Síndrome metabólico, ¿también del hueso?

REVISIONES

Síndrome metabólico, ¿también del hueso? 223.817

José Luis Hernández Hernández, José Antonio Riancho Moral y Jesús González Macías Departamento de Medicina Interna. Hospital Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Cantabria. España.

En las últimas décadas la relación entre la enfermedad cardiovascular y la osteoporosis está siendo objeto de una extensa investigación clínica y básica, y de hecho recientemente se ha propuesto la existencia de vínculos patogénicos comunes. El síndrome metabólico engloba una serie de factores de riesgo cardiovascular que, en conjunto, confieren un elevado riesgo de morbimortalidad. Por otro lado, la osteoporosis y su consecuencia más grave, la fractura, representan una verdadera epidemia en nuestro tiempo. El objetivo de la presente revisión es hacer una breve actualización de la asociación entre los componentes individuales del síndrome metabólico y el metabolismo óseo, así como analizar los trabajos que han estudiado dicha asociación, pero entendiendo el síndrome metabólico como una entidad global.

Palabras clave: Síndrome metabólico. Osteoporosis. Fractura. Hipertensión. Diabetes mellitus. Obesidad. Dislipemia.

Metabolic syndrome: how about bone? In the last decades, the association between cardiovascular disease and osteoporosis has been a matter of an extensive clinical and basic investigation, and in fact, common pathogenic links have been recently proposed. The metabolic syndrome includes a series of cardiovascular risk factors that confer a high risk of morbimortality. On the other hand, osteoporosis and its more serious consequence, fracture, represent a true epidemic nowadays. The aim of the present article is to perform a brief update of the association between the individual components of the metabolic syndrome and bone metabolism, and to analyze the publications that have studied the same association, but considering the metabolic syndrome as a whole.

Key words: Metabolic syndrome. Osteoporosis. Fracture. Hypertension. Diabetes mellitus. Obesity. Dyslipemia.

El estudio de la relación entre la osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo ha despertado el interés de la comunidad científica en la última década, dadas la alta prevalencia y la importante morbimortalidad asociada con ambas entidades. En este sentido, el llamado «síndrome metabólico» (SM), descrito por Reaven1 en 1988, constituye en la actualidad el paradigma de entidad de «muy alto riesgo vascular». Aunque se han propuesto varias definiciones para el SM, la más aceptada es la del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III2 (tabla 1). En España, la prevalencia de SM se sitúa entre el 17 y el 30% en función de la población estudiada, y aumenta de forma franca en pacientes con enferme-

Correspondencia: Dr. J.L. Hernández Hernández. Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Valdecilla, 25. 39008 Santander. Cantabria. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 26-9-2007; aceptado para su publicación el 22-11-2007.

dad cardiovascular (especialmente en mujeres), como ha demostrado recientemente el estudio CLYDIA3. Por otra parte, en España, en términos absolutos, cerca de 3,5 millones de personas presentan osteoporosis, la mayor parte de las cuales son mujeres. Afecta a un 35% de mujeres de más de 50 años y a un 52% de las de más de 70. Además, cada año se producen globalmente más de 100.000 fracturas osteoporóticas4. La relación entre la osteoporosis y la arteriosclerosis parece ir más allá de una mera coincidencia de factores de riesgo comunes y, recientemente, se ha planteado la existencia de vínculos patogénicos e interacciones fisiopatológicas entre la hipertensión arterial, la dislipemia, la obesidad y la diabetes con el metabolismo óseo5-7. En parte esta interrelación osteoporosis-arteriosclerosis ha quedado refrendada por el descubrimiento de algunos de los mecanismos moleculares de acción de las estatinas y de los bisfosfonatos. En particular, a los últimos se les atribuyen acciones antiaterógenas mediante la reducción de la acumulación de lípidos y de la fibrosis en la placa de ateroma y la inhibición de la calcificación extraósea8. Por otra parte, las estatinas inhiben la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, con lo que disminuye la síntesis de mevalonato y de isoprenoides, lo cual afecta también a la función de los osteoclastos, efecto que comparte con los aminobisfosfonatos (fig. 1)9. Aunque, como veremos, la asociación de los distintos componentes del SM con la densidad mineral ósea (DMO) y las fracturas osteoporóticas se ha estudiado en varios trabajos, los resultados no han sido concluyentes. El objetivo de la presente revisión es hacer una breve actualización de la asociación entre los componentes individuales del SM y el metabolismo óseo (fundamentalmente la DMO y las fracturas), y analizar los trabajos que la han estudiado, pero con el SM entendido como una entidad global. Metabolismo óseo y factores integrantes del síndrome metabólico

