Relación del grado de control glucémico con las características de la diabetes y el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Estudio DIABES

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Estudio DIABES: relación del grado de control glucémico con las características de la diabetes y el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 ARTICLE in MEDICINA CLÍNICA · MAY 2012 Impact Factor: 1.42 · DOI: 10.1016/j.medcli.2011.06.026

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Aleix Cases

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

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José Ramón González-Juanatey Conselleria de Sanidade 613 PUBLICATIONS 6,630 CITATIONS SEE PROFILE

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Med Clin (Barc). 2012;138(12):505–511

www.elsevier.es/medicinaclinica

Original

Relacio´n del grado de control gluce´mico con las caracterı´sticas de la diabetes y el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Estudio DIABES Antonio Pe´rez a,b,*, Josep Franch c, Aleix Cases d, Jose´ Ramo´n Gonza´lez Juanatey e, Pedro Conthe f, Eva Gimeno g y Arantxa Matali h a

Servicio de Endocrinologı´a y Nutricio´n, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Espan˜a CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabo´licas (CIBERDEM), Barcelona, Espan˜a Centro de Atencio´n Primaria Raval Sud, Barcelona, Espan˜a d Servicio de Nefrologı´a, Hospital Clı´nic i Provincial de Barcelona, Barcelona, Espan˜a e Servicio de Cardiologı´a,Complejo Hospitalario Universitario Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, La Corun˜a, Espan˜a f Servicio de Medicina Interna, Hospital General Universitario Gregorio Maran˜o´n, Madrid, Espan˜a g Biometrı´a Clı´nica, S.L., Barcelona, Espan˜a h Almirall, S.A., Barcelona, Espan˜a b c

´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 13 de abril de 2011 Aceptado el 21 de junio de 2011 On-line el 25 de noviembre de 2011

Fundamento y objetivo: Evaluar la relacio´n del grado de control gluce´mico con las caracterı´sticas de la ˜ a. enfermedad y el tratamiento antihiperglucemiante en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en Espan Pacientes y me´todo: Estudio epidemiolo´gico transversal y multice´ntrico en el territorio espan˜ol con muestreo consecutivo. Se registraron variables demogra´ficas y clı´nicas de pacientes con seguimiento en el centro > 12 meses. Resultados: Se analizaron datos de 6.801 pacientes reclutados por 734 me´dicos especialistas y 965 de atencio´n primaria: el 97,8% recibı´an tratamiento farmacolo´gico (30,3% monoterapia, 51,4% con 2 fa´rmacos, 16,1%  3 fa´rmacos y 26,6% con insulina). La hemoglobina glucosilada (HbA1c) media (DE) era de 7,3 (1,2) % y el 40,4% de los pacientes tenı´an HbA1c < 7,0%. Esta proporcio´n vario´ (p < 0,0001) ˜ os, 39,6% con 5-10 an ˜ os, 35,1% con 10-15 segu´n el tiempo de evolucio´n de la diabetes (51,8% con < 5 an ˜ os) y el tipo de tratamiento (monoterapia 52,9%, biterapia 35,6%, triple terapia ˜ os y 31,4% con > 15 an an 28,0% e insulina 25,2%). En el ana´lisis multivariante, el tratamiento con insulina (odds ratio [OR] 0,329; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,267-0,405) y la existencia de componentes del sı´ndrome metabo´lico (hipertrigliceridemia y/o colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad bajo y/u obesidad abdominal) (OR 0,728; IC 95% 0,595-0,890) se asociaron con peor control gluce´mico. Conclusiones: Se constata el deterioro del control gluce´mico con la evolucio´n de la enfermedad y la complejidad del proceso y del tratamiento, lo que en parte puede estar relacionado con la inadecuada seleccio´n e intensificacio´n del tratamiento. ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Diabetes tipo 2 Control gluce´mico Tiempo de evolucio´n Antidiabe´ticos orales Insulinoterapia Atencio´n primaria Atencio´n especializada

Relationship between the degree of glycemic control and diabetes characteristics and hyperglycemia treatment in type 2 diabetes. DIABES Study A B S T R A C T

Keywords: Type 2 diabetes Glycemic control Evolution time Oral hypoglycemic agents Insulin Primary care Specialty care

Background and objective: To evaluate the relationship between the degree of glycemic control and the features of the disease and glucose-lowering treatment in patients with type 2 diabetes mellitus in Spain. Patients and methods: Cross-sectional epidemiological study in Spain with consecutive sampling. We recorded demographic and clinical variables of patients who were followed up in the center for > 12 months. Results: We analyzed data from 6,801 patients enrolled by 734 specialist and 965 primary care physicians: 97.8% received pharmacological treatment (30.3% monotherapy, 51,4% dual therapy,

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. Pe´rez). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.06.026

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16.1% triple therapy and 26.6% insulin). HbA1c was 7.3 (1.2) % and 40.4% of patients had HbA1c < 7.0%. This proportion varied (P < .0001) according to the duration of diabetes (51.8% with < 5 years, 39.6% with 5-10 years, 35.1% with 10-15 years and 31 4% > 15 years) and the type of treatment (52.9% monotherapy, 35.6% dual therapy, 28.0% triple therapy and 25.2% insulin). In the multivariate analysis, insulin therapy (odds ratio [OR] 0.329; IC95% 0,267-0,405) and the presence of components of metabolic syndrome (hypertriglyceridemia and/or low HDL and/or abdominal obesity (OR 0.728; IC95% 0,5950,890) were associated with poor glycemic control. Conclusions: We observed an impairment of glycemic control with the progression of the disease and the complexity of the process and treatment, which in part may be related to the inadequate treatment selection and intensification. ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.

