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Med Clin (Barc). 2015;144(2):67–72
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Nota clı´nica
Sı´ndrome cardiofaciocuta´neo, un trastorno relacionado con el sı´ndrome de Noonan: hallazgos clı´nicos y moleculares en 11 pacientes ˜ au´r b,c, Antonio Pe´rez-Ayte´s d, Teresa Vendrell e, Atilano Carcavilla a,*, Sixto Garcı´a-Min f Isabel Pinto , Encarna Guille´n-Navarro c,g, Antonio Gonza´lez-Meneses h, Yoko Aoki i, ˜ a Ezquieta c,k Daniel Grinberg c,j y Begon a
Servicio de Pediatrı´a, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, Espan˜a Instituto de Gene´tica Me´dica y Molecular, Hospital La Paz, Madrid, Espan˜a c Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red en enfermedades raras (CIBERER) d Unidad de Gene´tica Clı´nica, Hospital La Fe, Valencia, Espan˜a e Unidad de Gene´tica Clı´nica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a f Servicio de Pediatrı´a, Hospital Severo Ochoa, Legane´s, Madrid, Espan˜a g Unidad de Gene´tica Me´dica, Servicio de Pediatrı´a, Hospital Virgen de la Arrixaca, Ca´tedra de Gene´tica Me´dica, Universidad Cato´lica San Antonio de Murcia, Murcia, Espan˜a h Unidad de Dismorfologı´a, Servicio de Pediatrı´a, Hospital Virgen del Rocı´o, Sevilla, Espan˜a i Departamento de Gene´tica Me´dica, Facultad de Medicina, Universidad de Tohoku, Sendai, Japo´n j Departamento de Gene´tica, Facultad de Biologı´a, Universidad de Barcelona, Instituto de Biomedicina de la Universitad de Barcelona (IBUB), Barcelona, Espan˜a k Laboratorio Diagno´stico Molecular, Servicio de Bioquı´mica, Instituto de Investigacio´n Sanitaria Gregorio Maran˜o´n (IiSGM), Madrid, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 3 de marzo de 2014 Aceptado el 19 de junio de 2014 On-line el 4 de septiembre de 2014
Objetivos: Describir los hallazgos clı´nicos y moleculares de 11 pacientes espan˜oles con sı´ndrome cardiofaciocuta´neo (CFC), y compararlos con una serie de 130 pacientes con otros trastornos neurocardiofaciocuta´neos (111 pacientes con sı´ndrome de Noonan [SN] y 19 con sı´ndrome LEOPARD). Pacientes y me´todos: Se obtuvieron datos clı´nicos de los pacientes remitidos para estudio gene´tico. Se estudiaron los genes PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF y MAP2K1 mediante secuenciacio´n bidireccional de los exones donde se localizan las mutaciones ma´s recurrentes, y todos los exones del gen KRAS. Resultados: Se identificaron 6 mutaciones en BRAF en 9 pacientes, y 2 mutaciones en MAP2K1. La talla baja, el retraso psicomotor, los trastornos del lenguaje y las anomalı´as ectode´rmicas fueron ma´s frecuentes en el CFC que en el resto de los sı´ndromes (p < 0,05). En al menos 2 casos el estudio gene´tico contribuyo´ a reorientar el diagno´stico. Discusio´n: Los pacientes con CFC muestran un fenotipo ma´s grave, si bien se describe un paciente sin retraso psicomotor, lo que ilustra la variabilidad del espectro fenotı´pico asociado a las mutaciones en BRAF. El estudio gene´tico es una herramienta u´til en el diagno´stico diferencial del CFC y de los trastornos relacionados con el SN. ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. ß 2014 Elsevier Espan
Palabras clave: Sı´ndrome de Noonan Sı´ndrome cardiofaciocuta´neo Sı´ndrome LEOPARD Estenosis pulmonar valvular Miocardiopatı´a hipertro´fica Vı´a RAS-MAPK Rasopatı´a PTPN11 BRAF MAP2K1 Correlacio´n genotipo-fenotipo
Cardiofaciocutaneous syndrome, a Noonan syndrome related disorder: Clinical and molecular findings in 11 patients A B S T R A C T
Keywords: Noonan syndrome Cardiofaciocutaneous syndrome LEOPARD syndrome Pulmonary valve stenosis Hypertrophic cardiomyopathy
Objectives: To describe 11 patients with cardiofaciocutaneous syndrome (CFC) and compare them with 130 patients with other RAS-MAPK syndromes (111 Noonan syndrome patients [NS] and 19 patients with LEOPARD syndrome). Patients and methods: Clinical data from patients submitted for genetic analysis were collected. Bidirectional sequencing analysis of PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF, and MAP2K1 focused on exons carrying recurrent mutations, and of all KRAS exons were performed.
