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ORIGINALES Reactantes de fase aguda en la neumonía adquirida en la comunidad
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Carlos Miretea, Félix Gutiérreza, Mar Masiáa, José Manuel Ramosa, Ildefonso Hernándezb y Bernardo Soldána a
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Elche. Elche. Alicante. b Departamento de Salud Pública. Universidad Miguel Hernández. Elche. Alicante. España.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Estudiar la utilidad de los reactantes de fase aguda tradicionales como predictores pronósticos y de la etiología de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC). PACIENTES Y MÉTODO: Estudio prospectivo de la NAC en un área sanitaria durante un año. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de proteína C reactiva (PCR) y fibrinógeno y la velocidad de sedimentación globular (VSG) en el momento del diagnóstico de la NAC. RESULTADOS: Se estudió a 240 pacientes con NAC. En los casos que se complicaron con derrame pleural la VSG fue más elevada (p = 0,03). El hecho de que ésta fuera superior a 120 mm/h se asoció a una mayor probabilidad de NAC complicada con derrame pleural (odds ratio = 3,80; intervalo de confianza del 95%, 1,37-10,49; p = 0,006). Los valores basales de PCR, VSG y fibrinógeno fueron más altos en los pacientes que desarrollaron con posterioridad un empiema. Las neumonías por Legionella presentaron concentraciones más elevadas de fibrinógeno y PCR, y las neumocócicas se asociaron con valores más altos de VSG. CONCLUSIONES: Los reactantes de fase aguda tradicionales pueden ser útiles en la predicción de complicaciones pleurales de la NAC y orientar en el diagnóstico etiológico.
Palabras clave: Neumonía adquirida en la comunidad. Reactantes de fase aguda. Proteína C reactiva (PCR). Velocidad de sedimentación globular (VSG).
Usefulness of acute-phase proteins in community-acquired pneumonia BACKGROUND AND OBJECTIVE: We aimed to study the usefulness of acute-phase proteins in the evolution and microbial diagnosis of community-acquired pneumonia (CAP). PATIENTS AND METHOD: One-year prospective study of CAP. Plasma levels of C reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR) and fibrinogen were measured on admission in all patients with CAP. RESULTS: 240 cases of CAP were included in the study. ESR was higher in patients who developed pleural effusion (p = 0.03). A value of ESR > 120 mm/h was associated with a higher likelihood of having a CAP complicated with pleural effusion (odds ratio = 3.80; 95% confidence interval, 1.37-10.49, p = 0.006). Baseline concentrations of CRP, ESR and fibrinogen were higher in patients who developed empyema. CRP and fibrinogen levels were significantly higher in patients with Legionella pneumophila pneumonia, while pneumococcal pneumonia was associated with a higher ESR value. CONCLUSIONS: Some frequently used acute-phase proteins can be useful in the prediction of pleural complications and in the approach to the etiological diagnosis of CAP.
Key words: Community-acquired pneumonia. Acute-phase proteins. C reactive protein (CRP). Erythrocyte sedimentation rate (ESR).
En los últimos años se está evaluando la utilidad de diversos marcadores bioquímicos en el pronóstico y en el diagnóstico etiológico de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC)1-4. La mayoría de los trabajos publicados ha analizado las concentraciones plasmáticas de citocinas proinflamatorias, en especial de la interleucina 1β, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 6. Se han descrito concentraciones elevadas de interleucina 1β y factor de necrosis tumoral alfa en las NAC graves1, mientras que la elevación de la interleucina 6 se ha relacionado con una mayor mortalidad2 y con un curso evolutivo más tórpido3. Desde el punto de vista etiológico, se han encontrado concentraciones más altas de interleucina 6 en la neumonía de etiología neumocócica (especialmente en la bacteriémica) que en la producida por Mycoplasma pneumoniae3, y en esta última se han detectado valores más elevados de interleucina 1β4. La mayor parte de estos estudios se ha realizado con un enfoque experimental y, en la mayoría de los hospitales, las técnicas necesarias para medir estos mediadores inflamatorios no están disponibles para la práctica clínica. Por otro lado, existen escasos trabajos que hayan evaluado los reactantes de fase aguda tradicionales más empleados en nuestro entorno (velocidad de sedimentación globular [VSG], proteína C reactiva [PCR] y fibrinógeno) en el diagnóstico y pronóstico de la NAC5-7. Por tanto, nos planteamos estudiar el valor de estos marcadores como predictores de complicaciones en la NAC y su utilidad en el diagnóstico etiológico. Pacientes y método
