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ORIGINALES Tabaquismo y negativización bacteriológica del esputo en la tuberculosis pulmonar
172.726
José Antonio Gullón Blancoa, Isabel Suárez Tostea, María Lecuona Fernándezb, Rosa Galindo Moralesa, Ramón Fernández Álvareza, Gemma Rubinos Cuadradoa, Agustín Medina Gonzálveza e Isidro Jesús González Martína a
Servicio de Neumología. bServicio de Microbiología. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna. Santa Cruz de Tenerife. España.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Analizar si el consumo de tabaco retrasa la negativización microbiológica en la tuberculosis pulmonar. PACIENTES Y MÉTODO: Se incluyó a 98 pacientes diagnosticados de tuberculosis pulmonar, sin inmunodepresión causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ni resistencia farmacológica. Eran fumadores 64, con un índice medio (desviación estándar) de 33,69 (23,12) paquetes/año. Se consideró conversión bacteriológica retardada (CR) a la persistencia de 2 cultivos positivos al segundo mes del inicio del tratamiento antituberculoso, y se relacionó con las siguientes variables en 2 grupos: a) general (que englobaba a todos los pacientes): edad, sexo, tabaquismo, factores de riesgo (consumo de alcohol, diabetes mellitus, inmunodepresión, adicción a drogas, desnutrición), tiempo de evolución de los síntomas, presentación radiológica y carga bacilar, y b) fumadores: edad, sexo, índice paquetes/año, factores de riesgo, tiempo de evolución de los síntomas, presentación radiológica y carga bacilar. En cuanto al estudio estadístico, se realizaron los siguientes análisis: distribución de la χ2, prueba de la t de Student y regresión logística paso a paso hacia adelante, considerando como variable dependiente la CR. RESULTADOS: En el grupo general presentaron CR 17 pacientes (17,3%), de los que 16 referían antecedentes de tabaquismo, y en el estudio univariado la CR se relacionó con el consumo de alcohol, el tiempo de evolución de los síntomas, la presentación radiológica cavitaria bilateral y el tabaquismo. En el análisis de regresión logística mantenían la relación el tabaquismo (odds ratio = 9,80; p = 0,03) y la cavitación bilateral (odds ratio = 3,61; p = 0,02). En el grupo de fumadores, la CR se asoció en el análisis univariado únicamente con sexo femenino. CONCLUSIONES: El tabaquismo retrasa la CR en pacientes diagnosticados de tuberculosis pulmonar no ligada al VIH y con aislamientos sensibles. Dada la trascendencia de este hallazgo, es preciso reforzar su abandono durante el tratamiento antituberculoso.
Palabras clave: Tuberculosis pulmonar. Conversión bacteriológica. Tabaquismo.
Tobacco smoking and sputum smear conversion in pulmonary tuberculosis BACKGROUND AND OBJECTIVE: To analyze if cigarette smoking delays the sputum smear conversion in pulmonary tuberculosis. PATIENTS AND METHOD: Ninety eight patients were diagnosed with pulmonary tuberculosis. Patients were all not immunosuppressed, infected by human immunodeficiecy virus (HIV) or drug resistant. Sixty four of them were smokers with a pack-year index (standard deviation) of 33.69 (23.12). Delayed sputum smear conversion (DC) was considered when 2 positive sputum culture results were obtained in the second month of anti-tuberculous treatment and was associated with the following variables in 2 groups: a) total group (in which all the patients were included): age, sex, smoking habits, risk factors (alcohol consumption, diabetes mellitus, immunosuppression, drug addicion, malnutrition), time with symptoms, radiologic presentation and bacterial load, and b) smokers: age, sex, risk factors, time with symptoms, radiologic presentation, bacterial load and pack-year index. For the statistical analysis, χ2 test, Student t test and logistic regression model were used, considering the dependant variable DC. RESULTS: In the total group, 17 patients (17.3%) had DC, 16 of them had a history of smoking and in the univariate analysis it was associated with: alcohol consumption, time with symptoms, radiologic presentation as bilateral cavitary infiltrates and smoking habits. The logistic regression analysis showed an association with smoking habits (odds ratio = 9.8; p = 0.03) and bilateral cavitary infiltrates (odds ratio = 3.61; p = 0.02). In the group of smokers, DC was associated in the univariate analysis with the female sex. CONCLUSIONS: Smoking habits delay sputum conversion in patients with pulmonary tuberculosis not associated with HIV and non-resistant bacilli. According to these results it is necessary to assist smoking cessation in patients who are receiving antituberculous treatment.
Key words: Pulmonary tuberculosis. Sputum smear conversion. Smoking.