* Autor para correspondencia. Correos electro´nicos:
[email protected],
[email protected] (A. Carcavilla). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.06.009 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan
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A. Carcavilla et al / Med Clin (Barc). 2015;144(2):67–72
68 RAS-MAPK pathway Rasopathy PTPN11 BRAF MAP2K1 Genotype-phenotype correlation
Results: Six different mutations in BRAF were identified in 9 patients, as well as 2 MAP2K1 mutations. Short stature, developmental delay, language difficulties and ectodermal anomalies were more frequent in CFC patients when compared with other neuro-cardio-faciocutaneous syndromes (P < .05). In at least 2 cases molecular testing helped reconsider the diagnosis. Discussion: CFC patients showed a rather severe phenotype but at least one patient with BRAF mutation showed no developmental delay, which illustrates the variability of the phenotypic spectrum caused by BRAF mutations. Molecular genetic testing is a valuable tool for differential diagnosis of CFC and NS related disorders. ˜ a, S.L.U. All rights reserved. ß 2014 Elsevier Espan
Introduccio´n El sı´ndrome cardiofaciocuta´neo (CFC, OMIM 115150) es un trastorno caracterizado por malformaciones craneofaciales caracterı´sticas, anomalı´as ectode´rmicas, cardiopatı´a conge´nita, trastornos gastrointestinales, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual y alteraciones neurolo´gicas, entre otras manifestaciones1. La incidencia del sı´ndrome es desconocida, y se han documentado cerca de 60 casos en la literatura me´dica, aunque existen ma´s de 100 recogidos en las asociaciones de apoyo internacional2. Muchas de sus manifestaciones clı´nicas se solapan considerablemente con las de otras entidades, como el sı´ndrome de Noonan (SN, OMIM 163950) o el sı´ndrome de Costello (SC, OMIM 218040). Estas y otras entidades relacionadas, como el sı´ndrome LEOPARD (SL, OMIM 151100) o la neurofibromatosis tipo I (OMIM 162200), se deben a alteraciones en la lı´nea germinal en la regulacio´n de la ˜ alizacio´n intracelular RAS-MAPK (fig. 1), y han sido cascada de sen denominadas conjuntamente «sı´ndromes neurocardiofaciocuta´neos»3, trastornos RAS-MAPK4 o rasopatı´as5. Los estudios moleculares en pacientes con CFC han permitido identificar mutaciones en BRAF6–10, MAP2K1, MAP2K211,12, y algu´n caso aislado en KRAS13. Presentamos la descripcio´n fenotı´pica de una serie de pacientes con diagno´stico de CFC, caracterizados mediante estudio gene´tico
Factor de crecimiento RIT1 RIT1
mutacional de los genes BRAF y MAP2K1, y su comparacio´n estadı´stica con una serie amplia de pacientes con otros sı´ndromes neurocardiofaciocuta´neos con mutacio´n confirmada en los genes PTPN11, SOS1, BRAF y RAF1. Pacientes y me´todo La recogida de datos clı´nicos y el ana´lisis de mutaciones se realizo´ conforme a lo descrito en Carcavilla et al.14 y Ezquieta et al.15. La talla fue evaluada en desviaciones esta´ndar respecto a la poblacio´n de referencia16, y considerada baja cuando era inferior a 2 desviaciones esta´ndar para la edad y el sexo. Se incorporaron los resultados del estudio de los genes BRAF y MAP2K1 realizado en otros 2 centros en sendos pacientes con diagno´stico clı´nico de CFC. Los pacientes fueron diagnosticados de SN (n = 111), SL (n = 19) y CFC de acuerdo con criterios clı´nicos. Entre los pacientes con CFC, un caso fue remitido con sospecha clı´nica de otro sı´ndrome neurocardiofaciocuta´neo, y en otros 5 resulto´ difı´cil establecer con seguridad el tipo de rasopatı´a desde un punto de vista clı´nico. Resultados El estudio incluyo´ 11 pacientes, 5 de ellos mujeres, con edades ˜ os de edad en el comprendidas entre los 7 meses y los 7 an
Neurofibromina NF1
?
