Supresión de arritmias supraventriculares y ventriculares. ¿Qué papel pueden desempeñar los ácidos grasos omega-3?

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UTILIDAD TERAPÉUTICA DE LOS ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3

Supresión de arritmias supraventriculares y ventriculares. ¿Qué papel pueden desempeñar los ácidos grasos omega-3? Ramón Bover, Julián Villacastín, Nicasio Pérez-Castellano, Javier Moreno, Ricardo Morales y Carlos Macaya Unidad de Arritmias. Instituto Cardiovascular. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.

Los ácidos grasos poliinsaturados n-3 u omega-3 son una prometedora terapia dietética preventiva para la enfermedad cardiovascular, y constituyen un método seguro y efectivo para la prevención de la muerte súbita. El pescado graso es la fuente dietética principal de ácidos grasos poliinsaturados n-3. En los últimos años, las propiedades antiarrítmicas de estos ácidos grasos han sido extensamente investigadas. Se han propuesto y estudiado varios mecanismos para explicar este efecto antiarrítmico, pero hasta el momento ninguno de ellos ha sido validado de forma definitiva. En esta revisión se resumen los conocimientos epidemiológicos que sostienen el uso de los ácidos grasos n-3 con esta indicación, la evidencia básica y clínica alcanzada en estudios experimentales en animales y humanos, así como las teorías actuales sobre el mecanismo antiarrítmico de esta clase de ácidos grasos poliinsaturados. Palabras clave: Aceite de pescado. Ácidos grasos n-3. Arritmia. Muerte súbita cardiaca. Electrofisiología.

Suppression of Supraventricular and Ventricular Arrhythmias. What is the Role of Omega-3 Fatty Acids? Dietary n-3 or omega-3 polyunsaturated fatty acids show promise as preventive therapy for cardiovascular disease, offering a safe and effective means of reducing sudden death. Oily fish is the main dietary source of omega-3 polyunsaturated fatty acid. In recent years, the anti-arrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids have been extensively investigated. Several mechanisms that could explain these antiarrhythmic effects have been proposed and have been investigated. However, to date, no definitive mechanism has been identified. This review summarizes the epidemiological data supporting the use of omega-3 fatty acids in this context, the preclinical and clinical evidence revealed by animal and human studies, and current hypotheses about the antiarrhythmic mechanism of this class of polyunsaturated fatty acid. Key words: Fish oil. Omega-3 fatty acids. Arrhythmia. Sudden cardiac death. Electrophysiology.

INTRODUCCIÓN En los últimos años se ha realizado un gran esfuerzo investigador en la evaluación del papel que desempeñan varios complementos dietéticos, como las vitaminas antioxidantes, la L-arginina, las isoflavonas, los estrógenos de la soja, los ácidos grasos omega-3, etc., en la salud cardiovascular. A pesar de que no hay, hasta el momento, información suficiente acerca de los efectos beneficiosos en el sistema cardiovascular de muchos de ellos, en el caso de los ácidos grasos omega-3 la evidencia disponible es más convincente. El aceite de pescado ha sido considerado históricamente como beneficioso para la salud cardiovascular. Sin embargo, sólo en los últimos años, los resultados ofrecidos por numerosos estudios han aportado datos con-

cluyentes sobre su importante papel cardioprotector. El aceite de pescado y, específicamente, los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (o n-3) ejercen este efecto principalmente mediante la disminución de la mortalidad de los pacientes con cardiopatía isquémica, por lo que han surgido como una terapia dietética preventiva prometedora para la enfermedad cardiovascular. El mecanismo subyacente es múltiple, y sus propiedades antiarrítmicas se han situado como la explicación más consolidada. En este artículo revisaremos los conocimientos actuales sobre el efecto de los ácidos grasos n-3 en las arritmias cardiacas, para lo que utilizaremos los datos derivados de la investigación clínica y básica disponibles, tanto en animales como en humanos. Ácidos grasos poliinsaturados esenciales

Correspondencia: Dr. R. Bover. Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Profesor Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]

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Los ácidos grasos poliinsaturados esenciales son los n-6 (omega-6) y los n-3 (omega-3). Ambos se denominan esenciales porque no pueden ser sintetizados por el cuerpo humano, de forma que su única fuente de ad-

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Aceites vegetales Dieta Pescado graso

Á. grasos poliinsaturados esenciales

Omega-3 (n-3)

Omega-6 (n-6) Desaturación en plantas verdes, algas y fitoplacton Á. linoleico (18C)

Á. linolénico (18C) Elongación Desaturación

Á. araquidónico (20C)

Á. eicosapentaenoico (20C)

Elongación Desaturación Á. docosahexaenoico (22C) Ciclooxigenasa Lipooxigenasa Epoxigenasa n-6 eicosanoides

Fig. 1. Obtención y vías metabólicas fisiológicas de los ácidos grasos poliinsaturados esenciales n-6 y n-3. C: átomos de carbono.

Arritmogénicos

quisición es la dieta ingerida. Son fundamentales para el crecimiento y el desarrollo normal de nuestro cuerpo, y para el óptimo funcionamiento del cerebro, el corazón y, probablemente, otros órganos de la economía. No es nuestra intención exponer sus características bioquímicas y metabólicas de forma exhaustiva, por lo que resumiremos únicamente el conocimiento necesario para entender con fluidez el texto siguiente (fig. 1). El ácido graso principal de la clase n-6 es el ácido linoleico, de 18 átomos de carbono. En el cuerpo de los animales, incluidos los humanos, esta molécula puede ser elongada y desaturada a través de una serie de procesos enzimáticos para formar el ácido araquidónico, de 20 carbonos. Este último es la fuente de los n-6 eicosanoides que resultan de la oxigenación del

Competición

n-3 eicosanoides

Antiarrítmicos

ácido araquidónico por las enzimas ciclooxigenasa, lipooxigenasa y epoxigenasa, para formar prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas y componentes del citocromo P-450, todos ellos potentes mensajeros celulares. En el cloroplasto de las plantas verdes, las algas y el fitoplacton, el ácido linoleico puede ser desaturado, resultando el ácido α-linolénico, el ácido graso poliinsaturado principal de 18 carbonos de la clase n-3. Los aceites de soja, nueces, maíz, girasol, algodón y uva son muy ricos en ácido linolénico. Este puede ser elongado y desaturado por las mismas enzimas que transforman el ácido linoleico en araquidónico, resultando de este proceso el ácido eicosapentaenoico, de 20 carbonos. El ácido eicosapentaenoico puede competir con el ácido araquidónico por las mismas enzimas ciclooxigenasa, lipooxigenasa y epoxigenasa para Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:38D-51D

