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ORIGINALES
Resultados del tratamiento a largo plazo de 209 niños con leucemia linfoblástica aguda: experiencia de un grupo multicéntrico en Venezuela Alicia Pereraa, Ciramar Navarroa, Clementina Landolfia, Leonor Cárdenasa, Joaquín Inatyb, Carmen L. Insaustib, José M Guevarab, Sandra Gonzálezc, Marisol Costac, Maritza Carneirod, Pedro Ramíreze, Arfilio Morae, Francisco Ramírezf, Raiza Garcíaf, Isidro Benavidesg, Simón Sevillag, Jesús Camposh, Maria C. Quevedoi, Efraín Milianij, Hernán Castellanosj, Elena Canalesk, Exarela Baenal, Ana C. Contrerasm, Marcelo Bencomom, Eduardo Santosn, Nidia Zuritan, Ada Guanipao, Héctor Silvap, Aixa Mullerq, Humberto Calderar, Wladimir Ochoas, Norma Noriegat, Elsa Tovaru, Andrés Verav, Oswaldo Traviesow. Grupo Cooperativo-Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (GC-IVSS). Caracas. Venezuela. aHospital Miguel Pérez Carreño IVSS. bHospital Universitario de Caracas. cHospital Central de Valencia. dHospital Raúl Leoni San Félix IVSS. eHospital Central de San Cristóbal. fHospital Domingo Luciani IVSS. gHospital Angel Larralde Valencia IVSS. hHospital Pastor Oropeza IVSS. iHospital Antonio María Pineda. jHospital Central de Valera. kHospital Pedro Elías Toro IVSS. lHospital de Niños de Maracaibo IVSS. mHospital Francisco Molina Sierra IVSS. nHospital Héctor Nouel. oHospital Rafael Calles Sierra IVSS. pHospital José María Benítez. qClínica Ávila. rClínicas Caracas. sHospital Central San Carlos. tHospital César Rodríguez IVSS. uInstituto de Oncología y Hematología MSDS. vRadioterapia Hospital Domingo Luciani. wDirección de Informática Universidad Central de Venezuela.
Introducción. El presente trabajo sintetiza los resultados del seguimiento realizado a 209 niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), que fueron tratados con el protocolo 87-01 del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) modificado por el Grupo Cooperativo del Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (GC-IVSS). El protocolo 87-01 GC-IVSS fue prospectivo y multicéntrico para niños con LLA, recién diagnosticados y sin tratamiento previo. Nuestros objetivos fueron: comparar los resultados de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en los niños tratados con doxorrubicina (dox) (30 mg/m2) frente a los tratados con epirrubicina (epi) (40 mg/m2), y evaluar los resultados si la dosis de radioterapia (RT) con 18 Gy + metotrexato (mtx) intratecal (IT) y citosina arabinosa (Ara–C) IT en los grupos de alto riesgo (AR) y muy alto riesgo (MAR) era tan efectiva como la de 24 Gy + mtx intratecal tal como se administró en protocolos previos para la prevención de infiltración del sistema nervioso central SNC. Materiales y métodos. Doscientos nueve pacientes fueron tratados entre 1989 y 1998, los cuales se cla-
Correspondence: A. Páez de Perera. Banco de Drogas Antineoplásicas. Av. Principal Los Cortijos de Lourdes. Edificio Centro Los Cortijos, piso 2 Ofic. 26. Caracas 1071, Venezuela. E-mail:
[email protected] Received 9 October 2002; Revised 16 January 2003; Accepted 11 April 2003. 1
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sificaron en riesgo estándar (RE), AR y MAR de acuerdo con los criterios del DFCI. Tratamiento. Durante la fase de inducción, todos los grupos recibieron asparraginasa (asp), vincristina (vcr), prednisona (pred), epi o dox, y Ara-C IT; los pacientes de RE recibieron mtx en dosis de 40 mg/m2 y los de AR y MAR recibieron altas dosis de mtx (4 g/m2). La profilaxis del SNC en RE se realizó con mtx IT y 18 Gy de irradiación craneal, y en AR y MAR con mtx + Ara-C IT +18 Gy. En la fase de intensificación se administró en RE: vcr, pred, 6-mercaptopurina (6-MP) cada tres semanas, mtx y asp semanal durante 20 semanas. Los pacientes de AR y MAR recibieron asp semanal hasta la dosis tóxica de dox o de epi, los de MAR recibieron una fase inicial de intensificación con altas dosis de mtx y AraC. El mantenimiento en todos los grupos se realizó con POMP hasta completar 24 meses en remisión completa continua (RCC). Resultados. Ochenta