Hueso y obesidad El sobrepeso y la obesidad, cuantificados como índice de masa corporal (IMC), se han considerado tradicionalmente factores protectores de la osteoporosis y de las fracturas, como se ha indicado tras el análisis de alguna de las grandes bases de datos poblacionales sobre osteoporosis, como el National Osteoporosis Risk Assessment Program (NORA)10. Además de una protección mecánica de la cadera, en caso de caídas, por el almohadillado graso peritrocantéreo, se ha apuntado que este efecto protector de la obesidad sobre el hueso puede deberse a varios mecanismos cuyo resultado final es un aumento de la DMO. En primer lugar, a una inhibición de la actividad osteoclástica por incremento de los valores plasmáticos de estrógenos, producidos por el exceso de tejido adiposo. Por este mismo Med Clin (Barc). 2008;130(19):745-50

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TABLA 1 Criterios diagnósticos de síndrome metabólico según el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP-III)* Factor de riesgo

Obesidad abdominal Hiperglucemia en ayunas Hipertensión arterial Hipertrigliceridemia cHDL bajo

Definición

Perímetro de cintura > 102 cm en varones o > 88 cm en mujeres ⱖ 110 mg/dl ⱖ 130/85 mmHg ⱖ 150 mg/dl < 40 mg/dl en varones o < 50 mg/dl en mujeres

*La presencia de 3 de los 5 criterios es diagnóstica de síndrome metabólico (la revisión de 2005 incluye en la definición del factor de riesgo el hecho de estar recibiendo tratamiento farmacológico para controlar dicho factor). cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad.

mecanismo actuaría la resistencia a la insulina asociada a la obesidad11. Por otra parte, recientemente se ha implicado a la leptina, aunque los resultados de los estudios experimentales han sido contradictorios12. Por último, la obesidad induce a un incremento de la formación ósea por un mero efecto de carga mecánica. Y éste es el principal problema metodológico de los trabajos que han analizado la relación entre obesidad y masa ósea: la falta de ajuste por la carga mecánica. De hecho, en un estudio reciente se ha encontrado una relación inversa entre masa grasa y DMO cuando se corrige por dicho factor de confusión13. Sea cual sea el mecanismo o mecanismos implicados, la relación entre el IMC y la DMO es compleja y difícil de estudiar, habida cuenta de que se dan interacciones con sentidos opuestos. Por ejemplo, los individuos de mayor peso tienen más DMO simplemente porque presentan mayor volumen corporal y tienen huesos más grandes. Además, esta asociación es probablemente dependiente de la etnia, como ha demostrado un estudio reciente en el que en las mujeres afroamericanas el incremento del IMC, a diferencia de lo observado en las de raza caucásica e hispánica, se asoció a un discreto pero significativo descenso de la DMO14. Respecto a la fractura osteoporótica, De Laet et al15, en un metaanálisis reciente que incluyó a 60.000 individuos de ambos sexos procedentes de 12 cohortes poblacionales prospectivas e internacionales con un seguimiento total de más de 250.000 personas/año, observaron que, de forma bruta, un bajo IMC se asociaba a un riesgo alto de fractura en cualquier localización (sobre todo en cadera), y que un IMC alto tenía un efecto protector de fractura. En promedio, por cada unidad de aumento del IMC el riesgo de sufrir cualquier fractura osteoporótica se redujo en un 3% (2-4%) y el de presentar una fractura de cadera en un 7% (6-9%), de manera parecida en ambos sexos. Sin embargo, la relación no fue lineal y, de hecho, se analizó también el riesgo relativo (RR) de fractura asociado a varios intervalos de IMC tomando como referencia un IMC de 25 kg/m2. Se observó que el riesgo era un 33% mayor, respecto al valor de referencia, en personas con un IMC igual o inferior a 20 kg/m2. Por el contrario, en aquéllas con un IMC elevado el riesgo de fractura no era muy distinto del observado en el estrato de referencia. Además, la influencia del IMC disminuía notablemente al ajustar por la DMO. Así pues, de este metaanálisis se puede concluir que, una vez ajustado por la DMO, el IMC no es un buen predictor del riesgo de fractura, excepto para la fractura de cadera y considerando un IMC igual o inferior a 20 kg/m2, y que la obesidad no representa un claro factor protector de fractura (especialmente de cadera) una vez que se ajusta por la masa ósea.

