Caso clínico
Síndrome de Terson y hemorragia alveolar difusa en pacientes con leucemia mieloide aguda promielocítica Terson’s Syndrome and Diffuse Alveolar Hemorrhage in Acute Promyelocytic Leukemia Andrés Felipe Cardona1,4, Juan Felipe Combariza2, Ricardo Bruges3, Édgar Ospina4 1 2 3 4
Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. Grupo Hematología, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. Grupo Medicina Interna, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. Grupo Colombiano de la Colaboración Cochrane, Bogotá, Colombia.
Resumen La leucemia promielocítica aguda (LPMA) constituye del 5% al 15% de los casos de leucemias agudas no linfocíticas y, con frecuencia, se relaciona con complicaciones hemorrágicas de curso fatal. Este reporte describe los hallazgos en dos pacientes con LPMA que desarrollaron hemorragia alveolar difusa y cerebral, en asociación con sangrado vítreo bilateral, consistente con el síndrome de Terson, diagnosticado durante el tratamiento de inducción con ácido transretinoico. Palabras clave: síndrome de Terson, hemorragia intracraneal, hemorragia alveolar, leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica.
Abstract Acute promyelocytic leukemia (APL) constitutes 5% to 15% of cases of acute nonlymphocytic leukemias, in which hemorrhagic diathesis often occurs and results in a rapid fatal outcome. In this report we describe two patients with APL who developed diffuse alveolar hemorrhage and cerebral bleeding in association with bilateral vitreous hemorrhages consistent with Terson’s syndrome while they were on trans retinoic acid induction therapy. Keywords: Terson’s syndrome, intracranial hemorrhage, alveolar hemorrhage, acute myeloid leukemia, promyeocytic leukemia.
Correspondencia: Andrés Felipe Cardona Zorrilla. Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología. Av 1ª # 9-85, piso 3, Bogotá, Colombia. Teléfono: (571) 334 1260. Correos electrónicos:
[email protected] y
[email protected]. Fecha de recepción: 25 de abril de 2007. Fecha de aprobación: 17 de julio de 2007.
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Síndrome de Terson y hemorragia alveolar difusa en pacientes con leucemia mieloide aguda promielocítica
Introducción La leucemia mieloide aguda (LMA) es una patología poco frecuente, que causa gran impacto psicológico y económico al paciente y a su entorno familiar; habitualmente, se presenta en adultos con una edad promedio de 64 años (1,2). La incidencia es de 2 a 3 casos por cada 100.000 habitantes/año; suele ser más frecuente en el sexo masculino, en caucásicos, y la variedad promielocítica parece ser más prevalente en los países latinoamericanos, donde representa el 24% de todas las leucemias agudas (3). La LMA promielocítica (LPMA) se caracteriza por diferencias en la morfología de sus blastos y por la traslocación t(15;17), causante del rearreglo del receptor PLM-RARα (4). El pronóstico de los pacientes con LMA sigue siendo ominoso, con una supervivencia libre de evento a cinco años del 15% a 20%, y global menor del 10% en poblaciones similares a la nuestra (3,5). Sin embargo, en los últimos años se ha logrado una discreta mejoría por medio del uso de quimioterapia con intensificación de dosis y la inclusión de la consolidación con citarabina, o con trasplante autólogo de médula (6). La supervivencia a cuatro años de los pacientes con LMA-M3 es cercana al 80%, avance que se debe a la incorporación del ácido transretinoico (ATRA) en el esquema terapéutico, asociado con la protocolización del manejo de la coagulopatía y de la sepsis durante la fase de neutropenia (2,5,6). Los pacientes con LPMA presentan comúnmente complicaciones hemorrágicas, que constituyen la principal causa de muerte durante la terapia de inducción (7); más del 60% de los sujetos tienen diferentes grados de sangrado intracraneal y alveolar, incluyendo el complejo denominado síndrome de Terson (8). Esta condición fue descrita en 1881 por el oftalmólogo alemán Moritz Litten, quien encontró en dos pacientes hemorragia vítrea simultánea con compromiso subaracnoideo. Espinasse-Berrod y colaboradores incluyeron al síndrome el sangrado parenquimatoso cerebral y retiniano; el componente ocular parece estar mediado por el incremento rápido de la presión intracraneal, que ocasiona disminución del drenaje venoso y causa congestión e hipertensión vítrea (9).