Correspondencia: Dr. J.A. Gullón Blanco. La Marina, 49, 4.º izqda. Edificio Gaviota C. 38001 Santa Cruz de Tenerife. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 28-6-2006; aceptado para su publicación el 24-10-2006.
Es de sobra conocida la eficacia del tratamiento antituberculoso y el impacto que ocasiona en la mortalidad y la transmisión de la enfermedad, de tal manera que con un régimen farmacológico adecuado se consigue la negativización de las muestras microbiológicas en las 3 primeras semanas en la mayoría de las ocasiones1. No obstante, algunos pacientes, incluso con aislamientos sensibles, muestran un retraso en la erradicación bacteriológica, lo que puede estar motivado por variabilidad de factores biológicos de la micobacteria y de huésped o aspectos conductuales del éste2. Son estos sujetos los que presentan un mayor riesgo de recaída, de tal manera que determinadas sociedades científicas han propuesto prolongar la duración del tratamiento en los pacientes que mantengan cultivos positivos al segundo mes de inicio3. En este sentido, si bien parece demostrado que el tabaquismo incrementa el riesgo de presentar la enfermedad4,5, no está clara su influencia en la conversión microbiológica. De acuerdo con estas premisas, hemos realizado un estudio observacional con el objetivo de analizar si el consumo de tabaco retrasa la negativización microbiológica en la tuberculosis pulmonar. Pacientes y método Pacientes Se incluyó de manera consecutiva a todos los pacientes diagnosticados de tuberculosis pulmonar en nuestro servicio durante el período comprendido entre septiembre de 1997 y diciembre de 2005. En todos los casos se realizó un seguimiento periódico, con toma de muestras para tinción y cultivo del esputo en el primero, segundo y cuarto meses de inicio del tratamiento y una vez finalizado éste. Se efectuó igualmente un estudio de sensibilidad a los fármacos empleados.
Criterios de exclusión Se excluyó a los pacientes con resistencia a alguno de los fármacos utilizados, los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los que no acudieron a las revisiones programadas, aquellos en que no pudieron obtenerse muestras por métodos no invasivos para el estudio microbiológico en el curso evolutivo y los fallecidos en el transcurso del tratamiento antituberculoso.
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Definiciones
TABLA 1
–Conversión bacteriológica retardada (CR): aislamiento de Mycobacterium tuberculosis en 2 cultivos del esputo en medio sólido al segundo mes de inicio del tratamiento antituberculoso. –Fumador: consumo de al menos un cigarrillo al día o cese del hábito en un período inferior a los 6 meses de la inclusión en el estudio. –No fumador: sin consumo diario de cigarrillos al menos en los 6 meses previos al inicio del estudio. –Tiempo de evolución de los síntomas: días transcurridos desde el comienzo de los síntomas hasta el contacto con el Servicio de Neumología.
Características generales según tabaquismo
Microbiología Para la tinción de bacilos ácido-alcohol resistentes se utilizó la técnica de Ziehl-Neelsen, cuantificando su lectura en bacilos/línea: más de 50 (+++), 32 (++) y menos de 12 (+). Las muestras fueron descontaminadas por el método de la N-acetil-L-cisteína hidróxido sódico (NALC-NaOH) e inoculadas en tubos con medio líquido del sistema automatizado de cultivo BACTEC® MGITTM 960 (Becton Dickinson, Sparks, EE UU) suplementado con PANTA y OADC, así como en medio de cultivo sólido Löwenstein-Jensen (bioMèrieux, Francia). Los cultivos se incubaron a 37 ºC durante 42 y 60 días, respectivamente. Las cepas de los cultivos positivos se identificaron mediante hibridación de ADN con sondas genéticas (Accuprobe®, Gen Probe, San Diego, LA, EE.UU.) y por métodos convencionales El estudio de sensibilidad de las cepas se realizó por el método de las proporciones de Canetti, Rist y Grosset (bioMèrieux, Francia) frente a los siguientes antimicrobianos: isoniacida (H; 0,2 y 1 µg/ml), estreptomicina (4 y 10 µg/ml), etambutol (E; 2 y 3 µg/ml), rifampicina (R; 20 y 40 µg/ml), ácido paraaminosalicílico (0,5 y 1 µg/ml) y piracinamida (Z; 200 µg/ml). Todas las muestras las procesó por personal experimentado siguiendo normas estandarizadas.
