity («capacidad vital forzada»); KCOsb: single-breath carbon monoxide diffusing capacity of the lung («difusio´n de mono´xido de carbono ajustada por volumen alveolar y hemoglobina»); PaCO2: presio´n parcial arterial de mono´xido de carbono; PaO2: presio´n parcial arterial de oxı´geno; TLC: total lung capacity («capacidad pulmonar total»).
oxı´geno suplementario y una fue trasplantada en co´digo cero por neumoto´rax bilateral e insuficiencia respiratoria. En todos los casos se realizo´ un TBP secuencial. El principal problema quiru´rgico fue la presencia de adherencias pleurales en 5 pacientes, que condicionaron la presencia de hemorragia intraoperatoria grave en 2 casos y moderada en uno. En 2 se aprecio´ la presencia de quiloto´rax en el inicio del procedimiento quiru´rgico. La media del tiempo de intubacio´n fue de 41,4 (25,2) horas. En el postoperatorio inmediato 2 pacientes desarrollaron una disfuncio´n primaria del injerto (DPIP). Tres presentaron derrame pleural seroso, en una ocasio´n bilateral; en 2 pacientes se observo´ un quiloto´rax, neumoto´rax en uno y hemoto´rax en otro. Todos los casos se solucionaron mediante drenaje intratora´cico, excepto un quiloto´rax, que preciso´ de pleurectomı´a. En una paciente se observo´ una para´lisis fre´nica derecha. Se observaron una estenosis de bronquio principal derecho, que preciso´ colocacio´n de endopro´tesis, y otra en bronquio principal izquierdo, que se resolvio´ con dilatacio´n bronquial. Ninguna paciente fallecio´ en el perı´odo perioperatorio, permaneciendo vivas todas a los 12 meses post-TP. Al cierre del estudio 4 estaban vivas y 3 habı´an fallecido. La causa de fallecimiento en las 3 ocasiones fue por bronquiolitis obliterante ˜ o post-TP en 2 pacientes y (BOS), que se manifesto´ al segundo an al se´ptimo post-TP en otra. El diagno´stico de BOS se realizo´ mediante biopsia transbronquial ante la sospecha de rechazo cro´nico. En 2 necropsias realizadas no se observo´ recidiva de la enfermedad. La media de duracio´n del seguimiento fue de ˜ os. La supervivencia fue del 100, 85,7 y 57,1% a uno, 5,3 (1,3) an ˜ os, respectivamente. 3 y 5 an Discusio´n El TP en el tratamiento de la LAM en fase avanzada es un procedimiento actualmente aceptado. En nuestra experiencia, los resultados obtenidos en cuanto a la morbilidad perioperatoria y la supervivencia a largo plazo son similares a las series recogidas en la literatura me´dica4–8. Las pacientes evaluadas en nuestro estudio mostraron unas caracterı´sticas clinicodemogra´ficas, quiru´rgicas y evolutivas muy similares a las series anteriormente citadas4–8, salvo que todas fueron diagnosticadas de S-LAM, no existiendo ningu´n caso de LAM asociado al TSC, y todas fueron sometidas a TPB.
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En las enfermedades denominadas raras, el TP ha sido objeto de debate por su escasa prevalencia. Segu´n el registro de la International Society for Heart and Lung Transplantation, el 1,1% de todos los TP realizados lo son en pacientes diagnosticados de LAM11. En nuestra experiencia represento´ el 2%, al igual que en la serie francesa6. La bibliografı´a consultada refiere una ˜ os, supervivencia en torno al 80, 75 y 65% al uno, 3 y 5 an respectivamente, y concluyen que, aunque las complicaciones perioperatorias son frecuentes, el TP podrı´a ser considerado un tratamiento va´lido en la LAM4–8. En nuestra experiencia, los resultados obtenidos en cuanto a la supervivencia son similares. El segundo punto pole´mico ha sido el impacto que la propia enfermedad podrı´a tener en la morbimortalidad perioperatoria. La afeccio´n pleural es una complicacio´n habitual en la LAM, que contribuye a la morbilidad asociada a esta enfermedad y condiciona una historia previa de intervenciones quiru´rgicas tora´cicas12. Los antecedentes de cirugı´a previa al TP varı´an entre el 42,8 y 88,6% segu´n las series4–8. La incidencia de pleurectomı´a vario´ entre el 21 y el 42,9%, y la pleurodesis, entre el 18 y el 100%. Aproximadamente en el 70% de los pacientes el diagno´stico se establecio´ mediante biopsia pulmonar a cielo abierto4–8, y en un 18% por videotoracoscopia8. En nuestra experiencia, el 71% tenı´a antecedentes quiru´rgicos tora´cicos, si bien ninguna paciente habı´a sido sometida a pleurectomı´a. El principal hallazgo intraoperatorio es la presencia de adherencias pleurales consecuencia de los procedimientos terape´uticos