Med Clin (Barc). 2011;137(6):269–272
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Diagno´stico y tratamiento
Sı´ndrome calcio-alcalinos: actualizacio´n de un antiguo problema clı´nico Calcium-alkali syndrome: Update of an old clinical problem Magdalena Ferna´ndez Garcı´a, Jose´ A. Riancho Moral y Jose´ Luis Herna´ndez Herna´ndez * Unidad de Metabolismo O´seo, Servicio de Medicina Interna, Hospital Marque´s de Valdecilla-IFIMAV, Universidad de Cantabria, RETICEF, Santander, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 3 de febrero de 2011 Aceptado el 8 de marzo de 2011 On-line el 17 de mayo de 2011
En la pra´ctica clı´nica diaria la hipercalcemia se debe interpretar como un indicio de una enfermedad subyacente. En la mayorı´a de los casos se tratara´ de un proceso neopla´sico maligno o de un hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, existen otras causas de hipercalcemia menos conocidas y, alguna de ellas, no infrecuentes en la actualidad. Hablamos, en concreto, del sı´ndrome lechealcalinos o de su te´rmino ma´s actualizado, «sı´ndrome calcioalcalinos» (SCA), caracterizado por la trı´ada de hipercalcemia, alcalosis metabo´lica e insuficiencia renal, secundario a la ingesta de cantidades variables de calcio junto a un alcalino absorbible, y que representa, segu´n datos recientes, la tercera causa de hipercalcemia y la segunda de hipercalcemia grave (>14 mg/dl) en los pacientes hospitalizados1. Hemos realizado una revisio´n de la bibliografı´a a trave´s de la base de datos MEDLINE (hasta enero de 2011), mediante el empleo de la palabra clave «milk-alkali syndrome», selecciona´ndose los artı´culos ma´s relevantes, con el propo´sito de realizar una actualizacio´n de la versio´n «moderna» del SCA a fin de mejorar el conocimiento, el diagno´stico y el manejo de este sı´ndrome.
este tratamiento, y en las tres de´cadas siguientes fueron frecuentes las comunicaciones sobre la toxicidad del re´gimen de Sippy4. En su mayorı´a se trataba de varones que referı´an un cuadro consistente en diferentes grados de alteracio´n del nivel de conciencia, sı´ntomas gastrointestinales, debilidad muscular e insuficiencia renal. De hecho, se distinguı´an tres diferentes sı´ndromes segu´n su forma de presentacio´n. La forma aguda acontecı´a entre los 2 y los 30 dı´as siguientes a la ingesta del calcio y el alcalino. Predominaban los sı´ntomas relacionados con la hipercalcemia y la alcalosis metabo´lica (na´useas, vo´mitos, debilidad muscular, irritabilidad, apatı´a e insuficiencia renal) y los pacientes presentaban, de forma caracterı´stica, hiperfosfatemia. La recuperacio´n era ra´pida y completa tras el tratamiento. La forma subaguda o sı´ndrome de Cope cursaba de forma similar pero la recuperacio´n era ma´s lenta, pudiendo persistir, en un escaso nu´mero de pacientes, un deterioro leve de la funcio´n renal. Finalmente, la forma cro´nica o sı´ndrome de Burnett aparecı´a tras una larga exposicio´n a los agentes causales y se caracterizaba por la presencia de calcificaciones metasta´sicas (queratopatı´a en banda, nefrocalcinosis, calcificaciones subcuta´neas, cerebrales, pulmonares y en ganglios linfa´ticos) y por una mı´nima o inexistente recuperacio´n de la funcio´n renal5–8.