GDP
GTP
RAS
RAS
KRAS NRAS HRAS
PP1C
SHOC2 SHOC2
CBL CBL
Internalización y degradación del receptor
BRAF Grb2 Shc
SOS Gab
SHP-2
SPRED1
RAF RAF1
SPRED1
SOS1 MEK
MAP2K1 MAP2K2
PTPN11 ERK
Núcleo ˜ alizacio´n RAS-MAPK. La unio´n de un factor de crecimiento a un receptor de tirosina-cinasa activa efectores intracelulares como SHP2, que a su vez Figura 1. Cascada de sen seleccionan intercambiadores de guaninas como SOS1, que promueven el intercambio GDP/GTP en las proteı´nas RAS, las cuales se activan por fosforilacio´n. RAS-GTP activa consecuentemente las distintas isoformas de RAF (RAF1, BRAF), MEK (MEK1, MEK2) y, por u´ltimo, ERK. Reproducida con modificaciones de Carcavilla et al.14.
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A. Carcavilla et al / Med Clin (Barc). 2015;144(2):67–72
69
p.Glu501Lys (X2) p.Gln257Arg (X3)
p.Leu485Phe
p.Ala246Pro
p.Asn581Asp
p.Gly469Glu
TGA
ATG V 1
V 2
3
4
5
6
7
CR1
8
9
10
11
12
13
CR2
14
15
16
17
18
CR3
Dominio de Dominio rico unión a RAS en cisteínas
Dominio proteín kinasa
Figura 2. Distribucio´n de las mutaciones encontradas en BRAF en el presente trabajo. En rojo, las mutaciones descritas en la literatura me´dica asociadas a ca´ncer a nivel soma´tico.
momento de la evaluacio´n clı´nica. Los casos fueron remitidos ˜ olas. La tabla 1 resume desde 6 hospitales de 4 comunidades espan las caracterı´sticas clı´nicas y las mutaciones identificadas. Las manifestaciones ma´s frecuentes fueron la cardiopatı´a conge´nita, la talla baja y el retraso psicomotor, presentes en 10 de los 11 pacientes. El retraso psicomotor fue considerado por los remitentes grave en un caso, moderado en 2 y leve en el resto. En el caso de una paciente se considero´ que el desarrollo psicomotor era normal, salvo por un retraso del lenguaje en la evaluacio´n a los ˜ os de edad, y en otros 2, el retraso en la adquisicio´n de hitos 6 an psicomotores se atribuyo´ fundamentalmente al retraso motor y la ˜ os en el momento hipotonı´a. En todos los pacientes mayores de 3 an de la evaluacio´n se observo´ retraso del lenguaje. Se identificaron malformaciones en el sistema nervioso central (SNC) en 4 pacientes (encefalopatı´a malformativa con paquigiria y retraso en el patro´n de mielinizacio´n, heterotopias nodulares subependimarias, alteracio´n de la mielinizacio´n con atrofia corticosubcortical difusa, y malformacio´n Chiari I). En 6 de los 9 pacientes en los que se obtuvo una descripcio´n de las alteraciones ectode´rmicas se encontraron las alteraciones tı´picas (pelo escaso y friable, rizado, cejas ausentes). En 3 pacientes se describieron surcos palmoplantares profundos, y en otro, hiperlaxitud