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En relación con el perímetro de la cintura como medida de adiposidad visceral (elemento básico en la definición del SM), algunos trabajos, aunque con un número limitado de individuos, han señalado que los pacientes con osteoporosis presentan un mayor índice cintura/cadera que los controles, a pesar de tener un IMC menor que éstos16. En un estudio reciente en el que se incluyó a 252 varones sanos, un índice cintura/cadera mayor o igual a 0,95 se asoció a un menor contenido mineral óseo, tanto trabecular como cortical, medido mediante tomografía computarizada en el radio ultradistal17. Ambos trabajos apoyan la idea de que la osteopenia y la osteoporosis se asocian al perímetro abdominal, un elemento clave del SM.

Hiperglucemia y hueso La hiperglucemia se ha asociado a el metabolismo óseo a través de varios mecanismos. En primer lugar, el estado hiperglucémico induce un descenso de la absorción intestinal de calcio y un aumento de sus pérdidas renales, lo cual conduce a hiperparatiroidismo secundario, que favorece la pérdida de masa ósea18. Por otra parte, en el paciente diabético se produce una disfunción osteoblástica debido, entre otros mecanismos, a una deficiencia del factor de crecimiento similar a la insulina, tipo 1, y a la acumulación intracelular de sorbitol. Ambos factores inducen un defecto en la formación ósea, que no es capaz de compensar el incremento de la resorción que caracteriza a la osteopenia diabética. La glucosilación también puede estar implicada, con deterioro del entrecruzamiento de las fibras de colágeno y reducción de la función de los osteoblastos19. Además, en el paciente diabético contribuyen a esta pérdida de masa ósea y también a la génesis de fracturas osteoporóticas la hipoglucemia secundaria al tratamiento (dado el riesgo asociado de caídas) y las complicaciones mayores de la enfermedad: la nefropatía (a través de hiperparatiroidismo secundario a la uremia), la retinopatía (que condiciona una disminución de la agudeza visual y un mayor riesgo de caídas), la macroangiopatía (que causa hipoperfusión ósea) y la neuropatía y miopatía (por descenso de la carga mecánica en el hueso y por ocasionar alteraciones posturales)20. Muy recientemente se han implicado también a las tiazolidindionas (pioglitazona y rosiglitazona) como causantes de un aumento del riesgo de fractura en ambos sexos y, de hecho, estos fármacos han sido motivo de una reciente «alerta» en este sentido por parte de la Food and Drug Administration de EE.UU. La patogenia de este efecto no está aún bien dilucidada, pero se ha señalado que la activación del receptor activador de peroxisomas tipo gamma inducida por estos fármacos da lugar a un incremento de la adiposidad de la médula ósea, un descenso de la actividad osteoblástica y una reducción de la actividad de la aromatasa, con la consiguiente alteración de la producción de estrógenos y el aumento de la resorción ósea21. La asociación entre hiperglucemia o resistencia a la insulina y DMO no ha sido concluyente. En un estudio reciente la hiperinsulinemia se relacionó de forma positiva con la DMO, aunque sólo en el subgrupo de mujeres22. Barrett-Connor y Holbrook23, en un estudio que incluyó a 627 personas de entre 55 y 88 años, encontraron que las mujeres con hiperglucemia o diabetes tipo 2 tenían una DMO mayor que aquéllas con normoglucemia, independientemente del peso corporal y de otros factores de riesgo. Sin embargo, esta asociación no se encontró en los varones. En cuanto al tipo de diabetes, se ha señalado que los pacientes con diabetes tipo 1 presentan una DMO baja, mientras que aquéllos con diabetes tipo 2 pueden presentar una DMO elevada24.