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A continuación se presentan dos pacientes con LPMA que durante el tratamiento con ATRA desarrollaron sangrado alveolar y cerebral, en asociación con hemorragia vítrea y subhialoidea bilateral, características compatibles con el síndrome de Terson.
Descripción de los casos Caso 1 Se trata de una mujer de 30 años, natural de Purificación (Tolima), residente y procedente de la vereda Chenche Asoleados, quien ingresó al Instituto Nacional de Cancerología E. S. E. (INC) después de ser remitida de un centro hospitalario regional por un cuadro clínico de 20 días de evolución, consistente en fiebre objetiva (39,8 ºC), asociada con gingivorragia intermitente, epistaxis bilateral autolimitada y aparición de múltiples lesiones petequiales y equimóticas en dorso, abdomen y extremidades inferiores. Adicionalmente, durante los tres días previos al ingreso notó la presencia de melenas y mialgias de moderada intensidad y predominio vesperal. Extrainstitucionalmente se practicó hemograma que informó la presencia de abundantes formas inmaduras de aspecto linfoide, por ello se indagó una posible leucemia aguda de este linaje. Como antecedentes positivos se documentó que el padre había padecido de cáncer gástrico y que había muerto por esta causa, y un tío paterno tuvo adenocarcinoma de páncreas; adicionalmente, presentó una menarquia a los 13 años, gestante en dos oportunidades, con dos hijos vivos nacidos por parto vaginal sin complicaciones aparentes, planificación irregular con anticonceptivos orales y dispositivo intrauterino por un periodo de cuatro años. La última citología cérvico-vaginal había sido practicada el año anterior, con resultados aparentemente normales. Al momento de la evaluación inicial se encontró una paciente en regulares condiciones generales, con un índice funcional ECOG 2, con leves signos de dificultad respiratoria, febril y deshidratada; con una FC 122, FR 24, TA 110/70 y temperatura de 39,8 ºC. En la cavidad oral se encontraron escasas
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vesículas hemorrágicas, gingivorragia activa, con ruidos cardiacos taquicárdicos, sin evidencia de soplos o agregados. El murmullo vesicular en los campos pulmonares era normal y simétrico, y en el abdomen no se encontraron megalias o masas. Se llevaron a cabo paraclínicos que mostraron en el cuadro hemático 50.000 leucocitos, con 96% de blastos de aspecto mieloide en sangre periférica; recuento absoluto de neutrófilos en 822; Hb 3,89 g/L; hematocrito (Hcto) 11,5%; recuento plaquetario manual de 43.300 mcl; VCM 85; HCM 28; Pt 11 (10,6); Ptt 29 (31,7); fósforo 2,6 mmol/L; potasio 4,26 mmol/L; cloro 106 mmol/L; BUN 16 mg/dl; creatinina: 1,0 mg/dl; calcio corregido por albúmina 8,6 mg/dl; AST 96 UI/L; ALT 110 UI/L; FA 64 UI/L; bilirrubina total 1,12 mg/dl, y LDH en 1120 UI/L. Además, parcial de orina que demostró la presencia de hematíes incontables, perfil de hepatitis viral (AgSVHB, Core total VHB y VHC) negativo y radiografía de tórax normal. Se administró soporte transfusional para el manejo del síndrome anémico compensado, mediado por la enfermedad de base. El estudio de la médula ósea permitió realizar el diagnóstico de leucemia mieloide aguda promielocítica −LMA-M3V, inmunofenotipificación compatible con leucemia mieloide aguda, con expresión de MPO Cy, CD33, CD13, CD15 y HLA DR, CD 34 negativos y cariotipo anormal 46XX t5:17, PLM/RARα (+)−, asociada con neutropenia febril sin foco aparente, para lo cual inició tratamiento antimicrobiano de amplio espectro con piperacilina/tazobactam y antineoplásico con monoquimioterapia (daunorrubicina), a la que se adicionó posteriormente ATRA. Durante el tercer día de hospitalización se evidenció alteración oscilante del estado de conciencia, con hallazgos tomográficos cerebrales que sugerían la presencia de edema cerebral difuso leve, sin evidencia de sangrado. En el transcurso del mismo día presentó deterioro respiratorio progresivo relacionado con tos y hemoptisis, anemización (disminución de 4,3 g/L de Hb) e insuficiencia respiratoria mixta (gasimetría arterial; PCO2: 44,9; PO2: 48; SatO2: 84% con FIO2 del 50%). Se realizó radiografía de tórax, que demostró la presencia de infiltrados alveolares confluentes en cuatro cuadrantes (Figura 1), compatible
clínicamente con hemorragia alveolar difusa, lo que requiere intubación orotraqueal y soporte ventilatorio. Posteriormente, se llevó a cabo fibrobroncoscopia diagnóstica, que encontró estigmas de sangrado reciente en el árbol bronquial, abundantes hemosiderófagos en el análisis del lavado bronquioalveolar y biopsia compatible (Figura 2).