Correspondencia: Dr. C. Mirete Ferrer. Avda. Óscar Esplá, 11, 1.o 1.a. 03130 Santa Pola. Alicante. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 26-5-2003; aceptado para su publicación el 13-11-2003. 19
Durante el período comprendido entre el 15 de octubre de 1999 y el 15 de octubre de 2000 se estudió prospectivamente a todos los pacientes diagnosticados de NAC en el Área de Salud del Baix Vinalopó (Alicante), con una población estimada de 275.000 habitantes. Se puso en marcha un programa de vigilancia de la NAC en los centros de atención primaria del área y en el hospital, y se estableció un protocolo de diagnóstico y tratamiento. Se evaluó a los pacientes en el momento del diagnóstico de la NAC y posteriormente a las 3 y 5 semanas de la evolución. Se re-
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alizaron los siguientes estudios microbiológicos: hemocultivos, tinción de Gram y cultivo de esputo en medios habituales y para Legionella, serologías en la fase aguda y de convalecencia (a las 3-5 semanas de la inicial) para Legionella pneumophila, M. pneumoniae, Chlamydia psittacci, Coxiella burnetii, virus respiratorio sincitial, virus influenza, parainfluenza y adenovirus, detección en orina de antígenos de L. pneumophila serogrupo 1 y de Streptococcus pneumoniae (Binax NOW®, EE.UU.) y cultivo de líquido pleural si procedía. Las técnicas microbiológicas realizadas y los criterios que se siguieron para establecer el diagnóstico etiológico se han publicado previamente8,9. Para este estudio los casos de positividad del antígeno de S. pneumoniae en orina se consideraron neumonías neumocócicas. En el momento del diagnóstico de la NAC se determinaron las concentraciones plasmáticas de PCR y fibrinógeno, además de la VSG. La PCR se midió mediante una técnica de inmunoanálisis turbidimétrico (Dimension® clinical chemistry system, Flex® reagent cartridge CPR, Dade Behring Inc., Newark, EE.UU.; límite inferior de detección: 2 mg/l). La concentración de fibrinógeno y la VSG se determinaron mediante técnicas habituales. Todas las muestras, tanto bioquímicas como microbiológicas, se remitieron al mismo laboratorio. La fuerza y la precisión de las asociaciones entre las distintas variables se valoró mediante las odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95%, calculados a través de tablas de contingencia y un análisis univariante. Para la comparación de proporciones se han utilizado la prueba de la χ2 y, en los casos necesarios, la prueba exacta de Fisher. Para el contraste de medias se empleó la t de Student y la prueba de Mann-Whitney cuando fue necesario. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas con valores de p ≤ 0,05.
Resultados Se diagnosticaron 240 casos de NAC durante el período de estudio. El 20,4% (49 pacientes) se estudió y trató de manera ambulatoria. Las características basales de la población se describen en la tabla 1. La edad media fue de 59 años (extremos, 15-93), con un predominio de varones (62,5%). El 61,2% de los pacientes presentaba algún tipo de enfermedad de base; la diabetes mellitus fue la más frecuente (23%). En cuanto a su agrupamiento según las clases de riesgo definidas por Fine et al10, más de la mitad de los casos pertenecía a los grupos de menor riesgo (I-II). En 55 pacientes (23%), se encontró el antecedente de toma de antibiótico. Los criterios utilizados para definir los casos de NAC y para decidir la hospitalización se ajustaron a las normativas del Grupo Multidisciplinario de Estudio de la Neumonía Comunitaria (GEMNAC)11. Se logró el diagnóstico etiológico en 143 casos (59,6%). Los microorganismos más frecuentes fueron S. pneumoniae, M. pneumoniae y Haemophilus sp. La técnicas con mayor rendimiento diagnóstico fueron el cultivo del esputo y la serología. El cultivo del esputo se realizó en el 62,5% de los pacientes y aportó información valiosa para el diagnóstico etiológico en el 30% de los casos. Se efectuaron estudios serológicos en paralelo con muestras de fase aguda y de convalecencia en 210 pacientes (87,5%), con una rentabilidad en conjunto del 30%. En cuanto a los hemocultivos, de 183 muestras sólo fueron
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TABLA 1 Características basales de los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad (n = 240) Características