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Acetil-CoA

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA HMG-CoA reductasa Ácido mevalónico

Estatinas

Isopentenil PP isomerasa Dimetilalil PP

Mervalonato cinasa Isopentenil PP Farnesil PP sintetasa Aminobisfosfonatos

Geranil PP

Farnesil PP sintetasa Geranilgeranil PP

Farnesil PP Geranilgeranil PP síntetasa

GTPasa

Escualeno sintetasa Escualeno

Proteínas geranilgeraniladas

Escualeno monooxigenasa Lanosterol

Dianas intracelulares y de membrana

Osteclasto Colesterol Organización citoesquelética

Apoptosis

Tráfico vesicular

Formación del borde en cepillo

Fig. 1. Vía metabólica común de estatinas y aminobisfosfonatos. Acetil-CoA: acetilcoenzima A; GTPasa: guanosina trifosfatasa; PP: pirofosfato.

Sin embargo, en cuanto a la incidencia global de fracturas, ambos tipos presentan un franco incremento de éstas, aunque probablemente por mecanismos diferentes: en el caso de la diabetes tipo 1, debido a una menor DMO inducida por las complicaciones vasculares, y en la diabetes tipo 2, por un aumento del riesgo de caídas y por efecto de los fármacos activadores del receptor activador de peroxisomas tipo gamma24,25. En cuanto al tipo de fractura, los pacientes con diabetes tipo 2 presentan un mayor riesgo de fractura de cadera, de húmero proximal y de todas las fracturas no vertebrales combinadas (RR entre 1,1 y 1,6 según los estudios)26. Sin embargo, los datos disponibles sobre el riesgo de fractura vertebral radiológica en pacientes con diabetes tipo 2 indican que no está elevado en ellos. Así, en el Canadian Multicenter Study, las mujeres diabéticas mayores de 50 años no presentaron un aumento de fracturas vertebrales prevalentes (odds ratio [OR] = 0,92; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,67-1,25)27. Tampoco se encontró un mayor riesgo en el subgrupo de diabéticas tipo 2 del estudio Fracture Intervention Trial (FIT)28. En cuanto a las fracturas

vertebrales incidentes, el Study of Osteoporotic Fractures (SOF)29 comunicó una OR de 1,1 (IC del 95%, 0,69-1,83) en mujeres con diabetes tipo 2 seguidas una media de 3,7 años. Respecto a los individuos con intolerancia hidrocarbonada, se ha comunicado un incremento de la DMO respecto a los normoglucémicos. Sin embargo, los datos referentes al riesgo de fractura no vertebral son contradictorios en los 2 estudios realizados hasta la fecha, si bien en el Health ABC Study, que halló un modesto incremento del riesgo de fracturas, el IC fue amplio (cociente de riesgo = 1,34; IC del 95%, 0,67-2,67)26,30.

Hipertensión arterial y hueso La hipertensión arterial constituye uno de los principales componentes del SM. De hecho, Barrios et al31, en un estudio transversal realizado en nuestro país (estudio PRESCOT) que incluyó a 12.954 pacientes hipertensos, comunicaron una prevalencia de SM del 52%. Med Clin (Barc). 2008;130(19):745-50