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generar otras clases de eicosanoides (n-3 eicosanoides), que pueden en determinadas circunstancias competir con los n-6 eicosanoides. En estudios experimentales se ha comprobado que la mayoría de las prostaglandinas y los tromboxanos derivados del ácido araquidónico (n-6) se comportan como potentes agentes arritmogénicos (excepto la prostaciclina), mientras que ninguno de los productos equivalentes derivados del ácido eicosapentaenoico (n-3) muestra propiedades arritmogénicas1. El producto final de la elongación y desaturación de la clase n-3 es el ácido docosahexaenoico de 22 carbonos, que representa el ácido graso más largo e insaturado encontrado normalmente en la dieta. Los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico son fisiológicamente los miembros más importantes de la clase n-3. Su fuente principal procede de los vertebrados marinos y se acumulan en los fosfolípidos de la membrana celular, especialmente en nuestro cerebro, corazón y testículos. La tasa de transformación del ácido linolénico en eicosapentaenoico no es bien conocida, y oscila entre el 0,2 y el 10% según el método empleado en los distintos estudios metabólicos2. La conversión posterior en ácido docosahexaenoico es aproximadamente del 0,05% en varones y del 10% en mujeres. De estas cifras podemos deducir que la fuente de ácidos grasos n-3 de cadena larga (eicosapentaenoico y docosahexaenoico) se encuentra fundamentalmente en el aceite de pescado, y sólo en una pequeña proporción procede del metabolismo del ácido linolénico abundante en ciertos aceites vegetales. Los ácidos grasos se encuentran en el plasma en concentraciones muy bajas (micromolar o nanomolar), y sus concentraciones varían mucho dependiendo del estado metabólico, nutricional y hormonal del individuo. Dado que son altamente hidrofóbicos, el 99,9% de los ácidos grasos libres se transportan en el plasma ligados a proteínas, principalmente a la albúmina. Sus bajas concentraciones plasmáticas se mantienen gracias a la unión competitiva con la albúmina y con los fosfolípidos de la membrana celular. Las concentraciones de ácidos grasos libres en el plasma son el resultado de su liberación desde el tejido adiposo por la lipólisis de los triglicéridos y desde los fosfolípidos de las membranas celulares por la acción de fosfolipasas, y sólo se afectan en pequeña medida por el consumo inmediato de grasa con la dieta. Su movilización hacia el plasma parece influida por su estructura molecular, de forma que cuanto más insaturados y más corta es la cadena acílica, mayor es el recambio con el plasma. Por ello, el ácido eicosapentaenoico (n-3) y el araquidónico (n-6), precursores de dos clases diferentes de prostaglandinas, son los de más rápida movilización al plasma. Estudios de laboratorio y en animales El establecimiento de la hipótesis de las propiedades cardioprotectoras de los ácidos grasos n-3 se remonta 40D

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a mediados de la década de 19703. Desde entonces, numerosos ensayos de laboratorio y en animales han dado fuerza y han verificado dicha hipótesis inicial. En 1981 se comprobó que el ácido linolénico era capaz de aumentar el umbral arrítmico del corazón del conejo en un medio experimental4. En estudios posteriores, el 40% de las ratas alimentadas con una dieta rica en grasas saturadas durante 3 meses moría de fibrilación ventricular tras la ligadura de las arterias coronarias. La dieta enriquecida en aceite de oliva (ácidos grasos monoinsaturados) no logró modificar significativamente esta cifra; en cambio, la alimentación rica en aceite de atún (abundante en ácidos grasos n-3) logró eliminar las muertes arrítmicas5-6. Hallazgos semejantes se obtuvieron en ensayos experimentales en primates realizados por los mismos investigadores7. Los resultados encontrados en los anteriores estudios fueron confirmados por numerosos experimentos posteriores, fundamentalmente en ratas8-11. Los beneficios observados resultantes de la alimentación de animales a medio-largo plazo con dietas enriquecidas en aceite de pescado fueron cuestionados por los posibles factores de confusión. No obstante, el efecto antiarrítmico de los ácidos grasos n-3 no parece sólo consecuencia de una alimentación continuada enriquecida con ellos, sino que también presentan un efecto similar inmediato. Esto fue demostrado por Billman et al en sucesivos estudios a lo largo de la década de 199012-15. En perros en los que se había inducido un infarto anterior mediante la ligadura de la arteria coronaria interventricular anterior, la ulterior oclusión transitoria mediante un manguito de la arteria circunfleja durante la realización de un ejercicio en tapiz rodante era capaz de inducir una fibrilación ventricular a los 2 min de isquemia; la administración intravenosa de una emulsión de ácidos grasos n-3 justo antes de la oclusión de la arteria circunfleja lograba evitar la arritmia fatal; presentaban este efecto protector de forma individual el ácido docosahexaenoico, el eicosapentaenoico y el linolénico. Los estudios en animales fueron confirmados y ampliados en experimentos con cardiomiocitos neonatales de rata cultivados. Se observó que la adición al medio de cultivo de concentraciones muy bajas de ácido docosahexaenoico y eicosapentaenoico provocaba una reducción del 50% en la frecuencia de contracción de los cardiomiocitos16. Al añadir sustancias proarrítmicas (Ca2+, ouabaína, isoproterenol, tromboxanos, etc.) al medio que bañaba las células cultivadas se producían contracciones rápidas, contracturas y fibrilación de los cardiomiocitos16-19. La presencia de ácido eicosapentaenoico impedía la inducción de las arritmias, e incluso cuando los miocitos se encontraban en fibrilación por acción de los agentes tóxicos, al añadirlo al medio la fibrilación cesaba y las células musculares recuperaban su contracción regular16 (fig. 2).

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A

Fig. 2. Esquema de los resultados obtenidos por Kang y Leaf16 en cardiomiocitos neonatales de rata cultivados. A. La adición al medio de ácido docosahexaenoico (DHA) o eicosapentaenoico (EPA) reduce la frecuencia de contracción de los cardiomiocitos; la frecuencia inicial se recupera ante su retirada. B. La adición al medio de Ca2+ produce fibrilación de los cardiomiocitos; al añadir EPA se recupera la contracción normal, mientras que su ulterior retirada produce de nuevo fibrilación.