Historia
Situacio´n actual
La primera descripcio´n del SCA se remonta a la primera de´cada del siglo pasado, cuando Bertram Welton Sippy popularizo´ la ingesta de grandes cantidades de leche y «polvos alcalinos» (carbonato ca´lcico, bicarbonato so´dico, o´xido de magnesio y subcarbonato de bismuto) como tratamiento de la enfermedad pe´ptica ulcerosa2. En 1923, dos investigadores de la Clı´nica Mayo, Leo Hardt y Andrew Rivers3, describieron los efectos adversos de
Desde la generalizacio´n, en la de´cada de 1990, del uso de los inhibidores de la bomba de protones como tratamiento de la dispepsia ulcerosa, este sı´ndrome paso´ a considerarse como una causa rara de hipercalcemia (menos del 1% de los casos)1,9. Sin embargo, el creciente empleo del carbonato ca´lcico en la profilaxis y en el tratamiento de la osteoporosis, en la prevencio´n de fracturas en los pacientes en tratamiento con glucocorticoides de forma prolongada, en el tratamiento del hipoparatiroidismo posquiru´rgico y en la insuficiencia renal cro´nica, ha hecho que el SCA haya experimentado una creciente incidencia10,11. El carbonato ca´lcico ha reemplazado a la leche y los derivados la´cteos como principal
Introduccio´n
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (J.L. Herna´ndez Herna´ndez).
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.03.009
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agente hipercalcemiante implicado en la patoge´nesis del SCA, por lo que, como se ya ha indicado, recientemente se ha sugerido que el te´rmino «sı´ndrome leche-alcalinos» sea reemplazado por el de SCA, ya que expresa de forma ma´s adecuada la presentacio´n actual12. Adema´s de suponer un aporte de calcio, el carbonato ca´lcico incorpora el componente alcalino necesario para el establecimiento y el desarrollo del sı´ndrome. ˜ os se han descrito nuevas Finalmente, en los u´ltimos an variantes de este sı´ndrome que han ampliado su espectro clı´nico. Ası´, se ha relacionado con un ha´bito muy extendido entre individuos del sudeste asia´tico: masticar la semilla de una palmera, la nuez de betel, mezclada con una pasta a base de carbonato ca´lcico extraı´do de la concha de las ostras. En casos de ingestio´n elevada se ha descrito la presencia de hipercalcemia grave, alcalosis metabo´lica e insuficiencia renal, la trı´ada tı´pica del SCA13. Ma´s recientemente se ha observado esta misma asociacio´n sindro´mica incluso en ausencia de carbonato ca´lcico, pero en presencia de hidroclorotiazida y alfacalcidiol en un paciente y de alfacalcidiol y o´xido de magnesio en otro14,15. Patoge´nesis El mecanismo fisiopatolo´gico preciso que da lugar al SCA continu´a siendo un tanto oscuro y au´n genera controversia, aunque la hipercalcemia y la alcalosis metabo´lica son las bases sobre las que se origina y perpetu´a. La patoge´nesis de este sı´ndrome se esquematiza en la figura 1. Hipercalcemia En la ge´nesis de la hipercalcemia del SCA esta´n implicados el aumento de la absorcio´n intestinal de calcio, la saturacio´n de la capacidad reguladora del hueso y una excrecio´n renal disminuida. Para que se produzca, es necesario que el aporte de calcio exceda la capacidad renal de eliminacio´n. Esto puede suceder por la ingestio´n de cantidades elevadas5, ya sea por el calcio aportado en la dieta o en forma de suplementos farmacolo´gicos (principalmente carbonato ca´lcico), por el empleo de fa´rmacos hipercalcemiantes (tiazidas, vitamina D) o por la presencia de factores que interfieran con su adecuado aclaramiento, como la existencia de un deterioro previo de la funcio´n renal, un medio interno alcalo´tico o el empleo de fa´rmacos que disminuyan la calciuresis. Los fa´rmacos hipercalcemiantes implicados en los casos publicados de la versio´n «moderna» del SCA han sido las tiazidas14 y la vitamina D15.