Introduccio´n La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad cro´nica con una elevada morbimortalidad por sus complicaciones, que impactan muy negativamente en la calidad y la esperanza de vida de los afectados, adema´s de generar importantes costes sociales1. La DM tipo 2 (DM2) representa aproximadamente el 90% de todos los casos de diabetes diagnosticados2 y distintos estudios realizados ˜ a indican un importante incremento de su prevalencia, en Espan estima´ndose actualmente en un 10-15%3. La hemoglobina glucosilada (HbA1c) es la determinacio´n que mejor expresa la media de glucemia y, por tanto, el riesgo de desarrollar complicaciones a medio y largo plazo4. Diversos ensayos clı´nicos han demostrado que el control o´ptimo de la glucemia reduce la aparicio´n y progresio´n de las complicaciones microvasculares de la diabetes5–8 y, en algunos a largo plazo, las macrovasculares9,10. La American Diabetes Association11 (ADA) y otras sociedades establecen como objetivo de buen control para la mayorı´a de los pacientes valores de HbA1c < 7%. Sin embargo, a pesar de las evidencias indicadas y de disponer de mu´ltiples medidas terape´uticas y guı´as que ofrecen estrategias para su utilizacio´n, una elevada proporcio´n de pacientes persisten mal controlados12–15. Las posibles causas del desajuste entre los objetivos recomendados por las guı´as y la realidad en la asistencia sanitaria son mu´ltiples y pueden deberse a elementos relacionados con la diabetes y su evolucio´n, pero tambie´n con las actitudes de los me´dicos y pacientes en relacio´n con el tratamiento de la diabetes15–18. La identificacio´n de los factores que pueden contribuir al mal control es necesaria para desarrollar estrategias destinadas a mejorar el cumplimiento de los objetivos marcados por las guı´as clı´nicas. Por ello, el objetivo del presente estudio fue evaluar el grado de control gluce´mico y su relacio´n con el tiempo de evolucio´n y otras caracterı´sticas de la diabetes y la terapia farmacolo´gica utilizada en ˜ a, y determinar los factores asociados pacientes con DM2 en Espan con el control gluce´mico adecuado.

Pacientes y me´todo ˜ o´ como un estudio multice´ntrico, La investigacio´n se disen descriptivo, transversal y no intervencionista sobre la poblacio´n asistida durante el primer semestre de 2009 por me´dicos de atencio´n primaria, y durante el segundo semestre de 2009 en el a´mbito de la atencio´n especializada, tanto hospitalaria como extrahospitalaria, de Endocrinologı´a, Medicina Interna, Cardiologı´a y Nefrologı´a. Los me´dicos de atencio´n primaria que participaron debı´an incluir a los 5 primeros pacientes y los me´dicos especialistas a los 3 primeros que acudieran a su consulta a partir de la fecha de inicio del estudio y cumplieran los criterios de inclusio´n y exclusio´n. Participaron 1.699 investigadores, 965 me´dicos de atencio´n primaria y 734 me´dicos especialistas,

distribuidos de forma no aleatorizada en las 17 comunidades ˜ ol. Tras la exclusio´n de los pacientes auto´nomas del territorio espan que no cumplı´an los criterios de inclusio´n/exclusio´n, un total de 1.651 investigadores reclutaron 6.801 pacientes valorables. Se incluyeron pacientes de ambos sexos con diagno´stico de DM2 (toma de medicacio´n y/o criterios ADA) que tuvieran un seguimiento en el centro superior a 12 meses. Se excluyeron ˜ os) los pacientes diabe´ticos tipo 1, los menores de edad (< 18 an y los pacientes terminales con corta esperanza de vida. Los pacientes fueron incluidos en el estudio, una vez hubieran leı´do la Hoja de Informacio´n al Paciente y entregado el Consentimiento Informado por escrito. El estudio fue aprobado por la Unitat d’Avaluacio´, Suport i Prevencio´ de l’Hospital Clı´nic i Provincial de Barcelona (Direccio´ de la UASP). Recogida de datos y criterios de evaluacio´n ˜ o´ para recoger toda la informacio´n en una El estudio se disen u´nica visita en el contexto de la pra´ctica clı´nica habitual. Los investigadores recogieron en cuadernos de recogida de datos electro´nicos (e-CRD) aquellos referentes a su pra´ctica clı´nica habitual y las variables demogra´ficas y clı´nicas registradas en las historias clı´nicas de los pacientes u obtenidas mediante el interrogatorio y el examen fı´sico. Se registraron datos demogra´ficos y antropome´tricos (edad, sexo, talla, peso, ı´ndice de masa corporal [IMC], perı´metro abdominal), tiempo de evolucio´n de la diabetes, tratamiento para la misma, la dislipidemia, la hipertensio´n arterial y el tratamiento antiagregante. Tambie´n se registro´ el consumo de tabaco (cigarrillos/dı´a) y alcohol (unidades/semana), la presio´n arterial, las complicaciones tardı´as (retinopatı´a, nefropatı´a, neuropatı´a, infarto agudo de miocardio [IAM], angina, cirugı´a coronaria, ictus/accidente isque´mico transitorio (AIT) y enfermedad vascular perife´rica. Los datos analı´ticos registrados corresponden a la analı´tica previa a la visita realizada en el laboratorio clı´nico de cada centro e incluyeron la glucemia basal (mg/dl), HbA1c (%), creatinina (mg/dl), colesterol total (CT) (mg/dl), triglice´ridos (mg/ dl), colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad (colesterol LDL) (mg/dl), colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad (colesterol HDL) (mg/dl) y la albuminuria (mg/g creatinina, mg/24 horas o mg/dl). El filtrado glomerular se estimo´ mediante la fo´rmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) y la microalbuminuria o macroalbuminuria se definio´ como un cociente albu´mina/creatinina  30 mg/g (2,6 mg/mmol) o una excrecio´n de albu´mina  20 mg/min, en al menos 2 ocasiones sucesivas. Los estadios de enfermedad renal se establecieron segu´n la clasificacio´n de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). El estudio se realizo´ con la colaboracio´n de un Centro de Gestio´n de Datos, que se encargo´ de todos los aspectos logı´sticos y de la ˜ o y distribucio´n de los e-CRD a los investigadores realizacio´n, disen participantes, ası´ como de su gestio´n. Se realizo´ una monitorizacio´n de los datos recogidos por el 22% de los investigadores especialistas seleccionados al azar. La monitorizacio´n se centro´ en los datos ausentes y en la revisio´n y confirmacio´n de valores fuera