previos realizados. En nuestra experiencia, el 71,4% presentaban adherencias pleurales en grado grave-moderado. La incidencia de este condicionante intraoperatorio oscilo´ entre el 50 y el 71% en las series consultadas4–8. La presencia de adherencias pleurales suele condicionar hemorragias perioperatorias, que pueden agravarse si es necesario utilizar circulacio´n extracorpo´rea (CEC) durante la realizacio´n del TP, hecho nada infrecuente en el TP por LAM, sobre todo si es bipulmonar13. La utilizacio´n de CEC en el TP esta´ reservada, casi exclusivamente, a pacientes sometidos a este procedimiento por hipertensio´n pulmonar (HP). En pacientes con otras dolencias pulmonares, como la fibrosis pulmonar o la enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica, la utilizacio´n de CEC oscila entre el 12 y el 28%14,15. Sin embargo, en otras enfermedades pulmonares, como la fibrosis quı´stica, la necesidad de CEC es elevada16,17, como sucede en la LAM5, probablemente por la coexistencia de HP asociada9. En este sentido, el 40% de 22 grupos trasplantadores encuestados contraindican el TP ante la existencia de una pleurodesis bilateral por la probabilidad de hemorragia perioperatoria grave12. Por el contrario, otros grupos son partidarios del TP a pesar de una mayor posibilidad de hemoto´rax postoperatorio, que obliga a retoracotomı´as, aunque no parece condicionar la mortalidad perioperatoria4–8,13. Otras complicaciones especı´ficas relacionadas con la LAM son el neumoto´rax sobre el pulmo´n nativo en los procedimientos unipulmonares y el quiloto´rax postoperatorio. Complicaciones extrapulmonares como el sangrado de un angiolipoma renal son poco frecuentes4–8. Las causas de morbimortalidad en estos pacientes tampoco son diferentes de las de otros trasplantados pulmonares18. La mortalidad perioperatoria oscila entre el 0-10%, siendo la causa ma´s frecuente la DPIP y la sepsis4–8. El tercer punto en conflicto es la posibilidad de recurrencia de la enfermedad siste´mica. Recurrencias en pacientes sometidos a TP por LAM tambie´n han sido publicadas19,20. En la serie americana7 se observaron 3 casos de recidiva en la necropsia practicada a sendos pacientes que fallecieron a los 2, 22 y 30 meses postrasplante por neumonı´a herpe´tica en un caso y por aspergilosis diseminada en 2. En la serie francesa fueron observados 2 casos de recurrencia de LAM (4,5%)5. En la experiencia europea se han
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descrito 4 casos: 2 pacientes sometidos a trasplante unipulmonar que permanecen vivos tras 36 meses post-TP, y 2 sometidos a TBP, uno fallecido a los 44 meses post-TP por insuficiencia respiratoria y otro vivo a los 110 meses post-TP, aunque con BOS confirmada histolo´gicamente8. Estos hechos ponen de manifiesto que la recurrencia de la enfermedad puede ocurrir en pacientes sometidas a TP por LAM. Por ello, es importante investigar la posibilidad de recidiva de la LAM en el perı´odo post-TP y que la BOS no siempre sea la causa del deterioro respiratorio en este perı´odo. En nuestra experiencia no hemos observado ningu´n caso de recidiva de LAM, incluidas 2 pacientes fallecidas en las que la necropsia fue practicada. En conclusio´n, el TP es una opcio´n terape´utica en pacientes con S-LAM en situacio´n funcional respiratoria avanzada. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses Bibliografı´a 1. Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, Cottin V, Costabel U, Harari S, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J. 2010;35:14–26. 2. Anso´tegui Barrera E, Mancheno Franch N, Vera-Sempere F, Padilla Alarco´n J. Limphangioleiomiomatosis. Arch Bronconeumol. 2011;47:85–93. 3. McCormack FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011;364: 1595–606. 4. Pechet TT, Meyers BF, Guthrie TJ, Battafarano RJ, Trulock EP, Cooper JD, et al. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis. J Heart Lung Transplant. 2004;23:301–8. 5. Reynaud-Gaubert M, Mornex JF, Mal H, Treilhaud M, Dromer C, Quetant S, et al. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis: The French experience. Transplantation. 2008;86:515–20. 6. Machuca TN, Losso MJ, Camargo SM, Schio SM, Melo IA, Hochhegger B, et al. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis: Single-center Brazilian experience with no chylothorax. Transplant Proc. 2011;43:236–8.
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