articular con piel redundante. Se documento´ polihidramnios en 3 pacientes y aumento del pliegue nucal en otro durante la gestacio´n, y los datos antropome´tricos perinatales se encontraban dentro de la normalidad, como se describe en la tabla 1. La tabla 2 detalla las caracterı´sticas de los hallazgos gene´ticos de los pacientes de nuestra serie, y la figura 2 ilustra la distribucio´n de las mutaciones identificadas en el gen BRAF. Aquellos con mutaciones asociadas previamente a ca´ncer en la lı´nea soma´tica ˜ os en el momento del estudio, y no han tenı´an 7 meses, 2, 3 y 5 an desarrollado ca´ncer hasta la fecha. Todos los casos se consideraron espora´dicos por el clı´nico remitente. En 2 casos (7 y 8) se pudo
disponer de ADN de ambos padres para demostrar que se trataba de una mutacio´n de novo. En otros 2 (casos 2 y 8) se realizo´ estudio prenatal de sendos hermanos con resultado negativo. Los resultados de la comparacio´n estadı´stica con los 130 pacientes con otros sı´ndromes neurocardiofaciocuta´neos se resumen en la tabla 3. Las caracterı´sticas clı´nicas de estos pacientes se describen en detalle en otras publicaciones (Carcavilla et al.14, Ezquieta et al.15, Carcavilla et al. en preparacio´n). En cuanto a la caracterizacio´n molecular de estos pacientes, se identifico´ mutacio´n en PTPN11 en 81 pacientes con SN y 16 pacientes con SL, mutacio´n en RAF1 en 8 pacientes con SN y 2 pacientes con SL, y mutacio´n en SOS1 en 22 pacientes con SN. El estudio de BRAF identifico´ tambie´n la mutacio´n p.Gln257Arg en un paciente con diagno´stico clı´nico de SL que ya ha sido descrito previamente14. El gen KRAS se estudio´ en 27 pacientes con sı´ndrome neurocardiofaciocuta´neo grave y retraso psicomotor importante, sin encontrar mutacio´n en ningu´n paciente. Todos los cambios identificados habı´an sido descritos previamente asociados a los sı´ndromes mencionados. Discusio´n La descripcio´n original del CFC data de 198617,18, y fue seguida de una considerable controversia acerca de si se trataba realmente de una entidad sindro´mica diferenciada o tan solo de una variante del SN19,20. Su particularidad clı´nica reside en que se trata de un trastorno espora´dico, menos prevalente que el SN, con alta frecuencia de discapacidad intelectual, facies parecida a la del SN, pero ma´s tosca, y afectacio´n cuta´nea frecuente. En nuestra muestra no fue posible realizar estudio familiar en todos los casos, si bien todos fueron considerados casos espora´dicos por los clı´nicos que los remitieron, y en aquellos en los que se estudio´ a los progenitores se comprobo´ que la mutacio´n aparecı´a de novo en el paciente.