Variables Se recogieron de manera protocolizada las siguientes variables: edad, sexo, tabaquismo, índice paquetes/ año, factores de riesgo (consumo de alcohol, diabetes mellitus, inmunodepresión, adicción a drogas, desnutrición), tiempo de evolución de los síntomas, sintomatología, presentación radiológica (cavitaria-no cavitaria, unilateral-bilateral), estudios microbiológicos e histológicos, resistencias farmacológicas y tratamiento recibido. Se relacionó la CR con las siguientes variables en 2 grupos:
1. Grupo general, que incluía a todos los pacientes: edad, sexo, tabaquismo, factores de riesgo, tiempo de evolución de los síntomas, presentación radiológica y carga bacilar. 2. Fumadores: edad, sexo, índice paquetes/año, factores de riesgo, tiempo de evolución de los síntomas, presentación radiológica y carga bacilar. Análisis estadístico Las variables cuantitativas se expresaron en medias (desviación estándar). Las variables cualitativas se recogieron de forma dicotómica. Para la comparación de medias independientes se utilizó la prueba de la t de Student, y la prueba de la χ2 se aplicó a las variables cualitativas. Las variables que mostraron significación en el análisis univariado se incluyeron en un modelo de regresión logística paso a paso hacia adelante, y se empleó como variable dependiente la CR. Se consideró significativo cualquier valor de p inferior a 0,05.
Resultados
Características generales Durante el período de estudio se diagnosticaron 115 casos de tuberculosis pulmonar, de los que se excluyeron 17 (9 por resistencia farmacológica, 2 por no acudir a las revisiones programadas, 2 por falta de muestras microbiológicas en el
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Fumadores
Sexo Varón Mujer
No fumadores
54 (84,4%) 10 (15,6%)
Edad media (años)
23 (67,6%) 11 (32,4%)
44,80 (15,72)
Inmigración Factores de riesgo Alcohol Diabetes mellitus Inmunodepresión Drogadicción por vía parenteral o intravenosa Cavitación bilateral
31,94 (15,46)
NS NS
2 (3,2%)
4 (11,7%)
NS
37 (57,8%) 23 (35,9%) 13 (20,3%) 6 ( 9,3%) 5 (7,8%)
10 (29,4%) 3 (8,8%) 1 (2,9%) 3 (8,8%) 2 (5,8%)
0,03 0,04 0,04 NS NS
7 (20,5%)
0,01
20 (31,2%)
Tiempo de evolución de los síntomas (días)
p
61,48 (56,74)
46,92 (42,02)
Tinción de Ziehl-Neelsen positiva
59 (92,2%)
28 (84,8%)
Cultivos positivos en el 2.º mes
16 (26,1%)
1 (2,9%)
0,03 0,007
NS: no significativo. Valores expresados como media (desviación estándar) o número de pacientes (porcentaje).
TABLA 2 Cultivos al segundo mes de tratamiento en el grupo general Positivo
Sexo Varón Mujer Edad media (años)
p
NS 12 (15,6%) 6 (28,6%) 42,53 (15,16)
Tabaquismo Sí No
65 (84,4%) 15 (71,4%) 40,04 (17,03)
NS 0,007
16 (25%) 1 (2,9%)
Alcoholismo Sí No
48 (75%) 33 (97,1%) 0,04
Diabetes Sí No Tiempo con síntomas (días)
Negativo
8 (29,6%) 9 (12,6%)
19 (70,4%) 62 (87,4%)
4 (30,8%) 13 (15,2%)
9 (69,2%) 72 (84,8%)
NS
88,36 (68)
Presentación radiológica Cavitación Sí No Cavitación bilateral Sí No Carga bacilar + o ++ +++
49,75 (46)
0,03 NS
14 (21,2%) 3 (9,7%)
53 (78,8%) 28 (90,3%)
9 (33,3%) 8 (11,2%)
18 (66,7%) 62 (88,8%)
2 (8,6%) 11 (17,1%)
21 (91,4%) 53 (82,9%)
0,01
NS
NS: no significativo. Valores expresados como media (desviación estándar) o número de pacientes (porcentaje).
seguimiento y 4 por fallecimiento). Por lo tanto, la muestra final la constituían 98 pacientes –77 varones y 21 mujeres–, con una edad media (desviación estándar) de 40,47 (16,69) años. Eran fumadores 64, con un índice medio de 33,69 (23,12) paquetes/año. Del total de pacientes, 47 (47,9%) presentaban factores de riesgo asociados. Los más comunes eran el consumo de alcohol (27,8%), la diabetes mellitus (13,4%) y la desnutrición (10,3%). La presentación radiológica fue cavitaria en 67 casos (68,3%), de los que 27 (27,8%) mostraban localización bilateral. El tiempo medio de evolución de los síntomas fue de 56,18 (52,01) días (extremos: 2-180 días). En 87 pacientes (88,7%) se apreciaron bacilos en la tinción de Ziehl-Neelsen
al inicio del tratamiento. Las pautas terapéuticas administradas fueron: 2HRZ/ 4HR en 86 casos (87,5%), 2HRZE/4HR en 8 (8,3%), 2HRE/7HR en 3 (3,1%) y 2RZE/10RE en un caso (1,1%). El porcentaje de curación fue del 97,8%. Dos casos se clasificaron como fracaso terapéutico y en ambos los cultivos se mantenían positivos al segundo mes. En el seguimiento un paciente no fumador experimentó una recaída al año de finalizar el tratamiento En la tabla 1 se recogen los datos generales según la presencia de tabaquismo.
