Alergol Inmunol Clin 2005; 20: 258-264
F. Pérez Bautista1, J. M. Negro Álvarez2&, J. M. Rodríguez-Tafur Dávila3, J. D. López Sánchez2, J. HernándezPalazón1*, J. L. Sánchez Ortega1 Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. 1 Servicio de Anestesia y Reanimación. 2Servicio de Alergología. 3Profesor Asociado de Inmunología Clínica y Farmacología. Universidad Nacional Mayor de San Marcos de Lima (Perú). & Profesor Asociado de Alergología. *Docente Honorario de Anestesiología.
Revisión Reacciones alérgicas y seudoalérgicas durante la anestesia general Las reacciones alérgicas y seudoalérgicas en el curso de la anestesia provocan problemas potencialmente graves que deben conocerse y en lo posible evitarse. En el presente estudio hacemos una revisión para analizar los criterios diagnósticos, preventivos y terapéuticos de las reacciones alérgicas y seudoalérgicas que se producen durante la anestesia general. Se realizó una búsqueda bibliográfica en Pubmed desde 1963 hasta marzo de 2005. Se seleccionaron los trabajos originales y las revisiones sobre las reacciones alérgicas en la anestesia general utilizando los siguientes descriptores para la búsqueda: “anaphylaxis AND anesthetics”. La bibliografía relevante incluye 401 citas, de las cuales 333 (72 de las cuales son revisiones) cumplen los criterios de selección. Los fármacos que aparecen más frecuentemente implicados en la anestesia son los relajantes musculares. La sensibilización a látex figura en segundo lugar, y con menor frecuencia otros medicamentos como los antibióticos, los expansores del plasma y los opiáceos. Una buena anamnesis previa a la anestesia (consulta preanestésica) y la realización del estudio en vivo/de laboratorio (según se considere) son las herramientas para disminuir o evitar estas reacciones. La colaboración entre especialidades médicas se revela una vez más como fundamental para una buena práctica clínica. Palabras clave: Anestesia. Anafilaxia. Reacciones anafilácticas. Reacciones seudoalérgicas. Relajantes musculares. Látex.
The allergic and pseudoallergic reactions in the course of general anesthesia
Correspondencia: Francisco Pérez Bautista C/ Mayor, 56 30163 Murcia. E-mail:
[email protected]
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The allergic and pseudoallergic reactions in the course of the anesthesia are origin of potentially serious problems that must be known and as far as possible avoided. In the present work we make a review to analyze the diagnostic, preventive and therapeutic criteria of the allergic and pseudoallergic reactions during general anesthesia. We performed a bibliographical search in Pubmed from 1963 to March of 2005. Original works and revisions on allergic general anesthesia reactions were selected using the following descriptors: "anaphylaxis AND anesthetics". The relevant bibliography includes 401 papers, of which 333 (72 of them reviews) fulfilled the selection criteria. The more frequently drugs implicated are neuromuscular blocking agents. The sensitization to latex is the second cause, and with smaller frequency other medicines like antibiotics, plasma expansors and opiates. A good history previous to anesthesia (preanesthetic consult) and an in vivo and in vitro study (as indicated) are the tools to decrease or avoid these reactions. The collaboration bet-
Reacciones alérgicas y seudoalérgicas durante la anestesia general
ween medical specialties appears, once again, fundamental for a good clinical practice. Key words: Anesthesia. Anaphylaxis. Anaphylactic reactions. Pseudoallergic reactions. Muscle-relaxing drugs. Latex.