Figura 1. Hemorragia alveolar difusa con compromiso de cuatro cuadrantes
Figura 2. Espacios alveolares con múltiples glóbulos rojos e infiltrado inflamatorio
Se actualizó el perfil hematológico para evaluar la presencia de coagulación intravascular diseminada; así, se encontró un dímero D elevado (9718 ng/dl), fibrinógeno consumido (272 mg/dl), productos de degradación del fibrinógeno (PDF) > a 20 mg/dl y antitrombina III gravemente disminuida (17%; control: 108%) compatibles con el diagnóstico mencionado. Durante el quinto día presentó deterioro hemodinámico que requirió mayores aportes volumétricos y soporte inotrópico con noradrenalina, asociado con hepatitis isquémica (elevación de ALT 2818; AST 8500; bilirrubina total 1,75 FA 74, y LDH 45.000), que resolvió en el transcurso de los siguientes cuatro días, y con insuficiencia renal
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aguda intrínseca, mediada por necrosis tubular; adicionalmente, por persistencia de la neutropenia febril se adicionó vancomicina y, posteriormente, amfotericina B, hasta completar una dosis acumulada de 550 mg (no disponibilidad de equinocandinas). Durante la estancia en cuidado intensivo se evidenció aumento de la silueta cardiaca compatible ecocardiográficamente con dilatación de las cavidades izquierdas, relacionada con la presencia de miocardio séptico (elevación sutil de la troponina I) y refractariedad plaquetaria, a pesar del alto aporte de hemoderivados. Después de completar diez días de hospitalización se logró modular el proceso infeccioso, disminuir los parámetros ventilatorios y corregir parcialmente las alteraciones orgánicas multifocales referidas, excepto la coagulopatía generada por la enfermedad de base y promovida por la secuencia inflamatoria, más la administración del ATRA. Se retiró progresivamente la sedación; se encontró alteración residual del estado de conciencia con ausencia de signos del tallo, por ello se practicó tomografía cerebral de control que demostró la presencia de gran edema cerebral, hemorragia subaracnoidea, del cuerpo calloso y parenquimatosa frontal bilateral (Figura 3). De manera complementaria se encontró sangrado vítreo bilateral y se realizó perfusión cerebral, que observó ausencia de flujo compatible con muerte encefálica (signo de la calota vacía). La paciente falleció once días después del ingreso.
Como antecedentes positivos se documentó hepatitis viral hace cinco años y exposición intermitente al humo de leña en espacio abierto y cerrado durante los últimos diez años. En la evaluación inicial se encontró una paciente en buenas condiciones generales, sin signos de dificultad respiratoria, afebril e hidratada, con FC 78, FR 18, TA 120/70, alopecia areata confluente, mucosa oral pálida con escasas petequias en el paladar duro, cardiopulmonar sin alteraciones, abdomen blando, depresible, sin masas o megalias y extremidades con marcada hipotrofia muscular.
Caso 2
Se realizaron estudios paraclínicos que encontraron en el hemograma 978 leucocitos; 628 neutrófilos; Hb 7,2 g/dl; Hcto 20,3%; VCM 80,7; HCM 28,7; RDW 14,9; recuento de plaquetas de 25.000 mcl; glucemia de 89 mg/dl; BUN 7 mg/dl; creatinina 0,7 mg/dl; calcio corregido 8,7 mg/dl; AST 58 UI/L; ALT 63 UI/L; bilirrubina total 0,86 mg/dl; potasio 3,41 mmol/L; cloro 105 mmol/L; proteínas totales 6,5 g/dl; albúmina 3,0 g/dl, y LDH en 955 UI/L. Bajo la presunción diagnóstica de anemia aplásica frente a leucemia aguda se realizó un estudio de médula ósea que informó leucemia mieloide aguda M3, con cariotipo normal, PLM/RARα (+) e inmunofenotipificación con dos poblaciones mieloides inmaduras, una de ellas CD117, CD33, CD13 y HLA DR positivos. Inició tratamiento antineoplásico con daunorrubicina más ATRA con adecuada tolerancia. Se practicó perfil hematológico para evaluar la presencia de coagulación intravascular diseminada relacionada con la enfermedad de base, que demostró productos de degradación del fibrinógeno (PDF) mayor de 20 mg/dl, dímero D en 3960 ng/dl, fibrinógeno de 228 mg/dl y ATIII (antitrombina) del 40% (control 108%), compatibles con la impresión diagnóstica mencionada.