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Las tiazidas ejercen su accio´n hipercalcemiante mediante el bloqueo del cotransportador Na+/Cl– en la membrana apical del tu´bulo contorneado distal. El aumento del transporte pasivo de calcio en el tu´bulo proximal se ha implicado en la hipocalciuria e hipercalcemia asociada a su uso. Tambie´n se ha sugerido que la administracio´n de tiazidas conduce a una situacio´n de hipercalcemia mantenida en pacientes con trastornos de las gla´ndulas paratiroides, poniendo de manifiesto situaciones de hiperparatiroidismo primario que todavı´a no hubieran dado la cara16,17. Por lo tanto, su uso hace ma´s evidente cualquier otra causa de hipercalcemia que se origine en el contexto de una sobrecarga cro´nica de calcio, independientemente del origen que e´sta tenga. La respuesta fisiolo´gica a una situacio´n de hipercalcemia es la supresio´n de las concentraciones de 1,25 dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)2-D) endo´geno con el fin de disminuir la absorcio´n intestinal de calcio y su reabsorcio´n renal. Este grado de supresio´n de la absorcio´n es variable18 y hay casos publicados en los que no tiene lugar de forma adecuada, por lo que los pacientes continu´an absorbiendo calcio de manera similar a una situacio´n de normocalcemia19,20. Por otro lado, en los pacientes en tratamiento con la forma activa de la vitamina D, este sistema de supresio´n fisiolo´gica queda anulado, por lo que la absorcio´n de calcio y fo´sforo continu´a de forma independiente a la calcemia plasma´tica21. Alcalosis metabo´lica El segundo mecanismo promotor del SCA es la alcalosis ˜ a de un metabo´lica. Al contrario que la acidosis, que se acompan aumento de la excrecio´n de calcio, la alcalosis metabo´lica aumenta la reabsorcio´n de calcio a nivel tubular. La importancia del carbonato ca´lcico en la aparicio´n del SCA radica en la capacidad de cada uno de sus dos componentes de promover el mantenimiento del SCA. Por un lado supone un aporte de calcio que, dependiendo de la dosis y la presencia de los factores contribuyentes ya comentados, puede generar una hipercalcemia. Por otro lado, el carbonato ca´lcico da lugar a un aumento del bicarbonato plasma´tico a la vez que disminuye su excrecio´n renal. Ası´, dosis no excesivamente altas de carbonato ca´lcico pueden producir un grado mayor de alcalosis que otros compuestos alcalinos que no contengan calcio22. La hipercalcemia, a trave´s de su capacidad para disminuir la secrecio´n de hormona paratiroidea (PTH), aumenta de forma
Hipercalcemia
Vasoconstricción glomerular
(+) receptor-sensor del Ca++ (rama ascendente del asa de Henle)
↑ natriuresis ↑ diuresis Emesis
Hipovolemia
↓ 1,25(OH)2D
↓ PTH ↑ reabsorción HCO3en túbulo proximal Alcalosis metabólica ↑ reabsorción de Ca++ en el túbulo distal
↓ Filtrado glomerular ↓ calciuresis Figura 1. Esquema de la patoge´nesis del sı´ndrome calcio-alcalinos. Ca++: calcio; PTH: hormona paratiroidea; 1,25(OH)2-D: 1,25 dihidroxicolecalciferol; HCO3–: bicarbonato.