Conversión bacteriológica retardada –Grupo general. En la tabla 2 se muestran las variables analizadas en función
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de la situación bacteriológica al segundo mes de inicio del tratamiento. En 17 pacientes (17,3%) los cultivos se mantenían positivos al segundo mes; 16 de ellos presentaban antecedentes de tabaquismo. En el análisis univariado la CR se relacionó con el consumo de alcohol (p = 0,04), tiempo de evolución de los síntomas mayor de 60 días (p = 0,03), presentación radiológica cavitaria y bilateral (p = 0,01) y tabaquismo (p = 0,007). En el análisis de regresión logística (tabla 3) se asociaba de manera independiente con el tabaquismo (odds ratio = 9,80; p = 0,03) y la cavitación bilateral (odds ratio = 3,61; p = 0,02). –Fumadores. De los 16 pacientes que presentaron CR (25%), 5 eran mujeres (50%) y 11 varones (19%). En el análisis univariado sólo mostró implicación el sexo femenino (p = 0,04) (tabla 4). Discusión El tabaquismo incrementa el riesgo de presentar diversos tipos de infecciones, ya sean virales o bacterianas, por un mecanismo no bien conocido que implica cambios estructurales en el epitelio respiratorio y una disminución de la respuesta inmunitaria6. Estas consideraciones son aplicables a la tuberculosis, que no sólo aumenta el riesgo, sino que también condiciona la presentación microbiológica inicial y formas más extensas de la enfermedad7,8; sin embargo, hay pocos datos sobre su repercusión en la negativización de los cultivos tras el inicio del tratamiento, en la que sí han demostrado influir la presencia de enfermedad cavitaria y el número de bacilos en la muestra inicial del esputo9. En nuestro caso, en una serie con aislamientos sensibles, el retraso en la conversión bacteriológica se relacionó de manera independiente con la presentación radiológica y el tabaquismo. Esta última variable fue la que mayor poder de asociación mostró, de tal manera que ocurría en una cuarta parte de los fumadores, en contraposición al 2,9% entre los que no eran fumadores. En un estudio similar con una muestra de 339 pacientes sin resistencias farmacológicas, Albal et al10 observaron que el 5,8% de los no fumadores y el 11,5% de los fumadores mantenían cultivos positivos al segundo mes del inicio del tratamiento. Estas diferencias no alcanzaron la significación estadística, posiblemente debido a que se excluyó a los ex fumadores y fumadores con historia incompleta de consumo, que representaban aproximadamente un tercio de la población inicial; todo ello podría influir en los resultados, si se tiene en cuenta que los ex fumadores mantienen un riesgo no desdeñable de presentar procesos relacio-
nados con el tabaco y que este razonamiento también sería aplicable a las anomalías estructurales que alteran la eliminación del bacilo tuberculoso. Siguiendo este argumento, incluimos en nuestro estudio a los ex fumadores estableciendo un límite de 6 meses para clasificarlos, como consideran la mayor parte de los estudios, y es necesario reseñar que el número total fue únicamente de 3 –2 definidos como fumadores y un no fumador–, por lo que su influencia final es escasa. De la misma manera, en la serie antes citada10 la negativización de los cultivos en los fumadores se relacionó independientemente con la condición de inmigrante y la enfermedad avanzada. En el presente estudio, sorprendentemente hemos apreciado que se asociaba tan sólo con el sexo femenino. Aunque el pequeño tamaño de la muestra nos impide extraer conclusiones definitivas, una hipótesis para explicar este hallazgo podría ser que las mujeres presentan una mayor susceptibilidad a los efectos del humo del tabaco, como ya se ha planteado por el hecho de que precisan una menor intensidad de consumo para desarrollar otras enfermedades como las neoplasias pulmonares11. TABLA 3 Análisis de regresión logística en el grupo general
Odds ratio IC del 95% p
Tabaquismo
Cavitación bilateral
9,80 1,30-25,64 0,03
3,61 1,15-11,20 0,02
IC: intervalo de confianza.