3 min EPA o DHA

Retirada EPA o DHA

B

6 min Ca2+

Un reciente metaanálisis examinó el efecto antiarrítmico de los ácidos grasos n-3 según los resultados obtenidos en 27 estudios animales, la mayoría de ellos realizados en ratas alimentadas con complementos dietéticos durante períodos variables antes de la realización del experimento20. Como conclusiones del estudio, en un rango amplio de especies los complementos con aceite de pescado parecen poseer propiedades antiarrítmicas, manifestadas por su capacidad para inhibir la aparición de taquicardia y fibrilación ventricular en modelos de inducción de arritmias provocadas por la isquemia, pero no en aquellas ocasionadas por la reperfusión, y solamente se obtuvieron resultados inconsistentes en relación con la modificación del umbral fibrilatorio, los extrasístoles ventriculares o el tiempo de permanencia en ritmo sinusal. Hay que reseñar que la mayoría de estos estudios no poseía el poder estadístico suficiente en su diseño debido al reducido tamaño muestral. De igual forma, la utilización de la isquemia/reperfusión como mecanismo de inducción de las arritmias no abarca adecuadamente las condiciones fisiopatológicas presentes en muchos pacientes con cardiopatía isquémica crónica, en los que las alteraciones estructurales y electrofisiológicas ocasionadas por la fibrosis y la desestructuración del miocardio ventricular desempeñan un papel arritmogénico muy importante. Tampoco se conoce adecuadamente en la actualidad si los complementos con ácidos grasos n-3 tienen efectos antiarrítmicos en el contexto de otras enfermedades no relacionadas con la isquemia. En este metaanálisis, el estudio individualizado de las propiedades de los complementos con ácido linolénico (aceites vegetales) no mostró beneficios significativos o consistentes en ninguno de los eventos arrítmicos considerados anteriormente. El conocimiento del efecto de los ácidos grasos n-3 en las arritmias auriculares es todavía limitado. En el año 2005, Ninio et al publicaron un estudio en conejos recién nacidos a los que se les administró durante 12 semanas una dieta enriquecida con un 5% de aceite de

6 min EPA

6 min Retirada EPA

atún en 6 casos frente a otros 6 conejos a los que se les aportaron complementos de aceite de girasol; 6 conejos alimentados con la dieta convencional sirvieron de grupo control21. Los corazones de los animales sacrificados recibieron presiones intraauriculares progresivamente mayores que provocaron una reducción del período refractario auricular, al tiempo que se realizaba una estimulación auricular rápida hasta lograr desencadenar una fibrilación auricular sostenida (más de 1 min). Fueron necesarias presiones significativamente mayores para inducir y mantener la fibrilación auricular en los corazones de conejo que habían recibido complementos de ácidos grasos n-3, frente a los grupos de aceite de girasol y control. La reducción del período refractario auricular con el aumento progresivo de la presión fue igualmente menos marcada en el grupo que recibió aceite de pescado, y en este grupo se encontraron concentraciones mayores de ácidos grasos n-3 en la membrana de los eritrocitos, en las aurículas y en los ventrículos.

Mecanismos de acción propuestos Los conocimientos actuales sobre el mecanismo de acción de los ácidos grasos n-3 derivados de los estudios experimentales son todavía incompletos, pero disponemos de suficientes aportaciones e hipótesis al respecto como para esbozar sus líneas generales. El hecho de que en presencia de agentes proarrítmicos la retirada del medio cultivo del ácido eicosapentaenoico produzca la recurrencia de la arritmia indica que podemos eliminar dichos ácidos grasos de forma eficaz y completa del medio, por lo que no se deben ligar de forma persistente (iónica o covalente) a la membrana celular. Por otro lado, la constitución química íntegra del ácido graso es fundamental, especialmente la carga negativa del extremo carboxilo, ya que se ha comprobado la pérdida de sus propiedades antiarrítmicas al modificar dicha estructura molecular. Se postula que para ejercer su acción antiarrítmica es sólo necesaria Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:38D-51D

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B Ca++ (ICa,L)

+ 30

K+ (Ito)

0 –30 –60 –90

Na+ (INa)

K+ (IK) 200 ms

K+ (IK1)

Potencial transmembrana (mV)

Potencial transmembrana (mV)

A

+ 30 0 –30 –60 –90

su inclusión en el interior hidrofóbico de los fosfolípidos de las membranas celulares de los cardiomiocitos, lo que produce un aumento en la fluidez de la membrana celular y afecta, en consecuencia, a la función de transportadores transmembrana, como los receptores betaadrenérgicos que participan en la señalización celular y enzimas como la bomba Na+,K+-ATP-asa, Ca2+-ATP-asa, ciclooxigenasa y fosfolipasa que se encuentran embebidas en la membrana celular22-27. Esto puede modificar la producción de una gran variedad de eicosanoides que disminuyen la susceptibilidad a las arritmias, previniendo la aparición de taquicardia o fibrilación ventricular durante la isquemia/reperfusión miocárdica28. Leaf et al, tras múltiples experimentos con cardiomiocitos neonatales de rata cultivados, defienden que los ácidos grasos n-3 afectan directamente a las propiedades de excitabilidad/automatismo de los miocitos cardiacos29. Su explicación se encuentra en la modificación de las corrientes iónicas en la membrana celular de los cardiomiocitos, que produce un doble efecto30-32 (fig. 3). En primer lugar, los ácidos grasos n3 han demostrado su capacidad para hiperpolarizar el potencial de acción de reposo de la membrana celular, durante el cual los canales de sodio se encuentran cerrados, inactivos. Esto produce un aumento del umbral que necesita superar un estímulo eléctrico para producir la apertura de estos canales y desencadenar un potencial de acción, por lo que debe incrementarse el voltaje de dicho estímulo en aproximadamente un 50% para producir la despolarización celular. Por otro lado, esta despolarización celular se produce gracias a la apertura de los canales rápidos de sodio dependientes de voltaje; la repolarización celular ocurre rápidamente a continuación, mientras muchos de los canales de sodio se encuentran aún activos (abiertos), lo que produce un período refractario relativo en el que es posible generar un nuevo potencial de acción ante la repetición del estímulo despolarizante. Este período refractario relativo puede prolongarse aproximadamente un 150% gracias a la acción de los ácidos grasos n-3, de forma que es preciso un mayor tiempo o un potencial de membrana más negativo para que vuelvan 42D