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indirecta la reabsorcio´n de bicarbonato en el tu´bulo proximal contribuyendo ası´ al estado de alcalosis23–25. Las tiazidas pueden contribuir a la sobrecarga de alcalinos en el SCA, ya que, como es bien sabido, causan alcalosis metabo´lica. La reduccio´n del filtrado glomerular que producen conduce al mantenimiento de esta alcalosis mediante la estimulacio´n de la reabsorcio´n de bicarbonato en el tu´bulo proximal26,27. El mantenimiento del estado de alcalosis es, por lo tanto, complejo y multifactorial, pero se cree que el principal efector es el estado de deplecio´n de volumen secundario a la hipercalcemia, a una situacio´n de emesis y a una disminucio´n de la ingestio´n oral concurrente a la afectacio´n del estado general22. En resumen, una vez establecidas, la hipercalcemia y la alcalosis metabo´lica interactu´an en una secuencia que lleva a su mutua perpetuacio´n, en la que la alcalosis metabo´lica disminuye la eliminacio´n renal de calcio y la hipercalcemia contribuye a mantener la alcalosis. Proceso diagno´stico: interpretacio´n de los hallazgos de laboratorio El SCA es probablemente una entidad infradiagnosticada, aunque estamos asistiendo a un aumento de su incidencia, con un claro cambio en el perfil demogra´fico, etiolo´gico y clı´nico. Hasta el 50% de los pacientes esta´n asintoma´ticos y la hipercalcemia y la insuficiencia renal se detectan en un ana´lisis rutinario28. Por ello, es fundamental mantener un alto ı´ndice de sospecha y realizar una historia clı´nica detallada que recoja, adema´s del tratamiento habitual, la ingesta de calcio en la dieta y la toma de medicamentos sin receta. En este sentido, conviene recordar que el carbonato ca´lcico se utiliza como tratamiento antia´cido y se puede obtener fa´cilmente sin prescripcio´n me´dica. La cantidad de calcio elemento necesaria para el desarrollo del SCA es variable, encontra´ndose casos publicados con ingestas a partir de 1,7 g29. La toma continuada de cantidades altas junto a una limitacio´n en su eliminacio´n renal conduce a una situacio´n de hipercalcemia. La existencia de una enfermedad renal subyacente no es un prerrequisito, pero sı´ un factor que contribuye a su desarrollo30–33. Adema´s de la elevacio´n de la calcemia, en el SCA «moderno» es caracterı´stico que las concentraciones se´ricas de fo´sforo se encuentren dentro de los lı´mites normales o incluso por debajo de e´stos, porque la ingesta de leche no es en la actualidad un factor precipitante, y por el efecto quelante del carbonato ca´lcico7,12,28,34,35. Es caracterı´stico encontrar concentraciones de 1,25(OH)2D y de PTH suprimidas. Una interesante materia de debate en la actualidad es el comportamiento de la PTH en el SCA. Aunque en la bibliografı´a los datos son muy limitados, la mayor parte de los autores han comunicado una supresio´n de la PTH en el contexto de la hipercalcemia y de la alcalosis metabo´lica aguda1,36,37. Sin embargo, tambie´n se han comunicado casos de SCA con concentraciones de PTH elevadas o inadecuadamente suprimidas1,38,39. En alguno de estos casos, la PTH medida no era la fraccio´n intacta, sino el fragmento carboxi-terminal, de mayor vida media (habitualmente en torno a 30 min), que se incrementa mucho cuando existe insuficiencia renal, lo que provoca grandes aumentos en su concentracio´n se´rica35,37. Otra explicacio´n de esta elevacio´n inadecuada de la PTH es que las gla´ndulas paratiroides secretarı´an esta hormona en respuesta al inicio del descenso del calcio se´rico que sigue al tratamiento del SCA, incluso aunque el paciente permanezca au´n con hipercalcemia. Un feno´meno similar se ha descrito en la hipercalcemia observada en la fase poliu´rica de la rabdomio´lisis40. En estos pacientes, la determinacio´n de la PTH se habrı´a obtenido iniciada ya una rehidratacio´n intensiva y una correccio´n de la alcalosis metabo´lica. De la anterior exposicio´n se puede inferir que la diferenciacio´n entre el SCA y el hiperparatiroidismo primario en algunos