Tabla 1 Resumen de los hallazgos fenotı´picos y moleculares en 11 pacientes con sı´ndrome cardiofaciocuta´neo N
˜ os) Edad (an
Sexo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
5 2 2 4 3 1 2 1 1 7 0,5
V M V V V M M V M M V
Talla 2,2 4,3 2,95 2,84 2 2 3,02 3,1 2,78 1,09 2,68
PRN (g)
LRN (cm)
Cardiopatı´a
Criptorquidia
Anomalı´as ectode´rmicas
Problemas de alimentacio´n
RPM
Gen
Sustitucio´n aminoacı´dica
2.800 3.370 ND ND 3.600 ND 4.040 3.600 ND 3.500 3.730
49 51 48 ND 52 ND 51 50 ND ND 50,5
EP Normal EP EP MCH EP MCH EP + MCH EP EP CIA + CoAo
Sı´ NA Sı´ Sı´ Sı´ NA NA No NA NA Sı´
Sı´ Sı´ ND Sı´ Sı´ No No Sı´ ND Sı´ No
No Sı´ ND No Sı´ Sı´ ND Sı´ Sı´ ND Sı´
Sı´ ND Sı´ Sı´ Sı´ No Sı´ Sı´ Sı´ Sı´ Sı´
MAP2K1 BRAF BRAF BRAF BRAF BRAF BRAF BRAF BRAF BRAF MAP2K1
p.Pro124Gln p.Gln257Arg p.Glu501Lys p.Glu501Lys p.Asn581Asp p.Gln257Arg p.Leu485Phe p.Ala246Pro p.Gln257Arg p.Gly469Glu p.Asp67Asn
CIA: comunicacio´n interauricular; CoAo: coartacio´n de aorta; EP: estenosis pulmonar; LRN: longitud del recie´n nacido; M: mujer; MCH: miocardiopatı´a hipertro´fica; NA: no aplicable; ND: no disponible; PRN: peso del recie´n nacido; RPM: retraso psicomotor; V: varo´n. Talla expresada en desviaciones esta´ndar para la edad y el sexo (Carrascosa et al.16).
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Tabla 2 Hallazgos gene´ticos en 11 pacientes con sı´ndrome cardiofaciocuta´neo Gen
Exo´n
Cambio de nucleo´tido
Cambio de aminoa´cido
Descripcio´n previa
Nu´mero de afectados
Estudio parental
Mutacio´n en el mismo residuo en otros CFC
Asociacio´n a ca´ncer en lı´nea soma´tica
BRAF
6
c.736G!C
p.Ala246Pro
1
No
c.770A!G
p.Gln257Arg
3
Padres negativos -
No
6
p.Gln257Lys
No
11
c.1406G!A
p.Gly469Glu
1
-
p.Gly469Lys
12
c.1455G!C
p.Leu485Phe
1
No
c.1501G!A
p.Glu501Lys
2
Padres negativos -
Melanoma, tiroides, pulmo´n, colon Melanoma
12 14
c.1741A!G
p.Asn581Asp
1
c.199G!A c.371C!A
p.Asp67Asn p.Pro124Gln
Niihori et al.7, Schulz et al.9, Nystrom et al.10, Nava et al.13 Rodriguez-Viciana et al.11, Niihori et al.7, Narumi et al.8, Nava et al.13, Nystrom et al.10 Rodriguez-Viciana et al.11, Niihori et al.7, Schulz et al.9 Rodriguez-Viciana et al.11, Niihori et al.7 Rodriguez-Viciana et al.11, Niihori et al.7 Gripp et al.22, Rodriguez-Viciana et al.11, Schulz et al.9, Nava et al.13 Nava et al.13 Narumi et al.8, Nava et al.13
1 1
MAP2K1
2 3
No
-
p.Glu501Val, p.Glu501Gly p.Asn581Lys
-
No p.Pro124Leu
Colon, pulmo´n, ovario Melanoma
No
CFC: sı´ndrome cardiofaciocuta´neo.
Las manifestaciones cuta´neas descritas en la literatura me´dica incluyen la hiperqueratosis folicular con alopecia de cejas, y el pelo del cuero cabelludo escaso y con calvas, friable y rizado17,20. En los pacientes con CFC aquı´ descritos estas caracterı´sticas no siempre habı´an sido documentadas en las primeras observaciones, y demostraron posteriormente tener un alto valor especı´fico para identificar pacientes con CFC.