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Fig. 3. A. Esquema de un potencial de acción cardiaco. B. Modificación del potencial de acción tras añadir ácido eicosapentaenoico (línea discontinua).

los canales de sodio a su estado de reposo, cerrados, y pueda producirse una nueva despolarización. En esta resistencia a la despolarización también colabora la inhibición de los canales tipo L de Ca2+, provocada igualmente por la acción de los ácidos grasos n-3, que previene fluctuaciones excesivas de Ca2+ libre citosólico precursor de pospotenciales tardíos y, en consecuencia, con efecto proarrítmico33. En el contexto de un infarto agudo de miocardio, las células que se encuentran en la zona central afectada se despolarizan, debido a la disfunción de la bomba Na+,K+-ATP-asa y el aumento consiguiente del K+ extracelular, y mueren. Los cardiomiocitos que se encuentran en las zonas isquémicas más periféricas no llegan a necrosarse, pero quedan parcialmente despolarizados, hiperexcitables, con un potencial de reposo más positivo. Esto favorece la aparición de arritmias ante estímulos despolarizantes incluso de baja intensidad (como la corriente de lesión) que sean capaces de generar un potencial de acción el cual, si se produce en un momento vulnerable del ciclo cardiaco, puede desencadenar una arritmia maligna basada en la reentrada, dada la heterogeneidad de las velocidades de conducción en esta zona isquémica. La hiperpolarización producida por los ácidos grasos n-3 hace fisiológicamente improbable que se pueda alcanzar el umbral requerido para producir la despolarización inicial desencadenante de la arritmia, al aumentar el voltaje mínimo necesario de un estímulo eléctrico para provocar un potencial de acción34,35. Varios estudios animales apoyan que estos mecanismos no se limitan al miocardio ventricular, sino que se extienden a los cardiomiocitos auriculares. Jahangiri et al encontraron un efecto antiarrítmico directo de los ácidos grasos n-3 en miocitos auriculares de rata aislados36. Honen et al demostraron cambios en el uso del calcio intracelular en los miocitos auriculares tras administrar complementos dietéticos de aceite de pescado en ratas37. Del mismo modo, los canales de potasio sensibles a la distensión auricular (TREK-1 y TRAAK) son directamente activados por los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico, lo que representa

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una explicación plausible de la relación entre el aceite de pescado y la fibrilación auricular38-39. Estas modificaciones en la excitabilidad de las células mediante la modulación de las corrientes iónicas transmembrana no son exclusivas del miocardio, sino que han sido igualmente evidenciadas en las neuronas cerebrales (al disminuir el umbral convulsivante), y probablemente sea extensible al músculo esquelético aunque respecto a este último no disponemos todavía de evidencia suficiente40-41. Estudios en humanos En el año 2005, las arritmias cardiacas fueron la causa directa de muerte de 37.892 personas en Estados Unidos y participaron como causa subyacente o contributiva en otras 484.000 muertes42. Además de representar la causa más frecuente de muerte súbita cardiaca, las arritmias pueden comprometer el flujo coronario normal y producir isquemia miocárdica, o incluso causar la muerte de miocardio ventricular. Igualmente, pueden conducir o estar asociadas con otras condiciones cardiovasculares patológicas, como los accidentes cerebrovasculares, la insuficiencia cardiaca o los embolismos periféricos. Los estudios de las propiedades antiarrítmicas del aceite de pescado en humanos conllevan las dificultades inherentes a la correcta detección y clasificación de los eventos arrítmicos y el número elevado de sujetos que es necesario incluir para alcanzar resultados significativos.

Prevención primaria y secundaria de la muerte súbita cardiaca El interés por la investigación de las propiedades cardioprotectoras de los ácidos grasos n-3 se remonta a hace más de 15 años. En estudios epidemiológicos realizados en la década de 1970 se observó que los esquimales de Groenlandia, consumidores de una dieta rica en mamíferos acuáticos y peces, tenían un riesgo sorprendentemente bajo de presentar una muerte de origen cardiaco43-44. En 1989, Burr et al llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado con 2.033 varones para estudiar si el consejo dietético sobre el consumo de grasas, pescado y fibra era beneficioso en la prevención secundaria del infarto de miocardio (estudio DART: Diet And Reinfarction Trial)45. Al cabo de 2 años no se constató beneficio alguno derivado de la modificación de la ingesta de grasa y fibras, pero se comprobó una reducción de la mortalidad total del 29% en los 1.015 varones que recibieron el consejo de consumir al menos 200-400 g de pescado graso 2 veces por semana, comparado con los 1.018 varones que no lo recibieron. La diferencia de mortalidad a favor del consejo de consumir pescado graso apareció precozmente en el seguimiento y persistió durante los 2 años, sin que se encontraran diferencias significativas

en los eventos isquémicos y en las concentraciones de colesterol total entre los 2 grupos. En el grupo al que se le recomendó el consumo de pescado hubo más infartos de miocardio no fatales. Dado que en el contexto de la cardiopatía isquémica el 50-60% de los fallecimientos se deben a muerte súbita por arritmias ventriculares malignas, se atribuye la diferencia en la mortalidad encontrada al efecto antiarrítmico del aceite de pescado, por entonces desconocido46. De Lorgeril et al publicaron en 1994 los resultados del Lyon Diet Heart Study, un estudio aleatorizado de prevención secundaria con un seguimiento de 5 años que comparó el efecto de una dieta mediterránea rica en ácido linolénico administrada a 302 personas frente a 303 personas que consumieron la dieta habitual recomendada tras un infarto de miocardio47. Las mediciones en plasma mostraron que el primer grupo recibió una dieta con menos lípidos, grasas saturadas, colesterol y ácido linoleico, pero enriquecida en ácidos oleicos y ácido linolénico. El estudio tuvo que ser interrumpido prematuramente a los 27 meses debido a la importante diferencia en la mortalidad encontrada precozmente y de forma mantenida entre ambos grupos: 16 muertes cardiacas (8 de ellas súbitas) en el grupo control frente a 3 (ninguna súbita) en el grupo experimental. La mortalidad total también fue significativamente menor en el grupo experimental, 8 frente a 20 muertes en el grupo control. Asimismo, se objetivó una diferencia significativa en los infartos de miocardio no fatales: 17 en el grupo control y 5 en el grupo experimental. No se encontraron diferencias en las concentraciones de colesterol ni en otras fracciones de los lípidos plasmáticos. Persistían, no obstante, las dudas de si el beneficio clínico observado en este estudio se debía específicamente a los ácidos grasos n-3 o a otras diferencias dietéticas (fruta fresca, legumbres, cereales, vegetales). Los mismos investigadores llevaron a cabo un seguimiento de los pacientes una vez interrumpido el estudio y tras informar al grupo control de las causas de su finalización: la diferencia del 70% en la mortalidad a favor del grupo experimental persistió a los 46 meses de seguimiento48. Siscovick et al publicaron un año más tarde un estudio de casos (n = 334) y controles (n = 493) para analizar específicamente si la ingesta de pescado se encontraba asociada con la disminución de la probabilidad de muerte súbita en personas sin enfermedad cardiovascular conocida49. Se recogieron los datos referentes al consumo de pescado en el mes previo, así como la composición lipídica de las membranas celulares de los eritrocitos de aquellos pacientes en los que se pudo disponer de una muestra de sangre (82 casos y 108 controles), al servir de biomarcador del consumo de ácidos grasos n-3. El consumo de 5,5 g de ácidos grasos n-3 al mes, el equivalente a una consumición de pescado graso a la semana, se asoció significativamente con una reducción del riesgo de muerte Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:38D-51D