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del rango establecido a partir de los filtros de la pa´gina web del estudio. Ana´lisis estadı´stico Todos los ana´lisis estadı´sticos se realizaron con el paquete estadı´stico SPSS versio´n 16.0, o SAS versio´n 9.1. Las variables continuas se describieron utilizando la media (desviacio´n esta´ndar). Las variables catego´ricas se describieron mediante frecuencias absolutas y/o relativas. Las pruebas estadı´sticas se realizaron dependiendo de la naturaleza de las variables. El estudio de la relacio´n de variables catego´ricas se realizo´ mediante el test de la ji

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al cuadrado (en el caso de que ma´s del 20% de las celdas tuvieran una frecuencia esperada menor a 5 se utilizo´ el test exacto de Fisher). La comparacio´n de variables continuas entre grupos de pacientes se realizo´ mediante pruebas parame´tricas o noparame´tricas en funcio´n del comportamiento de las variables. Se utilizo´ el test de la ji al cuadrado para evaluar las diferencias de uso ˜ os de evolucio´n de de los distintos tipos de tratamiento segu´n los an la DM2. Se realizo´ un ana´lisis de regresio´n logı´stica para evaluar el papel del tiempo de evolucio´n, la presencia de componentes de sı´ndrome metabo´lico, el tratamiento o no con insulina y la presencia o no de insuficiencia renal con el control adecuado de la diabetes (HbA1c < 7%).

Tabla 1 Caracterı´sticas clı´nicas de la poblacio´n estudiada y diferencias entre la poblacio´n atendida por me´dicos de atencio´n primaria y me´dicos especialistas Atencio´n primaria (n = 4.636)

Todos (n = 6.801) n

n

Atencio´n especializada (n = 2.165)

p*

n

˜ os), media (DE) Edad (an Varo´n (%) ˜ os), media (DE) Tiempo evolucio´n de la diabetes (an < 5 an˜os (%) 5-10 an˜os (%) 10-15 an˜os (%) > 15 an˜os (%)

6.801 3.720 5.347 1.862 1.681 988 816

64,1 (10,7) 54,8 8,9 (6,8) 34,8 31,4 18,5 15,3

4.636 2.496 3.507 1.377 1.118 604 408

63,8 (10,6) 54,0 8,1 (6,9) 39,3 31,9 17,2 11,6

2165 1.224 1.840 485 563 384 408

64,7 (10,7) 56,5 10,4 (7,3) 26,4 30,7 20,8 22,2

0,0004 0,0506 < 0,0001

I´ndice masa corporal (kg/m2) Sobrepeso (%) Obesidad grado I/II (%) Obesidad grado III (%)

5.240 2.368 1.877 165

29,4 (4,8) 45,2 35,8 3,1

3.294 1.560 1.097 79

29,0 (4,6) 47,4 33,3 2,4

1.946 808 780 86

30,0 (5,1) 41,5 40,1 4,4

< 0,0001

Perı´metro cintura (cm), media (DE) Varones Mujeres

1.437 1.121

103,9 (13,4) 98,4 (14,3)

813 692

104,6 (14,3) 97,3 (15,1)

624 429

103,1 (12,1) 100,1 (12,8)

0,0926 < 0,0001

1.049 4.879

15,7 71,3

756 3.188

16,6 69,8

293 1.801

13,8 83,3

0,0020 < 0,0001

4.797

71,4

3.085

67,5

1.820

84,3

< 0,0001

Enfermedad macrovascular (%) Coronaria Cerebral Perife´rica

1.809 1.001 502 800

26,6 14,7 7,4 11,8

1.050 536 266 508

22,6 11,6 5,7 11,0

759 465 236 292

35,1 21,5 10,9 13,5

< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Enfermedad microvascular (%) Retinopatı´a No proliferativa Proliferativa Nefropatı´aa