Edad media (límites) años Sexo Varones Mujeres Ámbito de estudio Ingresado Ambulatorio Antecedentes epidemiológicos Diabetes mellitus Hipertensión arterial EPOC Tratamiento antibiótico previo Clases de Fine et al10 I II III IV V Síntomas/signos clínicos Tos Disnea Expectoración purulenta Dolor pleurítico Mialgias/artralgias Escalofríos Cuadro confusional Cefalea Hemoptisis Diarrea Infiltrado radiológico Alveolar unilateral Alveolar bilateral Intersticial bilateral
Número (%)
59 (15-93) 150 (62,5) 90 (37,5) 191 (79,6) 49 (20,4) 55 (23) 52 (21,7) 51 (21) 55 (23) 60 (25) 62 (25,8) 48 (20) 52 (21,7) 18 (7,5) 202 (84,1) 151 (63) 141 (58,7) 132 (55) 129 (53,8) 116 (48,3) 34 (14,2) 34 (14,2) 23 (9,6) 18 (7,5) 201 (83,8) 31 (13) 8 (3,3)
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
positivas el 5,5%. El antígeno de L. pneumophila serogrupo 1 se realizó en 228 pacientes (95%), con un resultado positivo en 12 casos (5,3%), mientras que el antígeno de neumococo se realizó en 229 casos (95,4%), con resultado positivo en 47 (20%). La concentración plasmática media de PCR en los 214 casos en que se determinó fue de 153 mg/l (límites, 2-602) y la de fibrinógeno, determinada en 221 casos de 633 mg/dl (límites, 233-1.154); la VSG se midió en 219 pacientes, con un valor medio de 77 mm/h (límites, 1-143). En la tabla 2 se describen los valores de
los 3 reactantes según el diagnóstico etiológico final de la neumonía. Sólo se encontraron diferencias significativas en el caso de las neumonías neumocócicas y en las producidas por L. pneumophila. En los pacientes con neumonía neumocócica (n = 47), los valores de VSG fueron más altos que en el resto de las neumonías (media [DE] de 87,6 [32,1] frente a 74,6 [36,3] mm/h; p = 0,03). Una cifra de VSG superior a 50 mm/h se asoció con una mayor probabilidad de que la neumonía fuese de etiología neumocócica (OR = 3,08; IC del 95%, 1,07-9,56; p = 0,02). Los pacientes con neumonía por Legionella (n = 13) tenían concentraciones más elevadas de PCR (media [DE] de 261 [134]) frente a 146 [120] mg/l; p = 0,001) y de fibrinógeno (735 [177] frente a 627 [168] mg/dl; p = 0,02). Una PCR de más de 200 mg/l y una cifra de fibrinógeno superior a 650 mg/dl se asociaron con una mayor probabilidad de que la NAC estuviera producida por Legionella (OR = 6,41; IC del 95%, 1,70-26,1; p = 0,001, y OR = 5,07; IC del 95%, 1,23-24,2; p = 0,004, respectivamente). No se encontraron diferencias en los valores de los reactantes al comparar los casos de NAC sin diagnóstico etiológico (n = 98) con el grupo con etiología microbiana confirmada (n = 143). Al analizar la relación entre los 3 reactantes y las complicaciones de las neumonías sólo se encontraron diferencias significativas en el caso de las complicaciones pleurales (tabla 3). Los valores de VSG fueron más elevados en los casos que se complicaron con derrame pleural en cualquier momento de la evolución (n = 35) que en el resto (media [DE] de 89 [38,8] frente a 75 [35] mm/h; p = 0,03). Al dicotomizar la variable, una cifra de VSG superior a 120 mm/h se asoció con una mayor probabilidad de NAC complicada con derrame pleural (OR = 3,80; IC del 95%, 1,37-10,49; p = 0,006). Por otro lado, cabe mencionar que las neumonías de etiología neumocócica se complicaron con mayor frecuencia con derrame pleural que el resto de las neumonías (OR =
TABLA 2 Distribución de los valores de los reactantes de fase aguda tradicionales en la neumonía adquirida en la comunidad según su etiología Etiología
Neumonías bacterianas Streptococcus pneumoniae Bacilos gramnegativos Haemophilus sp. Neumonías atípicas Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Chlamydia psittaci Coxiella burnetii Virus Neumonía de etiología no determinada
N.o de pacientes
PCR (mg/l)
VSG (mm/h)
47 8 13
169 (140) 126 (115) 127 (121)
87,6 (32,1)a 82,3 (45) 53 (34)
18 13 6 3 11 98
86 (67) 261 (134)b 195 (66) 159 (181) 143 (66) 148 (126)
82 (33) 78 (27) 101 (39) 71 (51) 83 (45) 67 (39)
Fibrinógeno (mg/dl)
674 (200) 604 (74) 592 (183) 636 (158) 735 (177)c 510 (284) 644 (280) 626 (186) 572 (215)
Los valores de los reactantes de fase aguda se indican como media (desviación estándar). PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular. ap = 0,03 para la comparación entre la neumonía neumocócica y el resto de las neumonías adquiridas en la comunidad (NAC); bp = 0,001 para la comparación entre la NAC por Legionella y el resto de las NAC; cp = 0,02 para la comparación entre la NAC por Legionella y el resto de las NAC.