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La hipercalciuria, con la consiguiente elevación de la parathormona, ha sido el factor patogénico postulado en los trabajos que han demostrado asociación significativa entre cifras elevadas de presión arterial y baja masa ósea, aunque algunos estudios experimentales implican también a las catecolaminas en la fisiopatología de esta relación. En el caso de la fractura (especialmente de cadera), el principal factor patogénico en el paciente hipertenso es el aumento del riesgo de caídas, en parte debido a una alteración de los mecanismos reflejos mediados por barorreceptores, al ortostatismo y, sobre todo, a la hipotensión inducida por el tratamiento32. Los trabajos realizados con el objetivo de evaluar la masa ósea y la incidencia de fracturas en pacientes hipertensos son escasos, se han llevado a cabo con métodos no comparables y han arrojado resultados contradictorios. De hecho, en algunos estudios transversales se han obtenido resultados incluso opuestos al valorar la relación entre hipertensión y DMO33,34. Tampoco las grandes cohortes poblacionales han arrojado demasiada luz sobre esta asociación. Hanley et al27 estudiaron a 5.566 mujeres y 2.187 varones de 50 o más años (Canadian Multicenter Study) y hallaron una relación positiva entre la hipertensión arterial y la DMO (en columna lumbar en ambos sexos y en cuello femoral en mujeres). Sin embargo, en el SOF29 las presiones arteriales sistólica y diastólica se asociaron a una mayor pérdida de masa ósea en cuello femoral en 3.676 mujeres de 65 o más años seguidas durante una media de 4 años. Finalmente, un trabajo que analizó a 2.738 mujeres posmenopáusicas incluidas en el estudio NHANES I no halló ninguna relación entre hipertensión y DMO en ninguna localización35. En relación con las fracturas osteoporóticas, Pérez-Castrillón et al36, que estudiaron la asociación entre hipertensión y fractura de cadera en un amplio grupo de personas de ambos sexos, encontraron una asociación significativa sólo en el grupo de mujeres (OR = 1,49; IC del 95%, 1,3-1,8).

Hueso y dislipemia En la definición del SM se incluyen 2 alteraciones del metabolismo lipídico: la hipertrigliceridemia y los valores bajos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). Los mecanismos intrínsecos que interrelacionan el metabolismo lipídico y el óseo no se han dilucidado con exactitud. Recientemente se ha comprobado que el cHDL tiene un efecto regulador de la diferenciación osteoblástica y de la calcificación vascular, de tal modo que el tratamiento prolongado con cHDL inhibe la calcificación de las células vasculares y la actividad osteógena inducida por citocinas inflamatorias como las interleucinas 1β y 637. Tanto la hipertrigliceridemia como los valores bajos de cHDL se han relacionado con la DMO en algunos trabajos, también con resultados contradictorios. Adami et al38 estudiaron la relación entre el perfil lipídico y la DMO en un trabajo que incluyó a 2 cohortes de sujetos: una cohorte clínica (236 mujeres pre y posmenopáusicas de entre 35 y 81 años, que habían sido referidas a una consulta especializada de osteoporosis) y una cohorte poblacional (265 varones y 481 mujeres de entre 68 y 75 años). En la cohorte clínica se evidenció una relación negativa de la DMO lumbar y en cadera con los valores de cHDL, y positiva con los triglicéridos séricos. En la cohorte comunitaria se encontraron las mismas correlaciones entre dichos lípidos y la DMO en cadera y en la medición corporal total. En ambas cohortes la relación entre el perfil lipídico y la masa ósea seguía siendo significativa tras ajustar por el IMC y el peso corporal.

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Yamaguchi et al39, que analizaron el perfil lipídico y su relación con la DMO y con la presencia de fracturas vertebrales en 214 mujeres posmenopáusicas, observaron que había una relación directa del cHDL con la DMO lumbar y en antebrazo, y que los valores elevados de triglicéridos se asociaban a una mayor prevalencia de fractura vertebral. Cummings et al40, en un estudio de casos y controles anidados procedentes de la cohorte del SOF, estudiaron el perfil lipídico en 300 mujeres que habían sufrido una fractura de cadera (n = 150) o una fractura vertebral radiológica (n = 150) durante la fase de seguimiento del estudio. No se encontró ninguna asociación entre los valores plasmáticos de cHDL (y tampoco de colesterol total y de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad) y la incidencia de fractura vertebral o de cadera, una vez ajustado el modelo estadístico por edad y peso corporal. Síndrome metabólico y hueso