2.963 1.270 884 390 1.679

43,6 18,7 88,1 63.6 24,7

1.782 707 474 247 905

38,4 15,3 81,3 56,4 19,5

1.181 563 410 143 774

54,5 26,0 97,6 81,7 35,8

< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Enfermedad renalb Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5

605 27 119 409 20 30

51,3 4,5 19,7 67,6 3,3 5,0

321 12 72 205 8 24

45,5 3,7 22,4 63,9 2,5 7,5

284 15 47 204 12 6

61,3 5,3 16,6 71,8 4,2 2,1

0,0047

Tratamiento hipoglucemiante (%) Monoterapia Biterapia Triple terapia

6.653 2.058 3.497 1.098

97,8 30,3 51,4 16,1

4.514 1.478 2.432 604

97,4 31,9 52,5 13,0

2.139 580 1.065 494

98,8 26,8 49,2 22,8

< 0,0001

Tratamiento con insulina (%) HbA1c (%) Colesterol LDL (mg/dl), media (DE)

1.810 6.528 5.964

26,6 7,3 (1,2) 117,2 (33,5)

873 4.437 4.035

18,9 7,2 (1,2) 121,7 (33,4)

937 2.091 1.929

43,3 7,4 (1,2) 107,6 (31,8)

< 0,0001 0,0010 < 0,0001

Colesterol HDL (mg/dl), media (DE) Varones Mujeres

3.275 2.720

48,0 (15,3) 52,6 (15,9)

2.187 1.884

49,3 (15,9) 53,5 (16,1)

1.088 836

45,4 (13,8) 50,7 (15,3)

< 0,0001 < 0,0001

Triglice´ridos (mg/dl), media (DE) Albuminuria (mg/100 ml), media (DE)

6.261 1.862

156,2 (81,9) 18,3 (53,7)

4.221 1.416

154,8 (77,0) 18,5 (56,4)

2.040 446

159,3 (91,0) 17,8 (44,1)

Fumador activo (%) Hipertensio´n diagnosticada o tratamiento para la hipertensio´n (%) Dislipidemia diagnosticada o tratamiento para la dislipidemia (%)

0,9134 0,6254

Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad; HbA1c: hemoglobina glucosilada. * Test t de Student o ji al cuadrado, dependiendo de la naturaleza de la variable (continua o catego´rica). a Presencia de microalbuminuria, proteinuria y/o insuficiencia renal. b Se considero´ estadio 1 (albuminuria con filtrado glomerular estimado [FGe] normal o > 90 ml/min/1,73 m2); estadio 2 (albuminuria con # leve de la FGe 60-89); estadio 3 (# moderada de la FGe 30-59); estadio 4 (# importante de la FGe 15-29); estadio 5 (insuficiencia renal terminal < 15 o dia´lisis).

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% pacientes con HbA1c 15 an ˜ os) se observa un incremento progresivo an (p < 0,0001) del porcentaje de pacientes tratados con insulina (10,3, 23,1, 36,3 y 58,0%, respectivamente) y una disminucio´n (p < 0,0001) de los tratados con metformina (85,1, 81,9, 81,1 y 72,1%, respectivamente). El porcentaje de pacientes tratados con sulfonilureas aumenta (p < 0,0001) desde un 23,8% en los de < 5 ˜ os de evolucio´n a 33,3, 32,4 y 26,2% en los de 5-10 an ˜ os, 10-15 an ˜ os y > 15 an ˜ os de evolucio´n de la diabetes, respectivamente. En an la tabla 2 se muestra el porcentaje de pacientes con monoterapia, biterapia, triple terapia e insulinoterapia segu´n el tiempo de evolucio´n de la diabetes, y el porcentaje de pacientes con HbA1c < 7%. La HbA1c media (DE) fue de 7,3 (1,2) % y el 40,4% de los pacientes tenı´an HbA1c < 7,0%. El porcentaje de pacientes con control adecuado vario´ (p < 0,0001) segu´n el tiempo de evolucio´n de la ˜ os, 39,6% con 5-10 an ˜os, 35,1% con 10-15 diabetes (51,8% con < 5 an ˜ os y 31,4% con > 15 an ˜ os) y el tipo de tratamiento (tabla 2 y fig. 1). an Los pacientes con HbA1c  7%, comparados con los que la tenı´an < 7% (tabla 3), eran ligeramente ma´s jo´venes (63,6 frente a 64,2 ˜ os, p < 0,05), tenı´an una diabetes con mayor tiempo de an ˜ os, p < 0,0001) evolucio´n (media de 8,7 [7,1] frente a 7,3 [6,3] an y el porcentaje tratado con insulina era superior (33,7 frente a 16,9%, p < 0,0001). El IMC (media de 29,2 [4,7] frente a 28,6 [4,9]

70 65,2

60 51,8

50 40 30

41,3 35,9 33

50,9

35,7 31,3

30,9 26,6 23,7

23,3

20

Monoterapia Biterapia

34,9 30,4 27,9 23,4

Triple terapia Insulina

10 < 5 años

5 -10 años

10 -15 años

>15 años

Tiempo de evolución de la diabetes Figura 1. Control gluce´mico en funcio´n del tiempo de evolucio´n de la diabetes y el tipo de tratamiento.