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pacientes puede resultar dificultosa. De hecho, hasta el 11% de los casos de SCA se diagnostica erro´neamente de hiperparatiroidismo, lo que puede dar lugar a la realizacio´n de cirugı´as exploradoras innecesarias no exentas de riesgo1. En los pacientes que reciben calcitriol y carbonato ca´lcico como tratamiento de la hipocalcemia secundaria a un hipoparatiroidismo posquiru´rgico permanente, la aparicio´n de una hipercalcemia puede atribuirse a una intoxicacio´n por ambos fa´rmacos. Si el paciente esta´ asintoma´tico puede no determinarse el grado de afectacio´n de la funcio´n renal ni proceder a la realizacio´n de una gasometrı´a, por lo que el porcentaje de sujetos con este trastorno que desarrollan la trı´ada que define al SCA es en la actualidad una cuestio´n por clarificar. En nuestra revisio´n de la bibliografı´a hemos encontrado u´nicamente un caso en el que la sobrecarga de calcio y alcalino se produjo por la combinacio´n alfacalcidol-hidroclorotiazida14. Es de esperar que en la intoxicacio´n por calcitriol, las concentraciones de 1,25(OH)2-D en sangre se encuentren elevadas, aunque dado lo corto de su vida media plasma´tica (entre 6 y 8 h), en el caso de determinarse su concentracio´n y encontrar valores dentro del intervalo de la normalidad, podrı´a contribuir a aumentar ma´s el grado de confusio´n. El hallazgo de fo´sforo plasma´tico alto avaları´a la teorı´a de una intoxicacio´n por calcitriol. En definitiva, la asociacio´n calcitriol-carbonato ca´lcico supone una sobrecarga de calcio que, junto al alcalino aportado por el carbonato ca´lcico, aporta los elementos fisiopatoge´nicos determinantes para el desarrollo del SCA. Planteamiento terape´utico En cuanto al tratamiento del SCA, la piedra angular es la suspensio´n inmediata de los aportes de calcio y una rehidratacio´n intensiva, lo que suele llevar a una ra´pida resolucio´n del cuadro41– 43 . Es caracterı´stico que en el momento del alta la recuperacio´n de la funcio´n renal no sea completa, encontra´ndose series publicadas en las que hasta en el 50% de los casos no se normalizan las cifras de creatinina se´rica28,41. Si la calcemia es muy elevada se puede forzar la calciuresis con furosemida. Un punto de intere´s referente al tratamiento del SCA es que, a diferencia de otras causas de hipercalcemia, no se recomienda el uso de bisfosfonatos de forma rutinaria. Esto se debe a que el aumento de la resorcio´n o´sea no es un factor implicado en la patoge´nesis de este sı´ndrome y, de hecho, hay casos descritos en los que se ha objetivado una hipocalcemia sintoma´tica tras el inicio del bisfosfonato, que ha requerido la administracio´n de calcio intravenoso44. El uso de calcitonina puede ser justificable desde el punto de vista fisiopatolo´gico, aunque, en la pra´ctica, es tı´pico de los casos de ˜ e de SCA «moderno» que la hipercalcemia extrema no se acompan manifestaciones clı´nicas graves y que su resolucio´n sea ra´pida con la hidratacio´n y, de ser preciso, con el tratamiento con furosemida. Finalmente, conviene recordar que en la forma «moderna» del SCA es caracterı´stico el desarrollo de una hipocalcemia de rebote tras el inicio del tratamiento. Este hecho se ha relacionado con la incapacidad de una PTH suprimida para responder de forma inmediata al ra´pido descenso de la calcemia resultante de la hidratacio´n y la supresio´n de los agentes desencadenantes. Para evitar esta hipocalcemia de rebote se ha propuesto una hidratacio´n ma´s «suave» que la utilizada en el manejo de la hipercalcemia del hiperparatiroidismo primario o de las enfermedades malignas, el aporte de calcio no asociado a un alcalino absorbible e incluso la administracio´n de PTH cuando los valores plasma´ticos de calcio empiezan a descender45. Conclusiones Ante el hallazgo de una calcemia elevada debemos recordar que, en la actualidad, el SCA es la segunda causa de hipercalcemia