pacientes (38%) correspondieron a RE, 102 (49%) a AR y 27 (13%) a MAR. Con una mediana de 8 años de seguimiento en los 209 pacientes la SLE ± ES a los 8 años fue de 68% ± 4%, en los 80 de RE fue 72% ± 4%, en los 102 de AR fue de 62% ± 4%, y en los 27 de MAR fue de 63% ± 11%. La comparación entre los tres grupos de riesgo RE, AR y MAR demostró para SLE un X2 = 3,352172 y p=0,18712 que no son estadísticamente significativos. Recibieron doxorrubicina 72 niños y 57 recibieron epirrubicina. Con una SLE del 62% para ambos grupos. Conclusiones. No hay diferencias significativas entre los que recibieron epi y los que recibieron dox
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PERERA A, NAVARRO C, LANDOLFI C, ET AL. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO DE 209 NIÑOS CON LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA: EXPERIENCIA DE UN GRUPO MULTICÉNTRICO EN VENEZUELA
(p=0,78742). La dosis de irradiación craneal de 18 Gy fue tan efectiva como 24 Gy en la prevención de infiltración del SNC. Palabras claves: leucemia linfoblástica aguda, niños, irradiación craneal, epirrubicina. Perera A, Navarro C, Landolji C, et al. Resultados del tratamiento a largo plazo de 209 niños con leucemia linfoblástica aguda: experiencia de un grupo multicéntrico en Venezuela. Rev Oncol 3002;5(8):
Results of the long-term treatment of 209 children with acute lymphoblastic leukaemia: experience of a multi-centred group in Venezuela Introduction. We present the results of the treatment of 209 children suffering from acute lymphoblastic leukaemia (ALL) using the 87-01 treatment protocol from the Dana Farber Cancer Institute (DFCI), modified by the Instituto Venezolano de los Seguros Sociales Cooperative Group (IVSS-CG). Protocol 87-01 IVSS-CG is a prospective multi-centred trial for the treatment of children with newlydiagnosed ALL. Our goals were to compare eventfree survival (EVS) in a group treated with doxorubicin (dox) at 30 mg/m2 versus a group treated with epirubicin (epi) at 40 mg/m2 and to evaluate the use of radiotherapy (XRT) of 18 Gy + methotrexate (mtx) intrathecal (IT) administered and IT cytarabine (IT-Ara-C). The original protocol recommended using 24 Gy + IT mtx. Materials and methods. Between 1989 and 1998, 209 patients were treated. They were classified into three groups of standard risk (SR), high risk (HR) and very high risk (VHR) according to the DFCI ALL protocol. Induction treatment phase: all groups received asparaginase (asp), vincristine (vcr), prednisone (pred), epirubicin (epi) or doxorubicin (dox) and IT Ara-C. The SR patients received mtx 40 mg/m2 and the HR and the VHR groups received high dose mtx of 4 g/m2. The CNS prophylaxis in SR was mtx IT and 18 Gy irradiation of the cranium, while the HR and VHR groups received mtx + Ara-c IT + 18 Gy. Intensification treatment phase: SR group received vcr, pred, 6-mercaptopurine (6-MP) every 3 weeks plus mtx and asp weekly for 20 weeks. The HR and VHR groups received asp weekly up to the cumulative toxic doses of dox or epi. The VHR group received an initial phase of intensification with high dose mtx and Ara-C. The maintenance in all groups was with POMP until 24 months of continuous complete remission. Results. There were 80 patients (38%) classified as SR, 102 (49%) as HR and 27 (13%) as VHR. With a median follow-up of 8 years, the 8-year disease-free survival (DFS) was 68% ± 4% (DFS ± SE) for all 00
patients, 72% ± 4% of the 80 SR patients, 62% ± 4% for the 102 HR patients and 63% ± 11% for the 27 VHR patients. Comparison of DFS between groups (SR vs. HR vs. VHR) indicated a Chi2 of 3.35 which was not statistically significant (p=0.18). The DFS was 62% for the 72 patients who received dox and which was similar to that of the 57 patients who received epi. Conclusions. There were no statistically significant differences in results between the patients receiving dox and those receiving epi (p=0.79). Radiation at 18 Gy was as effective as 24 Gy in preventing CNS involvement. Key words: acute lymphoblastic leukaemia, children, cranial irradiation, epirubicin.