Nuevos vínculos genéticos Se ha estudiado muy poco la asociación entre el SM como entidad global y el metabolismo óseo, y sus vínculos patogénicos aún no han sido claramente esclarecidos41. Un estudio reciente ha permitido establecer un mecanismo etiopatogénico molecular común entre la enfermedad cardiovascular y la osteoporosis. Mani et al42 identificaron, en una familia iraní, una mutación genética responsable de SM precoz con alta mortalidad cardiovascular y fracturas de cadera durante la juventud. Una de las características importantes de dicha familia era que los miembros afectados presentaban conjuntamente SM y enfermedad arterial coronaria temprana, lo que apuntaba a un patrón de transmisión combinada de varios factores de riesgo vascular. La mutación hallada afecta al gen LRP6, que desempeña un papel clave en la vía de señalización de Wnt, y en cultivos celulares se observó que la mutación afectaba a la forma en que la proteína funciona en dicha vía. Ese estudio parece señalar claramente al gen LRP6 como nexo entre enfermedad cardiovascular y osteoporosis43. Sin embargo, probablemente no es el único vínculo de unión entre ambos tipos de trastornos (de hecho, la mutación estudiada es extremadamente rara). Por ejemplo, la osteoprotegerina es un importante factor modulador de la actividad osteoclástica y probablemente también participa en la homeostasis de la pared vascular44. De hecho, varios estudios apuntan que algunos polimorfismos de este gen pueden relacionarse con el riesgo de osteoporosis y de enfermedad vascular45. Otro gen que puede estar implicado en la relación entre hueso y riesgo cardiovascular es Klotho. Aunque los efectos de la proteína klotho no se han esclarecido del todo, los ratones en que se bloquea la expresión de este gen desarrollan importantes anomalías vasculares y esqueléticas46. Por otro lado, algunos polimorfismos del gen parecen asociarse también a diferencias en la masa ósea y el riesgo cardiovascular47,48.

Estudios clínicos Hasta la actualidad, en la bibliografía médica son escasos los trabajos sobre la asociación entre el SM y el metabolismo óseo. Lidfeldt et al49 analizaron, en un grupo de 6.886 mujeres suecas de entre 50 y 59 años, la influencia del estado hormonal y las manifestaciones del SM sobre la DMO medida en el antebrazo. Las mujeres se dividieron en 3 grupos de acuerdo con su estado hormonal (premenopáusicas y posmenopáusicas con y sin tratamiento hormonal sustitutivo). La prevalencia global de osteopenia y osteoporosis fue