kg/m2, p < 0,0001), el perı´metro de la cintura (media de 102,4 [14,2] frente a 99,6 [14,0] cm, p < 0,0005) y los valores plasma´ticos de triglice´ridos (media de 165,4 [88,8] frente a 140,1 [68,6] mg/dl, p < 0,0001) y de colesterol LDL (media de 125,2 [34,9] frente a 116,5 [30,2] mg/dl, p < 0,0001) eran superiores, mientras que los de colesterol HDL (media de 50,7 [16,8] frente a 52,1 [14,2] mg/dl, p < 0,0001) eran inferiores en los pacientes con HbA1c > 7%. En estos, la prevalencia de enfermedad microvascular y macrovascular y la proporcio´n de pacientes tratados con hipolipidemiantes y antihipertensivos eran superiores. ˜ os, tiempo de Al comparar los pacientes con edad < 65 an ˜ os y sin lesiones microvasculares evolucio´n de la diabetes < 10 an ˜ os y/o ni macrovasculares frente a aquellos con edad > 65 an ˜ os y/o con lesiones tiempo de evolucio´n de la diabetes > 10 an microvasculares o macrovasculares, estos u´ltimos tenı´an peor control gluce´mico (media de HbA1c de 7,1 [1,2] frente a 7,3 [1,2] %, p < 0,0001) y el porcentaje de pacientes que cumplı´an los objetivos de HbA1c  6,5% (32,1 frente a 25,6%), HbA1c  7% (56,0 frente a 45,9%) y  7,5% (71,6 frente a 63,4%) era inferior (p < 0,0001). En la tabla 4 se muestran los resultados de la regresio´n logı´stica para determinar los factores asociados a un adecuado control gluce´mico. En el ana´lisis univariante, los factores asociados con HbA1c < 7% fueron tener un tiempo de evolucio´n de la diabetes ˜ os, no presentar componentes del sı´ndrome metabo´lico < 10 an (hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo y/u obesidad abdominal), no presentar insuficiencia renal y no recibir tratamiento con insulina. En el ana´lisis multivariante los factores asociados con buen control fueron no recibir tratamiento con insulina y no presentar componentes del sı´ndrome metabo´lico. Discusio´n El presente estudio muestra el control gluce´mico de los pacientes con DM2 tratados en atencio´n primaria y especializada ˜ a. Los resultados confirman que la mayorı´a de pacientes en Espan diabe´ticos tipo 2 presenta un control inadecuado de la hiperglucemia. Adema´s, indican que el grado de control se deteriora a

Tabla 2 Tratamiento de la diabetes en funcio´n de la evolucio´n de la enfermedad y porcentaje de pacientes con HbA1c < 7%, considerando el tiempo de evolucio´n de la diabetes y la complejidad del tratamiento farmacolo´gico de la hiperglucemia Grupo total de pacientes

Tratamiento

Monoterapia Insulina Antidiabe´ticos orales Combinacio´n de 2 fa´rmacos Combinacio´n de 3 o ma´s fa´rmacos Insulina (sola o en combinacio´n) HbA1c: hemoglobina glucosilada.

Pacientes con ˜ os diabetes < 5 an

Pacientes con ˜ os diabetes 5-10 an

Pacientes con ˜ os diabetes 10-15 an

Pacientes con ˜ os diabetes > 15 an

n

% con HbA1c < 7%

n

% con HbA1c < 7%

n

% con HbA1c < 7%

n

% con HbA1c < 7%

n

% con HbA1c < 7%

2.058 460 1.500 3.497 1.098 1.810

52,9 30,0 59,9 35,6 28,0 25,4

745 48 697 857 192 192

65,2 40,9 66,8 41,3 33,0 35,9

444 95 349 906 307 388

51,8 28,6 58,0 35,7 31,3 23,3

228 82 146 537 209 359

50,9 27,9 63,5 30,9 26,6 23,7

217 146 71 417 174 473

34,9 25,7 54,4 30,4 27,9 23,4

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Tabla 3 Diferencias en las variables demogra´ficas y clı´nicas entre los pacientes con HbA1c < 7,0% y con HbA1c  7,0% HbA1c < 7,0% (n = 2.640)

HbA1c  7,0% (n = 3888)

y

n

n

pz

y

Edad (an˜os), media (DE) Sexo (% varones) Tiempo de evolucio´n de la DM (an˜os), media (DE) Ha´bito taba´quico (% no fumadores) Consumo de alcohol (%) Sedentarismo (%) Antecedentes familiares de enfermedad vascular (%) Patologı´a cardiaca (%) Lesiones macrovasculares (%) Lesiones microvasculares (%) Peso (kg), media (DE) I´ndice de masa corporal (kg/m2), media (DE) Perı´metro de cintura (cm), media (DE) Presio´n arterial sisto´lica (mmHg), media (DE) Presio´n arterial diasto´lica (mmHg), media (DE) Colesterol LDL (mg/dl), media (DE) Colesterol HDL (mg/dl), media (DE) Triglice´ridos (mg/dl), media (DE) Albuminuria (mg/100 ml), media (DE)

2.640 1.437 2.173 2.275 613 1.276 782 673 622 968 2.089 2.049 1.028 2.079 2.176 2.389 2.423 2.525 772

64,2 (10,8) 53,0 7,3 (6,3) 87,4 25,1 48,2 39,6 25,9 15,9 32,6 77,0 (14,1) 28,6 (4,9) 99,6 (14,0) 133,2 (13,9) 77,6 (8,9) 116,5 (30,2) 52,1 (14,2) 140,1 (68,6) 18,2 (49,8)