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súbita del 50%. Igualmente, la presencia de un 5% de ácidos grasos poliinsaturados n-3 respecto al total de ácidos grasos en la membrana de los eritrocitos (la media del tercer cuartil) significó una reducción del 70% del riesgo de muerte súbita respecto a las concentraciones del 3,3% (media del primer cuartil). En 1997, Singh et al publicaron los resultados del Indian Study on Infarct Survival, un ensayo clínico prospectivo en el que 360 pacientes con sospecha de infarto agudo de miocardio fueron aleatorizados a placebo, aceite de pescado (1,08 g diarios de ácido eicosapentaenoico) o aceite de semilla de mostaza (2,9 g de ácido linolénico al día)50. En un año de seguimiento se encontró en el grupo tratado con aceite de pescado una diferencia significativa en el número de muertes cardiacas, incluidas las de causa súbita, comparado con el grupo placebo (el 11,4 frente al 22%). Un año más tarde, los resultados del Physicians’ Health Study americano apoyaban los mismos resultados, ya que los que comían pescado graso al menos una vez por semana habían presentado una disminución del riesgo de muerte súbita cardiaca del 52%51. Otro estudio importante en el conocimiento de los beneficios de los ácidos grasos n-3 fue el GISSI-Prevenzione Trial, que incluyó de forma prospectiva y aleatorizada a 11.324 pacientes con un infarto de miocardio reciente52. Se establecieron 4 grupos equilibrados de tratamiento: una dosis al día de 1 g de ácido eicosapentaenoico más docosahexaenoico; 300 mg de vitamina E; ácidos grasos n-3 más vitamina E; y un grupo control que no recibía ninguno de los 2 tratamientos. Todos recibieron consejo higiénico-dietético y un tratamiento farmacológico óptimo. A los 3,5 años de seguimiento no se encontró beneficio significativo en el objetivo primario combinado (muerte, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular) en el grupo que recibió complementos de vitamina E. El grupo asignado al tratamiento con ácidos grasos n-3 mostró una reducción significativa del objetivo primario de un 10 y un 15% en los análisis de 2 y 4 vías, respectivamente. El tratamiento también disminuyó de forma significativa el riesgo relativo de muerte total y cardiovascular. Aunque no fue considerado un objetivo primario, el análisis posterior de la mortalidad súbita ofreció una reducción del 45% en el análisis de 4 vías. Este estudio fue reanalizado y los nuevos resultados se publicaron en el año 200253. La reducción del riesgo de muerte súbita cardiaca fue casi significativa al tercer mes de seguimiento, representando el 67% del beneficio encontrado en la mortalidad total, alcanzó la significación al cuarto mes, y al finalizar el seguimiento a los 3,5 años era altamente significativa y era la causa del 59% de la ventaja en la mortalidad. De esta forma, el beneficio en la mortalidad total y cardiovascular era explicado en su mayoría por la reducción de la muerte súbita gracias al tratamiento con ácidos grasos n-3. Como en los estudios previos el beneficio en44D

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contrado apareció precozmente, fue sostenido y no se asoció con modificaciones en el perfil lipídico, igualmente tampoco hubo disminución en la frecuencia de los infartos agudos no mortales. Un nuevo análisis del Physicians’ Health Study americano publicado en el año 2002 examinó mediante un estudio de casos y controles si el consumo de ácidos grasos n-3 había disminuido la probabilidad de presentar una muerte súbita cardiaca en varones sin enfermedad cardiovascular conocida seguidos de forma prospectiva durante 17 años54. Las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos n-3 de cadena larga, que se registraron al inicio del estudio en el 68% de los participantes, resultaron inversamente relacionados de forma muy significativa con el riesgo de muerte súbita. Las muestras de 94 varones cuya primera manifestación de enfermedad cardiovascular fue la muerte súbita fueron comparadas con la de 184 controles. En los que presentaron unas concentraciones de ácidos grasos n-3 en los cuartiles cuarto y tercero, el riesgo de muerte súbita fue significativamente menor que en los situados en el primer cuartil (riesgo relativo 0,19 y 0,28, respectivamente). La reducción relativa de riesgo atribuible a los ácidos grasos n-3 en este estudio (el 81 y el 72%, respectivamente, respecto al primer cuartil) fue la mayor encontrada hasta el momento. Otro estudio de prevención primaria y secundaria (Indo-Mediterranean Diet Heart study) incluyó a 1.000 pacientes asiáticos con factores de riesgo cardiovascular o enfermedad coronaria conocida (angina de pecho, infarto de miocardio), y los aleatorizó de forma ciega para consumir una «dieta mediterránea» rica en ácido linolénico basada en frutas, vegetales, legumbres, nueces, almendras y granos enteros (pero no específicamente pescado graso) frente a la dieta recomendada en el nivel I del NCEP (National Cholesterol Education Program)55. Dos tercios de los pacientes incluidos en ambos grupos eran vegetarianos. El consumo medio de ácido linolénico fue el doble en el grupo de intervención (1,8 frente a 0,8 g). El número de muertes súbitas cardiacas se redujo significativamente en un 62,5% en el grupo aleatorizado a la dieta rica en ácido linolénico, al igual que los infartos agudos no mortales y los eventos cardiovasculares totales (descenso del 50 y el 51%, respectivamente); el beneficio fue especialmente notorio en los pacientes con enfermedad coronaria ya diagnosticada. Las concentraciones de colesterol sérico y otros factores de riesgo disminuyeron de forma significativa en ambos grupos, pero en mayor cuantía en el grupo control. Mozaffarian et al comunicaron en el año 2003 los resultados del Cardiovascular Health Study, en el que incluyeron a 3.910 personas > 65 años sin enfermedad cardiovascular conocida durante un seguimiento medio de 9,3 años56. El consumo de atún u otros pescados asados o cocidos, pero no el pescado frito, se correlacionó significativamente con las concentraciones de