Tambie´n en sintonı´a con los casos publicados en la literatura me´dica internacional1, los pacientes estudiados presentaron peso y longitud normales al nacer, y posteriormente fallo de crecimiento, a menudo relacionado con dificultades para la alimentacio´n (60% de nuestra muestra). Aunque esta manifestacio´n fue considerablemente ma´s frecuente entre los pacientes con CFC al compararlos con el SN y con los dema´s sı´ndromes
Tabla 3 Comparacio´n de datos clı´nicos entre pacientes con sı´ndrome cardiofaciocuta´neo y otros sı´ndromes neurocardiofaciocuta´neos, y entre pacientes con sı´ndrome cardiofaciocuta´neo y sı´ndrome de Noonan Caracterı´stica
CFC
Otros
p
Noonan
p
Mujeres/hombres I´ndice/familiar
5/6 11/0
53/77 122/8
0,76 0,4
47/64 106/5
0,81 0,48
90,9 2,44 1,33 1,7 1,3 0,41 1,3 0,77 1,5
59,1 2,41 1,6 1,63 0,82 0,53 0,85 0,95 1,73
0,049 0,32 0,36 0,48 0,63
63,5 2,55 1,7 1,7 0,86 0,53 0,9 1,2 1,61
0,096 0,53 0,48 0,49 0,37
Cardiopatı´a, % Estenosis pulmonar Miocardiopatı´a hipertro´fica Defectos septales Anomalı´as mitrales Otras cardiopatı´as
90,9 63,6 36,4 9,1 0 9,1
93,5 62,8 27,7 16,2 3,8 16,3
0,55 0,96 0,51 0,53 0,51 0,27
94,3 67,9 20,7 18,2 4,5 11
0,51 0,81 0,27 0,69 0,35 0,61
Anomalı´as hematolo´gicas, % Facilidad para hematomas
0 0
15,2 6,8
0,53 0,37
17 8
0,21 0,33
Criptorquidia, % Anomalı´as nefrourolo´gicas, % Pterygium colli, %
83,3 25 0
62 12,7 18,5
0,41 0,3 0,21
70,8 17,5 17,1
0,66 0,84 0,21
Anomalı´as tora´cicas, % Pectus excavatum Pectus carinatum To´rax en tonel
27,3 18,2 0 9,1
35,9 20,6 10 12,3
0,75 0,86 0,6 0,76
35,7 19,6 10,8 15,8
0,75 0,92 0,69 0,8
Anomalı´as tiroideas, % Manchas cafe´ con leche, % Anomalı´as ectode´rmicas, % Trastornos de la alimentacio´n, % Defectos de la audicio´n, % Trastornos del lenguaje, % TDAH, % Retraso psicomotor, %
0 10 60 60 30 45,5 0 90
5,3 23,2 14,5 26,1 7,2 8,4 17,9 43,5
0,44 0,68 0,004 0,059 0,059 0,003 0,35 0,007
6,3 7,8 19,6 31,4 5,9 8,9 20,8 43,6
0,4 0,81 0,02 0,15 0,048 0,04 0,44 0,013
Crecimiento Talla baja (menor de Talla, media DE Peso, media DE IMC, media DE PC, media DE
2 DE), %
CFC: sı´ndrome cardiofaciocuta´neo; DE: desviaciones esta´ndar para edad y sexo (Carrascosa et al.16); IMC: ı´ndice de masa corporal; Otros: 111 pacientes con sı´ndrome de Noonan y 19 pacientes con sı´ndrome LEOPARD; PC: perı´metro cefa´lico; TDAH: trastorno por de´ficit de atencio´n e hiperactividad. El ana´lisis estadı´stico se llevo´ a cabo usando el test exacto de Fisher y la U de Mann-Whitney para la comparacio´n entre grupos. Se considero´ estadı´sticamente significativa p < 0,05. (Valores con p menor de 0,05 resaltados en negrita en el texto).