3.888 2.126 3.032 3.163 986 2.271 1.346 1.163 1.119 1.904 3.133 3.050 1.500 3.047 3.173 3.451 3.459 3.584 1.053

63,6 (10,5) 54,2 8,7 (7,1) 80,8 28,5 57,5 44,0 29,7 21,6 43,3 79,6 (13,4) 29,2 (4,7) 102,4 (14,2) 137,2 (15,0) 80,8 (9,7) 125,2 (34,9) 50,7 (16,8) 165,4 (88,8) 19,0 (59,0)

0,0459 0,4298 < 0,0001 < 0,0001 0,0156 < 0,0001 0,0080 0,0115 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0003 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,1431

Tratamiento para la diabetes¥ (%) Insulina Metformina Sulfonilureas Otros tratamientos hipoglucemiantes

2.632 446 2.110 709 1.004

99,9 16,9 82,0 27,1 38,0

3.880 1.307 3.217 1.201 1.731

100,0 33,7 85,0 31,1 44,5

< 0,0001 0,0017 0,0006 < 0,0001

Tratamiento antihipertensivo (%) Tratamiento hipolipidemiante (%) Tratamiento antitrombo´tico (%)

1.947 1.885 1.618

71,1 68,4 55,8

3.070 2.991 2.420

77,0 73,9 55,7

< 0,0001 < 0,0001 0,9197

y

273 pacientes no tenı´an registrado el valor de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Test t de Student o ji al cuadrado, dependiendo de la naturaleza de la variable (continua o catego´rica). Fa´rmacos utilizados en monoterapia y/o en terapia combinada. Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad.

z

¥

Tabla 4 Factores asociados con el control gluce´mico adecuado (HbA1c < 7%) OR

Univariante ˜ os, sı´ frente a no Tiempo de evolucio´n de la DM > 10 an Triglice´ridos > 200 mg/dl y/o colesterol HDL < 40 mg/dl (en mujeres colesterol HDL < 50 mg/dl) y/o perı´metro cintura > 102 cm (en mujeres > 88cm), sı´ frente a no Filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73m2, sı´ frente a no Insulina, sı´ frente a no Multivariante ˜ os, sı´ frente a no Tiempo de evolucio´n de la DM > 10 an Triglice´ridos > 200 mg/dl y/o colesterol HDL < 40 mg/dl (en mujeres colesterol HDL < 50 mg/dl) y/o perı´metro cintura > 102 cm (en mujeres > 88 cm), sı´ frente a no Filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73m2, sı´ frente a no Insulina, sı´ frente a no

IC 95% de la OR

p

Inferior

Superior

0,589 0,691

0,523 0,570

0,664 0,837

< 0,0001 0,0002

0,722 0,410

0,640 0,363

0,815 0,462

< 0,0001 < 0,0001

0,728

0,595

0,890

0,0019

0,329

0,267

0,405

< 0,0001

Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteı´nas de alta densidad; DM: diabetes mellitus; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio.

medida que aumenta la complejidad del tratamiento y el tiempo de evolucio´n de la diabetes, pero tambie´n cuando coexisten otros componentes del sı´ndrome metabo´lico. Ello, adema´s de la mayor complejidad de la diabetes y del tratamiento, probablemente refleja la inercia clı´nica en la intensificacio´n del tratamiento y la inadecuada seleccio´n de las medidas terape´uticas. Aunque debe individualizarse en funcio´n de la edad/expectativa ˜ os de evolucio´n de vida, antecedentes de hipoglucemias graves, an de la diabetes, comorbilidad, existencia de complicaciones y presencia de otros factores de riesgo cardiovascular, para la poblacio´n diabe´tica en general se considera como objetivo de control gluce´mico cifras de HbA1c < 7%11. En nuestro estudio la

HbA1c media fue del 7,3% y solo el 40% de los pacientes cumplı´an el objetivo de HbA1c < 7%, lo que indica un grado de control gluce´mico claramente deficiente e inferior al obtenido en ˜ a2,12,14 y otros otros estudios recientes desarrollados en Espan 19–22 paı´ses . Aunque la diferencia puede ser cierta y no disponemos de razones claras que justifiquen el peor control en el presente estudio, al menos en parte, pueden deberse a diferencias en las poblaciones estudiadas. Ası´, mientras en la mayorı´a de los estudios u´nicamente incluyen pacientes seguidos en atencio´n primaria, en el nuestro se incluyeron tambie´n pacientes tratados en atencio´n especializada cuyo grado de control era inferior. Esta diferencia probablemente esta´ en relacio´n con la mayor complejidad de la