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grave en pacientes hospitalizados, por delante de las neoplasias malignas. Adema´s, su diagno´stico es relativamente fa´cil de realizar a trave´s de una historia clı´nica detallada que incluya el consumo de fa´rmacos. La principal razo´n del aumento de la incidencia de SCA es la intensificacio´n de las estrategias de prevencio´n y tratamiento de la osteoporosis, aunque cualquier situacio´n clı´nica que suponga un aporte exo´geno de calcio debe investigarse. La trı´ada cla´sica del SCA puede observarse en cualquier situacio´n en la que coexista una sobrecarga de calcio y una alcalosis, independientemente de si el factor predisponente es obvio o no. En este sentido, la asociacio´n del carbonato ca´lcico, con el calcitriol y/o los diure´ticos tiazı´dicos, debe obligar a un control estrecho de la calcemia, de la calciuria y de la funcio´n renal, sin olvidar comprobar el pH plasma´tico en caso de documentarse hipercalcemia e insuficiencia renal. Es importante conocer y manejar de forma adecuada el SCA, tanto para evitar las manifestaciones secundarias a la hipercalcemia como para prevenir las complicaciones derivadas de un tratamiento incorrecto. No so´lo los clı´nicos, sino tambie´n los pacientes, deberı´an conocer los riesgos de una inadecuada suplementacio´n de calcio y de vitamina D. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Beall DP, Scofield RH. Milk-alkali syndrome associated with calcium carbonate consumption: report of 7 patients with parathyroid hormone levels and estimate of prevalence among patients hospitalized with hypercalcemia. Medicine (Baltimore). 1995;74:89–96. 2. Sippy BW. Gastric and duodenal ulcer: medical cure by an efficient removal of gastric juice corrosion. JAMA. 1915;64:1625–30. 3. Hardt LL, Rivers AB. Toxic manifestations following the alkaline treatment of peptic ulcer. Arch Intern Med. 1923;31:171–80. 4. Kessler E. Hypercalcemia and renal insufficiency secondary to excessive milk and alkali intake. Ann Intern Med. 1955;422:324–8. 5. Burnett CH, Commons RR, Albright F, Howard JE. Hypercalcemia without hypercalciuria or hypophosphatemia, calcinosis and renal insufficiency. N Engl J Med. 1949;240:787–94. 6. Punsar S, Somer T. The milk-alkali syndrome. Acta Med Scand. 1963;173:435–49. 7. McMillan DE, Freeman RB. The milk-alkali syndrome: A study of the acute disorder with comments on the development of the chronic condition. Medicine (Baltimore). 1965;44:485–501. 8. Randall Jr RE, Strauss MB, McNeely WF. The milk-alkali syndrome. Arch Intern Med. 1961;107:163–81. 9. Jamieson MJ. Hypercalcaemia. Br Med J. 1985;290:378–82. 10. Prince RL, Smith M, Dick MI, Price RI, Webb PG, Henderson NK, et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 1991;325:1189–95. 11. Kapsner P, Langsdorf L, Marcus R, Kraemer FB, Hoffman AR. Milk alkali syndrome in patients treated with calcium carbonate after cardiac transplantation. Arch Intern Med. 1986;146:1965–8. 12. Kaklamanos M, Perros P. Milk-alkali syndrome without the milk. BMJ. 2007; 335:397–8. 13. Wu KD, Chuang RB, Wu FL, Hsu WA, Jan IS, Tsai KS. The milk-alkali syndrome caused by betelnuts in oyster shell paste. J Toxicol Clin Toxicol. 1996;34:741–5. 14. Satoh F, Okado T, Iwamoto M, Akita W, Wakabayashi M, Ohta A, et al. Calciumalkali syndrome-like symptoms manifested by daily alphacalcidol and thiazide. Intern Med. 2010;49:837–40. 15. Hanada S, Iwamoto M, Kobayashi N, Ando R, Sasaki S. Calcium-alkali syndrome due to vitamin D administration and magnesium oxide administration. Am J Kidney Dis. 2009;53:711–4.
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