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neurocardiofaciocuta´neos en conjunto, en esta muestra no alcanzo´ significacio´n estadı´stica. Se ha descrito talla baja en cerca del 80% de los pacientes 2, aunque no disponemos de estudios que evalu´en el patro´n de crecimiento y desarrollo en detalle. En los casos de la presente serie todos menos uno tuvieron talla baja, pero no se dispuso de datos acerca del desarrollo, y el mayor de los pacientes fue evaluado a los ˜ os. 7 an Cerca de un 75% de los pacientes descritos tienen cardiopatı´a conge´nita, y aunque se ha documentado la estenosis pulmonar en un 40% de los casos, la miocardiopatı´a hipertro´fica es al menos igual de frecuente, y casi un 40% de los pacientes tienen otro tipo de cardiopatı´a2. En la presente muestra no hubo diferencias notorias entre la frecuencia de estenosis pulmonar o miocardiopatı´a hipertro´fica en el CFC y el resto de sı´ndromes, y solo se describio´ un caso con otra cardiopatı´a, una coartacio´n de aorta con comunicacio´n interauricular. Los pacientes con CFC de esta serie presentaron, en te´rminos generales, un fenotipo neuropsicolo´gico ma´s grave, con mayor frecuencia de retraso psicomotor y trastornos del lenguaje. Tambie´n se encontro´ una alta frecuencia de alteraciones anato´micas del SNC, similar a la documentada previamente21. No obstante, describimos un paciente con CFC por la mutacio´n p.Glu501Lys en BRAF con retraso motor pero desarrollo intelectual dentro de los lı´mites normales, lo que ilustra la variabilidad de expresio´n fenotı´pica de las mutaciones en BRAF. Los pacientes con CFC del presente estudio tuvieron una alta frecuencia de hipoacusia (30%), mayor que en los que tenı´an otros sı´ndromes neurocardiofaciocuta´neos y que en los pacientes con SN, aunque solo esta u´ltima comparacio´n alcanzara significacio´n estadı´stica (p = 0,059 y p = 0,048, respectivamente). Las series descritas, sin embargo, no identifican la hipoacusia como un rasgo distintivo del CFC. Nuestros hallazgos pueden traducir un descubrimiento no descrito hasta la fecha, o ser reflejo de lo limitado del ˜o de la muestra estudiada; en cualquier caso, se precisa de taman series ma´s amplias de pacientes para aclarar este extremo. El diagno´stico diferencial de los sı´ndromes neurocardiofaciocuta´neos ha sufrido un cambio considerable en la u´ltima de´cada con el advenimiento de la herramienta molecular como ayuda al diagno´stico de confirmacio´n. En este estudio, al menos 5 de los 11 pacientes fueron remitidos con un diagno´stico de SN con algunas manifestaciones de CFC, y uno de ellos con sospecha de SC. El resultado molecular y la reevaluacio´n clı´nica permitieron al final reorientar el diagno´stico. En particular, la diferenciacio´n entre el CFC y el SC ha recibido especial atencio´n por la mayorı´a de las publicaciones dedicadas a evaluar estos sı´ndromes, que en general concluyen que aunque algunas manifestaciones son ma´s frecuentes en uno u otro, en general el solapamiento es habitual20,22. En la presente muestra de pacientes con CFC se observaron algunas caracterı´sticas clı´nicas propias del SC, como el polihidramnios en la etapa prenatal (que en uno de los pacientes fue tan grave que se sospecho´ atresia de eso´fago), o los surcos palmoplantares profundos y la hiperlaxitud articular con piel redundante. A pesar de las similitudes con el SC, el CFC ha sido considerado histo´ricamente una excepcio´n al riesgo aumentado de ca´ncer de los pacientes con sı´ndromes neurocardiofaciocuta´neos. Sin embargo, hay algunos casos descritos de neoplasias en pacientes con CFC23, y recientemente se ha reportado en el CFC una incidencia de ca´ncer similar a la del SN24. En la presente muestra ningu´n paciente habı´a desarrollado ca´ncer en el momento de la recogida de datos, a pesar de que algunas de las mutaciones identificadas a nivel germinal se han descrito previamente asociadas a ca´ncer en el nivel soma´tico. En cualquier caso, el