INTRODUCCIÓN En las últimas dos décadas se ha logrado un aumento en el porcentaje de curación de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), entre un 60% a un 80% en varios grupos internacionales1-3. En 1980 se comenzó a tratar a los niños con LLA con el protocolo 80-01 del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI), y se obtuvo una supervivencia libre de eventos (SLE) a los 5 años de un 70% en riesgo estándar (RE) y de un 21% en alto riesgo (AR)4. Con estas diferencias tan extremas entre los dos grupos, en agosto de 1986 se inició el protocolo 81-01 del DFCI, y se introdujeron modificaciones en la dosis de metotrexato en inducción: el DFCI usó 40 mg/m2 ó 4 g/m2 independientemente del grupo de riesgo5,6 y el Grupo Cooperativo del Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (GCIVSS) decidió usar 40 mg/m2 en RE y 4 g/m2 en AR. A los 48 meses de seguimiento, la SLE obtenida en RE fue del 78% y en AR del 55%. En abril de 1988 se inició el protocolo 85-017. El DFCI introdujo una nueva categoría de riesgo, el de muy alto riesgo (MAR) que incluía niños nenores de 1 año de edad, leucocitos superiores a 100.000/mm3 o cromosoma Filadelfia positivo t(9; 22); en nuestra casuística sólo se incluyeron en el grupo de MAR los que tenían recuento de leucocitos superior a 100.000/mm3. El estudio no incluyó niños menores de un año de edad, ni pacientes con cromosoma Filadelfia positivo, ya que no se realizaron estudios citogenéticos. A los 48 meses de seguimiento, se obtuvo una SLE del 66% en RE, del 55% en AR y del 67% en MAR. En los dos últimos protocolos, se observó un aumento de la SLE en AR. En enero de 1989 se inició el Protocolo 87-01, para niños recién diagnosticados de LLA, con la participación de 20 instituciones hospitalarias del país, lo que permitió reclutar y evaluar un mayor número de pacientes. Los objetivos fueron: a) comparar la eficacia de una nueva antraciclina, con menor cardiotoxicidad a largo
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PERERA A, NAVARRO C, LANDOLFI C, ET AL. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO DE 209 NIÑOS CON LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA: EXPERIENCIA DE UN GRUPO MULTICÉNTRICO EN VENEZUELA
entre 0 a 18 años, provenientes de diversas instituciones del país. El diagnóstico de LLA fue confirmado por el análisis morfológico y los estudios citoquímicos de la médula ósea (MO), de acuerdo a los criterios de la clasificación francoamericobritánico (FAB)9. Los estudios inmunofenotípicos en médula ósea se realizaron en 138 pacientes (45%). Solamente a 4 pacientes (1,3%) se les hizo el estudio citogenético. Doscientos nueve pacientes (68%) fueron considerados como evaluables y se clasificaron en tres categorías de riesgo según los lineamientos del DFCI1: RE, AR, y MAR. Se consideraron de RE a aquellos que tenían las siguientes características en el momento del diagnóstico: edad entre 2-9 años, leucocitos inferiores a 20.000/mm3, remisión inicial antes de 33 días de tra-
plazo, la epirrubicina8, durante la inducción e intensificación en niños de AR y MAR, frente a la tradicional doxorrubicina, y b) evaluar la efectividad de la irradiación craneal con 18 Gy y metrotexato (mtx) + citosina arabinosa (Ara-C) intratecal en AR y MAR en vez de 24 Gy + mtx intratecal (IT) como se realizaba en protocolos previos, en la prevención de la infiltración del sistema nervioso central (SNC); sin los efectos conocidos a largo plazo. MATERIAL Y MÉTODOS Desde enero de 1989 hasta noviembre de 1998, ingresaron en el protocolo 87-01 GC-IVSS, 306 niños con LLA recién diagnosticados, en edades comprendidas
TABLA 1. Protocolo de tratamiento 87-01 GC-IVSS en RE, AR y MAR
Inducción Asparraginasa Vincristina Prednisona Doxorrubicina o Epirrubicina Metrotexato Citosina arabinosa
Dosis/m2
Días
25.000 UI im 1,5 mg iv 40 mg vo 30 mg iv
1 5,12,19,26 5-26 5y6
40 mg iv 40 mg iv RE. 4 g iv AR/MAR IT dosis según edad
5y6 6 5 y 19
1,5 mg iv 50 mg/ 14 d vo 40 mg /5 d vo 120 mg 5d vo AR / MAR 30 mg iv AR / MAR
cada 3 semanas " " " "
Intensificación Vincristina 6-mercaptopurina Prednisona Prednisona Doxorrubicina o Epirrubicina Asparraginasa Asparraginasa Metrotexate 1ª Intensificación Metrotexato Citosina arabinosa
40 mg iv 25.000 UI im 25.000 UI im 40 mg im
AR / MAR " RE / semanal / 20 semanas AR / MAR semanal hasta dosis tóxica Dox/Epi RE inciar séptima semana
MAR 4 g iv 3 g c 12 h/6 dosis iv
Cuarta y quinta semanas Día 44
Profilaxis SNC 18 Gy metrotexato intratecal y cada 18 semanas RE 18 Gy metrotexato intratecal + citosina arabinosa y cada 18 semanas AR / MAR Ara - C IT 1a