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diabetes, como reflejan el mayor tiempo de evolucio´n de la enfermedad, la mayor prevalencia de complicaciones y la mayor complejidad del tratamiento, como indica la utilizacio´n de insulina en una proporcio´n superior de pacientes. Otros factores que potencialmente pueden contribuir a las diferencias de control son las diferentes metodologı´as utilizadas para la seleccio´n de los pacientes, la recogida de los datos y para la medicio´n de la HbA1c. La contribucio´n ma´s relevante del presente estudio esta´ probablemente relacionada con los resultados obtenidos al analizar la relacio´n del grado de control con las caracterı´sticas del paciente y de la diabetes, y la complejidad del tratamiento hipoglucemiante prescrito. Los resultados muestran de forma clara co´mo la proporcio´n de pacientes con mal control aumenta a medida que se incrementa el tiempo de evolucio´n de la enfermedad y tambie´n a medida que aumenta la complejidad del tratamiento. Estos datos coinciden con los de otros estudios21,23,24. Ası´, en el NHANES21, la proporcio´n de pacientes con HbA1c < 7% aumento´ del 36,9% en la valoracio´n realizada en 1999/ 2000 al 56,8% en la realizada en el perı´odo 2003/2004; sin embargo, la mejorı´a fue sobre todo a expensas de los pacientes con ˜ os de evolucio´n y los tratados con dieta y diabetes de < 5 an antidiabe´ticos orales, mientras que en los pacientes con diabetes ˜ os de evolucio´n (35,7 frente a 44,6%) y en los tratados con > 15 an insulina (24,2 frente a 33,2%) la proporcio´n de pacientes no se modifico´ significativamente en los perı´odos 1999/2000 y 2003/ 2004, respectivamente. Adema´s, en el presente estudio los pacientes con HbA1c > 7%, respecto a los que la tenı´an < 7%, tenı´an mayor prevalencia de complicaciones microvasculares y macrovasculares y el porcentaje que recibı´a tratamiento hipolipidemiante y antihipertensivo era superior. Todos estos datos, en conjunto, indican que los pacientes con diabetes ma´s evolucionada son los que presentan peor control gluce´mico y tambie´n son los que requieren tratamientos hipoglucemiantes ma´s complejos por el cara´cter progresivo de la fisiopatologı´a de la DM2. En el estudio ˜ os de seguimiento, solo la mitad de los pacientes UKPDS, a los 3 an tratados con monoterapia lograron valores de HbA1c < 7% y a los ˜ os el porcentaje disminuyo´ al 25%6. Por tanto, el deterioro 9 an progresivo del control puede deberse a la mayor dificultad para controlar a los pacientes con diabetes fisiopatolo´gicamente ma´s evolucionada y que requiere tratamientos ma´s complejos que incluyen la combinacio´n de antidiabe´ticos orales y/o insulina, mientras que los pacientes con diabetes menos evolucionada son ma´s fa´ciles de controlar con dieta y antidiabe´ticos orales. La intensificacio´n del tratamiento se asocia con mejorı´a del control gluce´mico en los grandes ensayos clı´nicos8,25,26, y tambie´n en estudios longitudinales de cohorte, a pesar del incremento en el tiempo de evolucio´n de la diabetes27,28. Estos hechos, unidos a algunos hallazgos de nuestro estudio, sugieren la utilizacio´n subo´ptima de los fa´rmacos hipoglucemiantes como causa del deterioro del control con la progresio´n de la enfermedad. De acuerdo con las guı´as terape´uticas ma´s recientes11,29, que recomiendan el tratamiento farmacolo´gico inicial de todos los pacientes con diabetes desde el diagno´stico, solo el 2,2% de los pacientes incluidos en este estudio no recibı´an tratamiento farmacolo´gico y, de estos, el 84% tenı´an una HbA1c < 7%. Por el contrario, sorprende que, dada la duracio´n media de la diabetes de ˜ os, solo el 26% de los pacientes recibı´an tratamiento con 9 an insulina sola o en combinacio´n. Au´n ma´s sorprendente es el que en ˜ os, y por tanto los pacientes con una duracio´n de la diabetes > 15 an con previsible grave deterioro de la funcio´n de la ce´lula beta, el 26% seguı´an recibiendo sulfonilureas y u´nicamente el 58% insulina. Independientemente del tipo de terapia, el control gluce´mico se deteriora a mayor tiempo de evolucio´n de la diabetes, pero el deterioro es ma´s marcado y precoz en el curso evolutivo de la enfermedad con las terapias ma´s complejas, y especialmente con la insulinoterapia. Estos datos apoyan la inercia clı´nica, o bien la