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TABLA 3 Valores de los reactantes de fase aguda tradicionales en los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) con y sin derrame pleural NAC complicada con derrame pleural (n = 35) NAC no complicada con derrame pleural (n = 205) p
PCR (mg/l)
VSG (mm/h)
Fibrinógeno (mg/dl)
164 (133)
89 (38,8)
663 (181)
151 (122) 0,5
75 (35) 0,03
628 (168) 0,47
Los datos se expresan como media (desviación estándar). PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular.
TABLA 4 Valores de los reactantes de fase aguda según los grupos de riesgo de Fine et al10 Clase III-V (n = 118) Clase I-II (n = 122) p
PRC (mg/l)
VSG (mm/h)
Fibrinógeno (mg/dl)
174 (126) 132 (117) 0,006
80 (36) 73 (34) 0,1
652 (178) 614 (159) 0,21
PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular. Valores expresados en media (desviación estándar).
2,53; IC del 95%, 1,06-5,99; p = 0,03). Solamente 2 de los 240 pacientes con NAC desarrollaron empiema pleural. En estos 2 casos, la PCR, el fibrinógeno y la VSG fueron significativamente más altos que en el resto. La probabilidad de desarrollar empiema era mayor con una PCR superior a 300 mg/l (p = 0,02), un fibrinógeno mayor de 750 mg/dl (p = 0,04) y una VSG mayor de 120 mm/h (p = 0,03). Se analizaron también los valores de los 3 reactantes según la clase pronóstica de la NAC de acuerdo con la clasificación de Fine et al10 (tabla 4). Las concentraciones de PCR fueron más altas en las neumonías de peor pronóstico (clases III a V) (n = 118) que en el resto (media de 174 [126] frente a 132 [117]; mg/l p = 0,006). No se encontraron diferencias en los valores de VSG o fibrinógeno. Discusión Los resultados de este estudio indican que los reactantes de fase aguda tradicionales pueden tener utilidad para predecir complicaciones pleurales de la NAC y pueden orientar en el diagnóstico etiológico. La principal limitación del estudio es el reducido tamaño muestral, que afecta particularmente al análisis del valor pronóstico de estos marcadores en relación con determinadas complicaciones poco frecuentes, como el empiema pleural, y a su comportamiento en las neumonías producidas por microorganismos poco representados en esta serie de casos. En estudios previos se había comunicado la utilidad de la PCR para diferenciar la neumonía de los infiltrados radiológicos no neumónicos5 y de otras infecciones víricas o enfermedades no infecciosas6. También la VSG se ha mostrado útil para discriminar entre casos de neumonía y otro tipo de infiltrados radiológicos5. Se 21
ha señalado asimismo que unas concentraciones elevadas de PCR se asocian con un retraso en la recuperación clínica y radiológica de la neumonía3. Nuestros datos apuntan a que la PCR puede ser efectivamente un marcador pronóstico, ya que sus concentraciones fueron más elevadas en los grupos de mayor riesgo de la clasificación de Fine et al10 y en los pacientes que desarrollaron un empiema. Hubiera sido interesante haber podido disponer de determinaciones secuenciales a lo largo de la evolución de la neumonía y analizar su relación con otras variables pronósticas, como los días de ingreso o el tiempo hasta la resolución de los infiltrados pulmonares. Un hallazgo de particular interés en este estudio es el posible valor predictor de la VSG y del fibrinógeno para el desarrollo de complicaciones pleurales. Una VSG elevada se asoció con una mayor probabilidad de derrame pleural, y los valores de PCR, VSG y fibrinógeno en el momento del diagnóstico fueron particularmente elevados en los 2 pacientes que desarrollaron con posterioridad un empiema. Estos hallazgos pueden tener aplicación clínica, ya que podrían alertar sobre la conveniencia de una vigilancia radiológica más frecuente en estos pacientes. Desde el punto de vista etiológico, la utilidad de la PCR es controvertida5,6. Aunque en algunos estudios se han encontrado concentraciones de PCR más altas en pacientes con NAC de etiología bacteriana (incluyendo las «atípicas») que en las producidas por virus7, en este trabajo no se han observado diferencias significativas entre las neumonías bacterianas y las víricas. Sin embargo, según nuestros datos, una PCR elevada puede ser un marcador de neumonía por L. pneumophila, una observación que ya se había apuntado en otro estudio realizado en nuestro entorno12.
La información disponible sobre la relación de la VSG y el fibrinógeno con la etiología de la NAC es muy limitada5,6. En nuestro estudio, los valores elevados de VSG se asociaron con la neumonía neumocócica y las mayores concentraciones de fibrinógeno se observaron en la neumonía por Legionella. En definitiva, las concentraciones de PCR y de fibrinógeno y la VSG en el momento del diagnóstico de una NAC pueden tener utilidad para predecir las complicaciones pleurales y pueden orientar en el diagnóstico etiológico de la neumonía neumocócica y por Legionella.
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