Cabe preguntarse cuál es la trascendencia de estos resultados. Parece evidente su influencia en la transmisión de la enfermedad, y aún más si pensamos que, aunque ésta es más probable en pacientes con baciloscopia positiva, los casos en que se visualizan bacilos sólo en los medios de cultivo son la causa de un número relativamente importante de transmisiones12. Por otra parte, si la persistencia de cultivos positivos al segundo mes condiciona una probabilidad mayor de fracaso terapéutico y recaídas13,14, sería interesante definir si los factores que retrasan la eliminación microbiológica influyen en la respuesta final al tratamiento para evaluar la posibilidad de incidir sobre alguno de ellos. En este aspecto, recientemente Thomas et al15, en un estudio prospectivo en pacientes que completaron el tratamiento de manera satisfactoria, observaron que el 18% de los fumadores presentaban una recaída de la enfermedad, en comparación con el 7,3% de los no fumadores (si no presentaban resistencia farmacológica, dicho porcentaje se reducía al 4,8%), y ésta se relacionaba de manera independiente con el consumo de tabaco. De acuerdo con estas consideraciones, es preciso reforzar el abandono del consumo de cigarrillos durante el tratamiento antituberculoso. Esto tendría especial importancia en países en vías de desarrollo, en los que el tabaquismo ha aumentado de manera llamativa, pero también en nuestro entorno, si tenemos en cuenta que España, junto con Portugal, presenta tasas de incidencia de tuberculosis muy superiores al resto de Europa Occidental16.
TABLA 4 Cultivos al segundo mes de tratamiento en fumadores Positivo
Sexo Varón Mujer
Negativo
p
0,04 11 (20,4%) 5 (50%)
43 (79,6%) 5 (50%)
Edad media (años)
36,50 (16,05)
32,86 (22)
NS
Paquetes-año
43,56 (15)
45,21 (16)
NS
Alcoholismo Sí No Diabetes Sí No Tiempo con síntomas (días) Presentación radiológica Cavitación Sí No Cavitación bilateral Sí No Carga bacilar + o ++ +++
NS 8 (33%) 8 (20%)
16 (66,7%) 32 (80%)
4 (30,8%) 12 (23,5%)
9 (69,2%) 39 (76,5%)
NS
88,20 (72,33)
53,13 (49)
NS NS
13 (27,7%) 3 (10%)
34 (72,3%) 14 (82,4%)
8 (40%) 8 (18,2%)
12 (60%) 36 (81,8%)
3 (25%) 13 (35,1%)
9 (75%) 34 (64,9%)
NS
NS
NS: no significativo. Valores expresados como media (desviación estándar) o número de pacientes (porcentaje).
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Debemos matizar que este estudio presenta una serie de limitaciones. La primera sería el pequeño tamaño muestral, que podría poner en duda la extrapolación de los resultados, especialmente, como ya hemos precisado, en los fumadores, pero no creemos que esto sea así en el grupo general, en el que las diferencias son lo bastante llamativas para tomarlas en consideración. No obstante, sería deseable disponer de series más amplias para confirmar de manera definitiva nuestros hallazgos. Por otro lado, no analizamos la variable cumplimiento terapéutico, debido a que no realizamos tratamiento directamente observado de manera sistemática, lo que podría condicionar los resultados finales, ya que, como se ha descrito, los fumadores muestran una menor adherencia17. No obstante, creemos que su repercusión es escasa, porque excluimos a los pacientes que no siguieron los controles programados y porque una serie de aspectos indirectos nos inducen a pensar que el cumplimiento fue adecuado. En primer lugar, los fármacos se administraron en casi todos los casos combinados en el mismo comprimido, lo que sin duda facilita su toma, y en el 90,4% el esquema incluía la piracinamida, que habitualmente produce una elevación del ácido úrico, que se detecta con facilidad en los controles analíticos practicados. Por último, debemos recordar las características de nuestro sistema sanitario nacional, que garantiza la cobertura universal con un escaso coste económico del tratamiento, e igualmente se ha apreciado que el tratamiento directamente observado no garantiza un mejor cumplimiento que la el autoadministrado18, lo que se
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manifiesta en tasas de curación elevadas. En nuestro caso fue del 97,8%, y esto sería una estimación de cumplimiento adecuado. Concluimos que el tabaquismo retrasa la conversión bacteriológica en pacientes diagnosticados de tuberculosis pulmonar no ligada al VIH y con aislamientos sensibles. Dada la trascendencia de este hallazgo, es de vital importancia reforzar su abandono durante el tratamiento antituberculoso.
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