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ácidos grasos n-3 de cadena larga en el plasma, así como con un riesgo menor de muerte por enfermedad coronaria total y de forma súbita, y alcanzaba una reducción del 49 y 58% respectivamente en los consumidores de 3 o más porciones por semana frente a los que lo ingerían menos de una vez al mes. Los resultados publicados en el año 2005 del Nurses’ Health Study apoyan igualmente el efecto antiarrítmico de los ácidos grasos n-357. En un seguimiento de 18 años de 76.763 mujeres se observó que el consumo de ácido linolénico procedente fundamentalmente de vegetales se asociaba significativamente de forma inversa con el riesgo de muerte súbita cardiaca, pero no con el riesgo de infarto de miocardio mortal o no mortal, tras el ajuste para otros factores de riesgo cardiovasculares y el consumo de otros ácidos grasos n-3. La reducción del riesgo alcanzó el 40% en las mujeres con un mayor consumo, mostró una relación inversa lineal y fue significativa incluso en las mujeres con ingesta mayor de otros ácidos grasos n-3 (eicosapentaenoico, docosahexaenoico). Un metaanálisis realizado por Bucher et al de 11 ensayos clínicos aleatorizados realizados entre 1966 y 1999, en el que se incluyó a 7.951 pacientes con enfermedad coronaria en el grupo de intervención, encontró que el consumo de ácidos grasos n-3 procedentes de la dieta o de complementos reducía de forma significativa la mortalidad total, la mortalidad por infarto de miocardio y la muerte súbita, con un riesgo relativo de 0,8, 0,7 y 0,7, respectivamente. El número de pacientes de bajo riesgo que era necesario tratar durante un año y medio para evitar una muerte era de 250, y tan sólo 24 pacientes en el grupo de alto riesgo58. Igualmente, Harper y Jacobson publicaron en el año 2005 un metaanálisis de 14 ensayos clínicos aleatorizados59. Se encontraron importantes diferencias en los beneficios obtenidos (mortalidad total, mortalidad cardiovascular, muerte súbita e infarto de miocardio no mortal) con la ingesta de ácidos grasos n-6 y n-3. Los estudios con ácidos grasos n-3 procedentes del aceite de pescado mostraron una reducción significativa en la mortalidad total y en la muerte súbita, sin efectos significativos en la incidencia de infartos de miocardio no mortales. Los datos sobre el efecto del ácido graso n-3 vegetal (ácido linolénico) fueron menos consistentes debido a que los estudios metaanalizados contaban con una menor calidad y un tamaño muestral más reducido; únicamente se señala su posible beneficio sobre la muerte súbita y el infarto de miocardio no mortal. A pesar de la evidencia derivada de los estudios positivos antes citados (tabla 1), hay que mencionar que en otros estudios, tanto observacionales como experimentales, no se ha observado ninguna relación entre el consumo de pescado y la muerte súbita cardiaca60-63. No obstante, la asociación entre los diversos tipos de ácidos grasos de la dieta y las arritmias cardiacas pare-

ce evidente, incluso aunque en ocasiones dicha relación sea deletérea. Jouven et al, a lo largo de un seguimiento medio de 22 años encontraron una relación positiva directa independiente entre los valores circulantes de ácidos grasos no esterificados, cuya principal fuente es su liberación desde el tejido adiposo corporal, y la probabilidad de muerte súbita en varones de mediana edad sin enfermedad coronaria conocida64. Igualmente, en otro estudio de casos y controles se observó que las concentraciones elevadas del isómero trans del ácido linolénico triplicaban el riesgo de presentar una muerte súbita65. En conclusión, hay una fuerte evidencia de que los ácidos grasos procedentes de la grasa del pescado pueden prevenir la muerte súbita en humanos, erigiéndose éste como su principal efecto cardioprotector.

Efecto antiarrítmico en los pacientes con insuficiencia cardiaca o portadores de desfibriladores implantables En los últimos años se han iniciado varios ensayos clínicos aleatorizados doble ciego en pacientes de alto riesgo (portadores de desfibriladores, con hipertrofia ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca severa) para aportar mayor evidencia a los datos ya disponibles66-69. El primero de ellos, recientemente finalizado, es el estudio multicéntrico SOFA66. Su objetivo era analizar en 546 pacientes portadores de desfibriladores implantables durante un periodo de seguimiento de hasta 12 meses los efectos de la ingesta de 2 g al día de ácidos grasos n-3 procedentes de cápsulas de aceite de pescado sobre la aparición de arritmias ventriculares malignas, frente al consumo de aceite placebo. Los pacientes incluidos recibían un tratamiento farmacológico óptimo en el momento la entrada en el estudio, y mediante un desfibrilador se podía controlar la aparición de arritmias ventriculares malignas durante su duración. Sus resultados finales fueron comunicados en el año 2005: no se encontraron diferencias significativas en el tiempo transcurrido desde el inicio del estudio hasta la aparición de la primera arritmia ventricular maligna ni en la mortalidad total, al comparar el grupo de intervención con el grupo placebo a los 12 meses de seguimiento (el 30 frente al 33%, respectivamente). En el subgrupo de pacientes con un infarto de miocardio previo sí se encontró una tendencia hacia la significación (el 28 frente al 35%, respectivamente; p = 0,086)70. En otro estudio publicado en el mismo año por Raitt et al se incluyó a 200 pacientes portadores de desfibriladores implantables por un episodio reciente de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular68,71. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 1,8 g al día de aceite de pescado o placebo, con una mediana de seguimiento de 718 días. Se comprobó que en los pacientes que recibieron complementos de aceite de pescado, las concentraciones de ácidos Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:38D-51D

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TABLA 1. Principales estudios en humanos que demuestran las propiedades antiarrítmicas de los ácidos grasos n-3. n

Aleatorizado

Meses

Ácido graso n-3 (dieta/complemento)