Se trata de una paciente de 49 años, residente y procedente de la vereda Puerto Pinzón (Boyacá), quien ingresó al INC con cuadro clínico de diez días de evolución, consistente en la aparición de
Durante la evolución presentó sangrado genital intercurrente y leve que requirió soporte transfusional permanente y terapia hormonal supresora. Seis días después del ingreso presentó cefalalgia global tipo
Figura 3. Tomografía cerebral con gran edema, hemorragia subaracnoidea del cuerpo calloso y parenquimatosa frontal bilateral
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lesiones petequiales en tórax anterior, abdomen y extremidades inferiores, asociadas con equimosis en dorso, astenia, adinamia, hiporexia y sangrado genital intermitente moderado no autolimitado, asociados con pancitopenia.
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peso de intensidad variable, asociada con vómito y diplopía. Se realizó tomografía axial computarizada cerebral que demostró la presencia de sangrado focal intraxial en el hemisferio cerebeloso derecho, con área irregular central de baja atenuación que podría corresponder a necrosis, en relación con posible infiltración tumoral parenquimatosa (sarcoma mieloide) e hidrocefalia secundaria por compromiso compresivo del cuarto ventrículo (Figura 4). Adicionalmente, se documentó masa hipodensa que comprometía la coroides en el globo ocular derecho, sin evidencia de extensión extraocular. Clínicamente, se demostró hemorragia subhialoidea y vítrea bilateral (Figura 5).
Figura 4. Sangrado focal intraxial en el hemisferio cerebeloso derecho
Figura 5. Hemorragia vítrea
En las siguientes 24 horas se encontró deterioro progresivo del estado de conciencia, que requirió intubación orotraqueal y apoyo con ventilación mecánica e hipotensión refractaria al soporte presor y volumétrico, en relación con neutropenia febril sin foco tratada con cefoperazona/sulbactam más vancomicina. Falleció siete días después de llegar al INC.
Discusión La hemorragia es la causa más común de morbimortalidad en pacientes con leucemias agudas; con frecuencia, esta complicación es atribuible a la trombocitopenia secundaria al fallo medular. No obstante, una alta proporción de los pacientes con LMA presentan alteraciones en la coagulación que favorecen el sangrado (7). La quimioterapia y las infecciones incrementan el riesgo de hemorragia durante la etapa inicial del tratamiento en un 35%, y en la LPMA, hasta en un 50% (10). Cerca del 20% de los pacientes con LPMA mueren por alteraciones hemorrágicas, especialmente aquéllos con la variedad hipogranular, que frecuentemente presentan complicaciones cerebrales o pulmonares, en particular, durante la primera semana del tratamiento (10,11). Las anormalidades de la hemostasia en los pacientes con LPMA se caracterizan por el desarrollo de coagulación intravascular diseminada (CID), soportada por el hallazgo paraclínico de varios factores de activación, como el fragmento 1 + 2 de la protrombina (F1 + 2), el complejo trombinaantitrombina (TAT) y el fibrinopéptido A, que indican la generación de trombina y la conversión de fibrinógeno a fibrina (11). Adicionalmente, la coagulopatía en esta condición ha sido relacionada con la sobreexpresión del factor tisular por los promielocitos tumorales, que resulta en la activación del factor VII. Al igual que en otras condiciones neoplásicas, los pacientes con LPMA tienen altos niveles del factor procoagulante asociado con el cáncer (FPC), una cisteín-proteasa encargada de activar el factor χ , favorecer la elevación de los niveles circulantes del activador del plasminógeno derivado de la uroquinasa (u-PA), modificar el comportamiento del activador del plasminógeno tisular (t-PA) y elevar la producción de anexina II (7,11). Los dos casos presentados tenían elevación en el dímero D y del PDF, consumo de la ATIII y del fibrinógeno, además de prolongación en los tiempos de coagulación. Kim y colaboradores determinaron, a partir de una serie de 792 pacientes, que los sangrados cerebral y ocular son la manifestación hemorrágica más frecuente en sujetos con leucemia linfoide aguda, monocítica aguda y promielocítica (12). La CID