falta de intensificacio´n del tratamiento hipoglucemiante, en respuesta a la progresio´n de la enfermedad como elemento relevante del deterioro del control30. Estos datos concuerdan con los resultados de un estudio en el que el porcentaje de pacientes con HbA1c > 8% a los que se incremento´ la terapia fue muy superior en los tratados con monoterapia que en los tratados con biterapia31. Este estudio tambie´n revelo´ que la terapia con insulina ˜ os con HbA1c > 8%. En se inicio´ despue´s de estar ma´s de 5 an ˜ os de evolucio´n so´lo una nuestro estudio, el que despue´s de los 5 an cuarta parte de los pacientes tratados con insulina tengan un control adecuado sugiere que la inercia clı´nica, adema´s de importante en la infrautilizacio´n de la insulinoterapia, es especialmente relevante en la falta o inadecuada intensificacio´n de la misma32. La adecuacio´n de los objetivos terape´uticos a las caracterı´sticas de los pacientes y de la diabetes podrı´a contribuir al peor control observado en aquellos con diabetes ma´s evolucionada. Recientemente, se ha propuesto que los objetivos de control gluce´mico deben individualizarse en funcio´n de las caracterı´sticas del paciente y de la diabetes, siendo ma´s estrictos en los pacientes ma´s jo´venes y sin complicaciones/comorbilidades, mientras que en los ancianos o personas con una esperanza de vida limitada o con elevado riesgo de hipoglucemia el control sera´ menos estricto11,29,33,34. Sin embargo, teniendo en cuenta que el estudio ˜ o 2009, parece poco probable que los objetivos de se realizo´ en el an control gluce´mico se establecieran considerando estos aspectos y, por tanto, que tenga repercusio´n en los resultados del presente estudio. Finalmente, los pacientes con HbA1c > 7% tenı´an mayor prevalencia de complicaciones y componentes del sı´ndrome metabo´lico, y los resultados de la regresio´n logı´stica indican que el tratamiento con insulina y la presencia de componentes del sı´ndrome metabo´lico y resistencia a la insulina (hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo y/u obesidad abdominal) fueron los mejores predictores de la no consecucio´n de un control adecuado. Estos factores se han asociado con peor control en la DM2 y diabetes tipo 135,36 y, aunque el presente estudio no permite ofrecer una clara explicacio´n, podrı´a indicar mayor inercia por la necesidad de utilizar tratamientos que aborden ma´s procesos fisiopatolo´gicos. El estudio tiene las limitaciones inherentes a un estudio transversal y a la no aleatorizacio´n de la muestra de me´dicos. Sin embargo, consideramos que la amplia muestra de pacientes incluidos, la distribucio´n por todas las comunidades y que los datos de este estudio no son discordantes con los descritos en la literatura me´dica, minimizan el posible sesgo y apoyan la representatividad de la muestra estudiada. Otra limitacio´n del estudio es la ausencia de datos de algunas variables en algunos cuestionarios, aunque, de nuevo, estas carencias consideramos que han sido compensadas por la amplia muestra de pacientes estudiados. La falta de informacio´n sobre los me´todos utilizados para la determinacio´n de la HbA1c en cada uno de los diferentes laboratorios clı´nicos tambie´n constituye una limitacio´n, que es compartida por el resto de estudios previos de caracterı´sticas similares. Sin embargo, dada la disponibilidad creciente de me´todos internacionalmente estandarizados, es de esperar que la variabilidad entre los resultados de la HbA1c en este y en otros estudios ma´s recientes sea inferior a la de aquellos ma´s antiguos. En conclusio´n, el presente estudio muestra que solo 4 de cada 10 pacientes con DM2 tratados en atencio´n primaria y especia˜ a presentan un control gluce´mico adecuado. Ası´ lizada en Espan mismo, se constata el deterioro del control con la evolucio´n de la enfermedad, que los pacientes con peor control son los tratados con insulina y que el tratamiento con esta y la presencia de componentes del sı´ndrome metabo´lico son los principales factores

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asociados con la no consecucio´n de un control gluce´mico adecuado. Estos hallazgos probablemente reflejan la mayor dificultad de intervencio´n de los pacientes con diabetes ma´s evolucionada y con fisiopatologı´a ma´s complicada, y que por tanto requieren tratamientos ma´s complejos. Sin embargo, tambie´n pueden reflejar la falta de intensificacio´n del tratamiento antihiperglucemiante, en respuesta a la progresio´n de la enfermedad, y la adecuada seleccio´n de las medidas terape´uticas, considerando el estadio metabo´lico y los factores fisiopatolo´gicos ma´s relevantes. Conflicto de intereses Este trabajo ha sido realizado con financiacio´n de Laboratorios ˜ a). Almirall, S.A. (Barcelona, Espan Agradecimientos Los autores quieren expresar su agradecimiento a todos los me´dicos que han participado en el estudio, pero desafortunadamente la lista es muy larga y no podemos transcribirla al completo. Tambie´n queremos agradecer a Almirall, S.A. su apoyo en la financiacio´n, y a Biometrı´a Clı´nica S.L. su apoyo en la gestio´n logı´stica y el trabajo estadı´stico. Bibliografı´a 1. Ryde´n L, Standl E, Bartnik M, van den Berghe G, Betteridge J, de Boer MJ, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28:88–136. 2. Benito P, Garcı´a R, Puig M, Mesa J, Pallardo LF, Faure E, et al. Perfil de los ˜ ola. Rev Clin pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en atencio´n primaria espan Esp. 2004;204:18–24. 3. Valde´s S, Rojo-Martı´nez G, Soriguer F. Evolucio´n de la prevalencia de diabetes ˜ ola. Med Clin (Barc). 2007;129:352–5. tipo 2 en la poblacio´n adulta espan 4. Lo´pez-Tinoco C, Vergara-Chozas J, Aguilar-Diosdado M. Para´metros analı´ticos en el paciente con diabetes mellitus. Endocrinol Nutr. 2006;53:418–26. 5. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 329:1993;977–86. 6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–53. 7. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2000;23 Suppl 2:B21–9. 8. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560–72. 9. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, et al.; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353:2643–53. 10. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577–89. 11. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2011. Diabetes Care. 2011;34 Suppl 1:S11–61. 12. Franch Nadal J, Artola Mene´ndez S, Diez Espino J, Mata Cases M, en representacio´n de la Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atencio´n Primaria de la Salud. Evolucio´n de los indicadores de calidad asistencial al diabe´tico tipo 2 en Atencio´n Primaria (1996-2007): Programa de mejora continua de calidad de la Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atencio´n Primaria de la Salud. Med Clin (Barc). 2010;135:600–7.

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