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reducido nu´mero de pacientes y la escasa edad de los mismos hacen aventurado adelantar que no puedan padecer alguna neoplasia en su evolucio´n posterior. Financiacio´n Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI 06/1179). Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Agradecimientos Los autores agradecen la colaboracio´n de los pacientes y sus familiares, ası´ como a los Dres. Vilageliu (Departamento de Gene´tica de la Facultad de Biologı´a de la Universidad de Barcelona), Lo´pez-Siguero (Servicio de Pediatrı´a del Hospital Carlos Haya, Ma´laga), Ballesta-Martı´nez y Lo´pez-Gonza´lez (Unidad de Gene´tica Clı´nica del Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia) y Gonza´lezCasado (Servicio de Pediatrı´a del Hospital Universitario La Paz, Madrid). Bibliografı´a 1. Grebe TA, Clericuzio C. Neurologic and gastrointestinal dysfunction in cardiofacio-cutaneous syndrome: Identification of a severe phenotype. Am J Med Genet. 2000;95:135–43. 2. Roberts A, Allanson J, Jadico SK, Kavamura MI, Noonan J, Opitz JM, et al. The cardiofaciocutaneous syndrome. J Med Genet. 2006;43:833–42. 3. Bentires-Alj M, Kontaridis MI, Neel BG. Stops along the RAS pathway in human genetic disease. Nat Med. 2006;12:283–5. 4. Aoki Y, Niihori T, Narumi Y, Kure S, Matsubara Y. The RAS/MAPK syndromes: Novel roles of the RAS pathway in human genetic disorders. Hum Mutat. 2008;29:992–1006. 5. Tidyman WE, Rauen KA. The RASopathies: Developmental syndromes of Ras/ MAPK pathway dysregulation. Curr Opin Genet Dev. 2009;19:230–6. 6. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, et al. Germline BRAF mutations in Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes: Molecular diversity and associated phenotypic spectrum. Hum Mutat. 2009;30:695–702. 7. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cave H, Verloes A, et al. Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome. Nat Genet. 2006;38:294–6. 8. Narumi Y, Aoki Y, Niihori T, Neri G, Cave H, Verloes A, et al. Molecular and clinical characterization of cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome: Overlapping clinical manifestations with Costello syndrome. Am J Med Genet A. 2007;143A:799–807. 9. Schulz AL, Albrecht B, Arici C, van der Burgt I, Buske A, Gillessen-Kaesbach G, et al. Mutation and phenotypic spectrum in patients with cardio-facio-cutaneous and Costello syndrome. Clin Genet. 2008;73:62–70. 10. Nystrom AM, Ekvall S, Berglund E, Bjorkqvist M, Braathen G, Duchen K, et al. Noonan and cardio-facio-cutaneous syndromes: Two clinically and genetically overlapping disorders. J Med Genet. 2008;45:500–6. 11. Rodriguez-Viciana P, Tetsu O, Tidyman WE, Estep AL, Conger BA, Cruz MS, et al. Germline mutations in genes within the MAPK pathway cause cardio-faciocutaneous syndrome. Science. 2006;311:1287–90. 12. Dentici ML, Sarkozy A, Pantaleoni F, Carta C, Lepri F, Ferese R, et al. Spectrum of MEK1 and MEK2 gene mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome and genotype-phenotype correlations. Eur J Hum Genet. 2009;17:733–40. 13. Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, et al. Cardio-faciocutaneous and Noonan syndromes due to mutations in the RAS/MAPK signalling pathway: Genotype-phenotype relationships and overlap with Costello syndrome. J Med Genet. 2007;44:763–71. 14. Carcavilla A, Santome´ JL, Pinto I, Sa´nchez-Pozo J, Guille´n-Navarro E, Martı´nFrı´as M, et al. LEOPARD syndrome: A variant of Noonan syndrome strongly associated with hypertrophic cardiomyopathy. Rev Esp Cardiol. 2013;66: 350–6. 15. Ezquieta B, Santome´ JL, Carcavilla A, Guille´n-Navarro E, Pe´rez-Ayte´s A, Sa´nchez del Pozo J, et al. Alterations in RAS-MAPK genes in 200 Spanish patients with Noonan and other neuro-cardio-facio-cutaneous syndromes. Genotype and cardiopathy. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2012;65:447–55. 16. Carrascosa A, Ferna´ndez JM, Ferna´ndez C, Ferra´ndez A, Lo´pez-Siguero JP, Sa´nchez E, et al. Spanish growth studies 2008. New anthropometric standards. Endocrinol Nutr. 2008;55:484–506.
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