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del 43 y el 7%, respectivamente. La DMO se relacionó de forma directa con el peso, el IMC, el índice cintura/cadera, la presión arterial (sistólica y diastólica), los valores de triglicéridos y la glucemia. En el caso del colesterol total y del cHDL, la relación fue inversa. Estos hallazgos fueron más evidentes en el subgrupo de mujeres posmenopáusicas que no recibían tratamiento hormonal, lo que invita a pensar en una relación inversa entre los valores de hormonas sexuales y la influencia de los factores que integran el SM. Ahmed et al50 estudiaron el efecto de alguno de los componentes del SM (IMC, cHDL, triglicéridos e hipertensión) sobre el riesgo de fractura no vertebral en una cohorte prospectiva de 12.780 varones y 14.211 mujeres noruegos de entre 25 y 98 años seguidos durante 6 años. Las fracturas (438 en los varones y 789 en las mujeres) se documentaron a través del archivo informatizado de datos radiológicos del hospital de referencia de la población estudiada. En ambos sexos, el número de manifestaciones del SM se relacionó de forma inversa con el riesgo de fractura no vertebral. En los varones la hipertensión (RR = 0,89; IC del 95%, 0,8-0,99) fue un factor protector de fractura no vertebral. En las mujeres el IMC se asoció a un riesgo menor de fractura (RR = 0,91; IC del 95%, 0,84-0,98), mientras que el aumento del cHDL conllevaba un riesgo mayor de fractura (RR = 1,12; IC del 95%, 1,05-1,21). En el caso de los varones, el incremento de los valores séricos de cHDL se relacionó con un mayor riesgo de fractura en el subgrupo de individuos con mayor IMC (RR = 1,51; IC del 95%, 1,2-1,9). Sin embargo, hay que señalar que los valores séricos de glucosa y cHDL no se determinaron en ayunas y que además se incluyeron todas las fracturas, sin distinguir entre traumáticas y osteoporóticas, lo que dificulta la interpretación de los datos obtenidos. Finalmente, el trabajo más completo realizado hasta el momento con el objetivo de analizar la relación entre el SM y el metabolismo óseo es el de Von Muhlen et al51, que estudiaron a una población de 417 varones y 671 mujeres posmenopáusicas de entre 38 y 97 años incluidos en la cohorte Rancho Bernardo. El estudio constó de 2 fases: en la primera (de 1997 a 1999) se realizó un estudio transversal cuyo objetivo fue determinar si el SM se asociaba a la masa ósea, la presencia de osteoporosis y de fracturas no vertebrales prevalentes; en la segunda etapa (de 2000 a 2002) se evaluó a 316 varones y 491 mujeres de la primera fase del estudio para conocer la incidencia de nuevas fracturas no vertebrales. Los pacientes con SM de ambos sexos presentaron una DMO en cadera total significativamente superior a la de aquéllos sin dicho síndrome, una vez hecho el ajuste por edad. Además, los varones con SM también presentaron una DMO mayor en cuello femoral. Sin embargo, estas asociaciones se invirtieron al corregir por el IMC, de tal modo que los sujetos con SM presentaron una menor DMO que los individuos no afectados, aunque esta relación sólo fue significativa en el caso de los varones y con respecto únicamente a la DMO lumbar. Se estudiaron los componentes del SM por separado y su relación con la DMO y las fracturas no vertebrales. Tan sólo el perímetro abdominal se relacionó de forma significativa y de un modo directo con la DMO en todas las localizaciones analizadas (columna lumbar, cuello femoral y cadera total) y en ambos sexos. En cuanto al perfil lipídico, los triglicéridos se asociaron positivamente con la DMO lumbar y de cadera total, pero sólo en las mujeres, y el cHDL se relacionó de un modo inverso con la DMO en cadera total sólo en los varones. La glucemia se asoció a la DMO lumbar de forma directa en las mujeres e inversa en los varones. En el análisis transversal no se apreció ninguna relación entre el SM y las fracturas no vertebrales prevalen-

tes. En el análisis longitudinal se evidenció que el SM aumentaba significativamente el riesgo de fracturas no vertebrales incidentes en mujeres (OR = 3,76; IC del 95%, 1,2711,3), pero no en varones. Esta asociación se mantuvo significativa tras ajustar por los factores de riesgo de osteoporosis y fractura, la edad, el IMC, el uso de medicación antirresortiva y la DMO. No se evidenció tampoco una variación de estos resultados al excluir al subgrupo de pacientes diabéticos y a aquéllos con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. El número de componentes del SM se relacionó positivamente con la DMO en cualquier localización en ambos sexos, aunque al ajustar por el IMC esta relación se invirtió, si bien continuó siendo significativa desde el punto de vista estadístico sólo en el grupo de varones y con respecto a la DMO en cuello femoral y cadera total. En resumen, en pacientes con SM hay una mayor incidencia de fracturas no vertebrales y una mayor DMO. No obstante, esta mayor DMO se explica por el mayor IMC que presentan dichos pacientes y, una vez tenido en cuenta este hecho, la relación entre el SM y la DMO es inversa. Conclusión Parece haber una relación entre los componentes del SM y el metabolismo óseo, en especial la DMO y las fracturas. Sin embargo, los resultados obtenidos en los estudios realizados hasta el momento no arrojan resultados concluyentes y definitivos, aunque parecen sostener la existencia de un vínculo patogénico común entre el SM y la osteoporosis. Esta hipótesis se ha visto refrendada en los últimos años por el mayor conocimiento de las vías metabólicas sobre las que actúan los bisfosfonatos y las estatinas, y que parecen ejercer efectos sobre el hueso y la pared vascular, a través de la vía del mevalonato. Futuros estudios con un número amplio de individuos deberán establecer la magnitud de esta relación y quizá dianas terapéuticas comunes para ambas metabolopatías.

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