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explica el 45% de los sangrados fatales, que son más frecuentes en los pacientes con enfermedad no controlada, en quienes tienen bajos niveles de fibrinógeno y en los que presentaron sangrado menor antes del inicio del tratamiento. Los sitios más frecuentes de sangrado en el sistema nervioso central fueron el cerebro, el cerebelo y el espacio subdural; sólo el 9% de los pacientes con sangrado significativo lograron finalizar la terapia de inducción, en menos del 40% se consideró la posibilidad de realizar cirugía, y la administración del ATRA no modificó el curso de la complicación después de su instauración (12). Todas las características mencionadas previamente se encuentran en la historia clínica de los pacientes del INC, lo que claramente favoreció su muerte. Otras causas de sangrado espontáneo en el espacio cerebral en pacientes con neoplasias hematológicas son la presencia de hemangiomas cavernosos y telangiectasias capilares (13), y en las patologías hematológicas, la hemorragia del sistema nervioso central secundaria a leucemias sólo es superada por la anemia aplásica y por el síndrome de Evans (14). Cerca del 30% de los pacientes con LPMA tendrán hemorragia alveolar, que contribuirá con la muerte hasta en el 70% de los casos (15). Los principales factores de riesgo relacionados con el desarrollo de este tipo de complicaciones en sujetos con leucemias agudas son la presencia de toxicidad asociada con radioterapia, trombocitopenia extrema, trasplante alogénico de médula ósea, infecciones virales y micóticas, y la presencia de sangrado mucocutáneo (15). En 1991, Frankel y colaboradores describieron el síndrome de ATRA en 9 de 35 pacientes tratados con este medicamento; los síntomas incluyen ganancia de peso, edema periférico, fiebre, hemorragia alveolar difusa, sangrado cerebral, hipertensión endocraneana, linfadenopatía cervical, dolor óseo, pericarditis e insuficiencia respiratoria.
El pilar del manejo de las complicaciones hemorrágicas en pacientes con neoplasias hematológicas es el soporte transfusional (11); la administración profiláctica de plaquetas disminuye de forma significativa la incidencia de sangrado fatal y mejora la supervivencia global en sujetos con LPMA que presentan trombocitopenia después de iniciar el tratamiento oncológico (18). En este grupo se sugiere realizar transfusiones de plaquetas para mantener los niveles sobre 20.000 mcl en sujetos sin sangrado y mayor de 50.000 mcl en quienes lo tienen (11). El papel de la heparina para inhibir la formación intravascular de fibrina y reducir el consumo vascular de factores de la coagulación y de plaquetas parece limitar el sangrado; no obstante, esta intervención no ha sido probada en estudios experimentales y la información acerca de su uso es controversial. Un estudio retrospectivo que incluyó 268 pacientes con LPMA no demostró ningún beneficio con la adición de heparina respecto al control del sangrado fatal y no fatal o en la supervivencia global, por ello actualmente no se recomienda su uso (10). El uso terapéutico de agentes antifibrinolíticos, como el ácido épsilon-aminocaproico (EACA, Amicarw®) o el ácido tranexámico, o de los inhibidores de proteasas, como la aprotinina (Trasylow®), no han demostrado una reducción in vivo del riesgo de hiperfibrinolisis (10). También, se ha descrito el uso del factor VIIa recombinante (19), de algunos antiagregantes (10) y directamente del ATRA, que modula la actividad procoagulante de las células tumorales, su actividad profibrinolítica y el efecto del endotelio vascular en particular, relacionado con la producción de trombomodulina y de t-PA (10).
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Los hallazgos clásicos en los estudios de laboratorio incluyen la presencia de leucocitosis, hiperbilirrubinemia, hipertrigliceridemia y elevación de la creatinina en relación a cambios por microangiopatía trombótica (16). Determinar en los casos del INC la influencia del ATRA en el desarrollo de las complicaciones descritas es, prácticamente, imposible; sin embargo, ninguno de los casos recibió altas dosis de esteroides que disminuyen la mortalidad a menos del 2% (17).
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