Cantidad

Efecto

827 20.551

No No

1 132

Pescado graso Pescado graso

1 vez/semana ≥ 1 vez/semana

↓50%MSC ↓52%MSC

278

No

204

Ácidos grasos n-3

↓81%MSC

3.910

No

112

Pescado graso en plasma: 6,87 frente a 3,58% Pescado graso

≥ 3 veces/semana

↓58%MSC

2.033

Sí

24

Pescado graso

2-3 veces/semana

↓29%MT

605

Sí

27

–

↓70%MT

360

Sí

12

11.324 15.806

Sí Sí

42 20

Dieta mediterránea (ALA) EPA ALA EPA + DHA Ácidos grasos n-3 (dieta o complementos)

1,08 g/día 2,9 g/día 1 g/día EPA: 0,3-6,0 g/día DHA: 0,6-3,7 g/día

↓48%MC NS ↓45%MSC ↓30%MSC

Prevención primaria y secundaria de cardiopatía isquémica Indo-Mediterranean Diet Heart study, 1.000 200255 76.763 Nurses’ Health Study, 200557

Sí

24

1,8 g/día

↓62,5%MSC

No

216

1,39 vs. 0,66 g/día

↓40%MSC

Pacientes portadores de desfibrilador automático implantable SOFA, 200566,70

546

Sí

12

2 g/día

NS

200

Sí

24

1,8 g/día

↑episodios TV/FV

402

Sí

12

Cápsulas de aceite de pescado Cápsulas de aceite de pescado EPA + DHA

2,6 g

NS

9.630

Sí

42

EPA + DHA

1 g/día ↓58%MSC

FEVI = 50%:

4.815 47.949

No No

144 68

Pescado graso Pescado graso

≥ 5 veces/semana 0 - ≥ 8 veces/día

↓31%FA NS

160

Sí

1

Cápsulas de aceite de pescado

2 g/día

↓50%FA posquirúrgica

Prevención primaria de cardiopatía isquémica Siscovick, 199549 US Physicians’ Health Study, 199851 US Physicians’ Health Study, 200254 Cardiovascular Health Study, 200356 Prevención secundaria de cardiopatía isquémica DART (Diet And Reinfarction Trial), 198945 Lyon Diet Heart Study, 199447 Indian Study on Infarct Survival, 199750 GISSI-Prevenzione Trial, 199952 Bucher (metaanálisis), 200258

Raitt, 200568,71 Leaf, 200572 Insuficiencia cardiaca Macchia, 200574 Fibrilación auricular Cardiovascular Health Study, 200475 Danish Diet, Cancer, and Health Study, 200576 Calo, 200577

Dieta mediterránea (ALA) Aceites vegetales (ALA)

MT: mortalidad total; MC: mortalidad cardiaca; MSC: muerte súbita cardiaca; EPA: ácido eicosapentaenoico; DHA: ácido docosahexaenoico; ALA: ácido linolénico; DAI: desfibrilador automático implantable; NS: no significativo; FA: fibrilación auricular; TV: taquicardia ventricular; FV: fibrilación ventricular; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

grasos n-3 en la membrana celular de los eritrocitos aumentaron de forma significativa, frente a la ausencia de cambios en los valores del grupo control. Sorprendentemente, los pacientes aleatorizados a aceite de pescado presentaron una significativa mayor frecuencia de episodios de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular frente al grupo que recibió placebo, lo que indica un efecto proarrítmico del tratamiento en algunos pacientes. Leaf et al han comunica46D

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do resultados discordantes con los anteriores estudios72. Una muestra de 402 pacientes portadores de desfibriladores implantables fue aleatorizada de forma doble ciego a la ingesta de complementos de aceite de pescado o de aceite de oliva durante 12 meses. A pesar de una alta proporción de abandono de los complementos prescritos en ambos grupos (35%), en el análisis por intención de tratar la ingesta de complementos de aceite de pescado mostró una tendencia ha-

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cia un mayor tiempo hasta el primer evento de arritmia ventricular maligna registrado por el dispositivo o la muerte por cualquier causa, con una reducción del riesgo no significativa del 28%, que alcanzó la significación al incluir los episodios probables de taquicardia o fibrilación ventricular. Igualmente, al analizar al subgrupo de pacientes que permanecieron en el estudio al menos 11 meses, alcanzó la significación el beneficio antiarrítmico de los complementos con aceite de pescado sobre los episodios documentados de arritmia maligna y la mortalidad total, con una reducción del riesgo relativo del 38%. En este mismo sentido, encontramos los resultados de un reciente estudio piloto en el que se objetivó que la infusión intravenosa de ácidos grasos n-3 era capaz de suprimir la inducibilidad de taquicardia ventricular en 5 de un total de 7 pacientes, aunque estos resultados están limitados por la ausencia de aleatorización y de grupo control, y por el escaso tamaño muestral73. El efecto de los ácidos grasos n-3 en la población de pacientes con insuficiencia cardiaca y disfunción sistólica ha sido analizado por Macchia et al en otro estudio reciente con 9.630 pacientes con un infarto previo y clase funcional II-IV de la NYHA (New York Heart Association)74. En comparación con los pacientes con una fracción de eyección mayor del 50%, los pacientes con disfunción sistólica presentaban mayores tasas de mortalidad y muerte súbita. La toma de complementos de ácidos grasos n-3 disminuyó la mortalidad total de forma semejante en ambos grupos. Sin embargo, el efecto sobre la muerte súbita fue significativamente diferente y se observó una marcada reducción en el grupo con disfunción sistólica (RR = 0,42; p = 0,0003) mientras que el efecto fue menos evidente en el grupo con función sistólica conservada (RR = 0,89; p = 0,71). Se objetivó, además, una progresiva mayor protección contra la muerte súbita conforme menor era la fracción de eyección de los pacientes tratados.

Fibrilación auricular El conocimiento actual del posible beneficio del consumo de aceite de pescado en la prevención de las arritmias supraventriculares es menor. La primera evidencia sólida del efecto protector del aceite de pescado en la aparición de fibrilación auricular data del año 2004, apoyada en los resultados del Cardiovascular Health Study75. En una cohorte prospectiva de 4.815 adultos > 65 años seguidos durante 12 años, el consumo de atún u otros pescados cocidos o asados (pero no fritos) resultó inversamente relacionado con la incidencia de fibrilación auricular de forma significativa en el análisis multivariable. Con un consumo de 1 a 4 veces por semana, la reducción del riesgo fue del 28%, y del 31% en los consumidores de 5 o más piezas semanales, comparado con el de los que lo consumían menos de una vez al mes. Los resultados no se modificaron significativamen-

te tras ajustar por la presencia de infarto de miocardio previo o insuficiencia cardiaca. Otros estudios epidemiológicos posteriores no han encontrado dicha asociación, como el Danish Diet, Cancer, and Health Study, aunque en este último la cohorte estudiada era más joven y con un riesgo menor de desarrollar fibrilación auricular76. Dos recientes publicaciones apoyan el efecto protector de los ácidos grasos n-3 frente a la aparición de fibrilación auricular. Calo et al comunicaron que su administración durante al menos los 5 días previos a una cirugía de revascularización coronaria y durante la hospitalización reducía de forma significativa la incidencia de fibrilación auricular posquirúrgica en un 50%, así como la estancia hospitalaria media77. Biscione et al, en un estudio con pacientes portadores de marcapasos concluyen igualmente que el tratamiento con ácidos grasos n-3 puede reducir la densidad de episodios de taquicardia-fibrilación auricular78.

Otros efectos electrofisiológicos Un reciente metaanálisis de 30 estudios aleatorizados en humanos, a doble ciego, que analizaron el efecto en la frecuencia cardiaca del aceite de pescado frente a placebo, encontró una reducción significativa de la frecuencia cardiaca en 1,6 lat/min, que aumentó a 2,5 lat/min al considerar sólo los estudios con una duración ≥ 12 semanas o con una frecuencia cardiaca basal de 69 lat/min79. Dado que la frecuencia cardiaca se asocia directamente con el riesgo de muerte súbita, los autores atribuyen a estos resultados la capacidad del aceite de pescado de reducir la muerte súbita en aproximadamente un 5%. El efecto encontrado fue independiente de la dosis de aceite de pescado recibida, el tipo de aceite control, la forma de medida de la frecuencia cardiaca, y la edad o la situación clínica de las personas incluidas. Aunque los resultados son modestos, hay que considerar que incluso pequeñas modificaciones de los factores de riesgo pueden tener una importante repercusión en la salud de la población. Los resultados de este metaanálisis apoyan la evidencia sobre la capacidad del aceite de pescado de modificar las propiedades electrofisiológicas cardiacas en humanos, ya sea mediante su efecto en el tono vagal o el estímulo simpático, la actividad del nodo sinusal, la función ventricular sistólica o diastólica, una combinación de varios de ellos u otros mecanismos aún desconocidos80. En este mismo sentido, el consumo de ácidos grasos n-3 puede aumentar la variabilidad de la frecuencia cardiaca, lo que indica un efecto potencial sobre la actividad autonómica81-86. El ácido linolénico ha demostrado igualmente acortar los intervalos QT y JT, tanto en varones como en mujeres, y disminuir el riesgo de una repolarización anormalmente prolongada87. Los complementos con ácidos grasos n-3 pueden producir, asimismo, una marcada reducción en la densidad de los extrasístoles ventriculares88-90. Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:38D-51D

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Consideraciones finales El consumo de pescado graso es tan antiguo como la propia historia y, aunque clásicamente ya se le habían atribuido cualidades beneficiosas, con la evidencia disponible en la actualidad podemos afirmar que éstas, efectivamente, existen. No obstante, no hay que olvidar las limitaciones propias de los estudios de investigación, tanto en animales como en humanos. Los estudios observacionales plantean limitaciones en la medida adecuada de las variables, sesgos y la posibilidad de generalización de sus resultados. La respuesta a la administración de complementos dietéticos en modelos animales de experimentación puede no predecir de forma adecuada los resultados de estas intervenciones en humanos debido a diferencias en la exposición (dosis o vía de administración) o a diferencias fisiológicas relevantes. Asimismo, los estudios en cardiomiocitos aislados carecen del estímulo neural y hormonal, en muchos casos determinante del comportamiento celular. A pesar de estas consideraciones, parece evidente el beneficio cardiovascular derivado de la ingesta de aceite de pescado, basado principalmente en sus propiedades antiarrítmicas. Está aún por definir si dichas propiedades persisten en determinados grupos de pacientes (diabéticos, mujeres) o si incluso en ciertos subgrupos de población su ingesta puede ser deletérea91-93. Posiblemente, sus virtudes no acaben ahí y sean extensibles a otros órganos de la economía, así como a su necesidad para el adecuado desarrollo fetal y durante la lactancia94-97. Por otro lado, su ingesta también conlleva ciertos riesgos añadidos, como el consumo de metil mercurio con el que en ocasiones se encuentra contaminado, que podría atenuar sus efectos beneficiosos cardiovasculares y producir alteraciones en el desarrollo fetal, motivo por el cual se recomienda un consumo limitado de pescado graso en las mujeres embarazadas98-99. En la actualidad, a pesar de las discrepancias encontradas en los resultados de los diferentes estudios antes expuestos, las principales asociaciones científicas europeas y americanas recomiendan su consumo, especialmente en los pacientes con cardiopatía isquémica, con una frecuencia de al menos 2 veces por semana (400 g), lo que supone un aporte diario de 1 g, recomendación que ha sido extendida a niños y adolescentes100107 . Su ingesta se considera segura y se incluye en la lista GRAS (Generally Regarded As Safe) de la Food And Drug Administration americana, en cantidades de hasta 3,5 g de aceite de pescado al día. Hay que destacar que el consumo elevado de ácidos grasos n-6 (ácido linoleico) podría atenuar los efectos beneficiosos conocidos de los ácidos grasos n-3; por ello, el aumento en el consumo de pescado graso debería ir acompañado de una reducción de la ingesta de los alimentos ricos en ácidos grasos n-6 con el objetivo de alcanzar una proporción n-6:n-3 de 1:1, en vez de la 48D

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actual 10:1 o superior presente en la dieta de la mayoría de la población europea y americana108. La evidencia de la eficacia del aceite de pescado en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica ha llevado a la consideración de los complementos de ácidos grasos n-3 como alternativa terapéutica en los pacientes con enfermedad coronaria establecida en los informes de la NCEP y de la American Heart Association (AHA)100,109-110. Algunos autores incluso recomiendan complementos adicionales diarios de hasta 2 g de ácidos grasos n-3 en las personas con historia personal o familiar de cardiopatía isquémica o muerte súbita34.

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