INTRODUCCIÓN El conocimiento de las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) durante la anestesia ha mejorado durante los últimos años, pero sigue preocupando a los anestesistas. Son de especial interés las reacciones alérgicas (mediadas por IgE), que son clínicamente indistinguibles de las reacciones anafilactoides desencadenadas por mecanismos independientes de la IgE. Durante la anestesia general se administran por vía intravenosa dosis elevadas de fármacos con estructuras complejas capaces de inducir respuestas alérgicas mediadas por la IgE o de estimular de forma indirecta por toxicidad la desgranulación de los mastocitos y los basófilos que liberan histamina (liberación de histamina por desplazamiento sin gasto de energía). Este último mecanismo es responsable de las reacciones seudoalérgicas que se producen durante la anestesia general. La importancia de estas reacciones seudoalérgicas durante la anestesia es tal que hasta hace tan sólo 25 años los anestesistas dudaban de la existencia de verdaderas reacciones de hipersensibilidad a los fármacos que utilizaban, de manera que todas las reacciones adversas «alérgicas» que observaban las atribuían a su efecto liberador de histamina1. Por ello, aunque hace unos años ya se publicó una revisión del tema en esta revista2, el conocimiento actualizado de cuáles son los medicamentos que poseen la propiedad liberadora de histamina y de la importancia real de los fármacos utilizados en la anestesia sobre la morbimortalidad perioperatoria son asuntos que nos han preocupado desde hace varios decenios. La rápida identificación de las reacciones alérgicas y su adecuado tratamiento pueden evitar en gran medida la morbilidad y mortalidad que de otra manera ocurrirían.
mentos producidas durante la anestesia general, todo ello para poder establecer pruebas clínicas. La búsqueda se ha realizado en Pubmed buscando las pruebas disponibles hasta marzo del 2005. Se han seleccionado aquellos artículos clasificados como estudios clínicos con distribución aleatoria, metanálisis y revisiones sistemáticas utilizando los parámetros de búsqueda “anaphylaxis AND anesthetics”. En la búsqueda se encontraron 401 publicaciones relevantes que cumplían los criterios de selección, de las cuales 72 eran revisiones sistemáticas. Para el análisis de la información se tuvo acceso a los datos en español, francés o en inglés requeridos para realizar la revisión.
EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de reacciones «alérgicas» graves intraoperatorias varía ampliamente según los países: desde 1:25.000 anestesias en Australia3 hasta 1:1.250 en Nueva Zelanda4, lo que nos indica la variabilidad de las series consultadas. Conocer exactamente cuáles son en realidad reacciones anafilácticas y cuáles las anafilactoides es muy difícil ya que ambas comparten manifestaciones clínicas comunes. Aunque rara vez, pueden conducir a la muerte, incluso con tratamiento correcto. Se ha descrito una mortalidad que oscila entre el 3,5% y el 6%5, 6, 8. El primer estudio epidemiológico que puede ayudar a conocer cuál es la proporción real de reacciones anafilácticas/anafilactoides es el estudio multicéntrico dirigido por Laxenaire y realizado por los departamentos de anestesiología y alergología de 21 hospitales franceses durante el período 1990-917. En dicho estudio se evaluaron 1.585 pacientes con reacciones alérgicas graves intraoperatorias. Estos hospitales poseen una amplia experiencia en reacciones adversas intraoperatorias, y en 17 de ellos se realizaron a los pacientes, además de las pruebas cutáneas, pruebas de detección de anticuerpos IgE por diferentes métodos. Con todo ello, consideraron que el 52% de las reacciones “alérgicas” eran reacciones anafilácticas mediadas por la IgE y el 48% restante reacciones anafilactoides.
MATERIAL Y MÉTODOS Para la realización de este estudio se ha llevado a cabo una revisión de la literatura médica existente sobre las manifestaciones clínicas, los factores de riesgo y los métodos diagnósticos de las reacciones adversas a los medica-
SUSTANCIAS RESPONSABLES DE LA ANAFILAXIA DURANTE EL PROCESO ANESTÉSICO Entre los fármacos y otras sustancias terapéuticas 259
F. Pérez Bautista, et al
implicados en la anafilaxia durante la anestesia, los relajantes musculares son los más frecuentes, entre el 50% y el 70% 8-13. En el estudio publicado por Laxenaire 7 en 1993, la causa más frecuente de reacción alérgica mediada por la IgE fue la utilización de relajantes musculares; dentro de este grupo, la principal causa fue la succinilcolina (43%) seguida del vecuronio (37%) y ya más alejados el pancuronio (13%), el alcuronio (7,6%), el atracurio (6,8%) y la gallamina (5,6%), todo ello a pesar de que los relajantes más utilizados en Francia son por orden decreciente el vecuronio, el atracurio, el pancuronio, la succinilcolina, el alcuronio y la gallamina. Este estudio no describe los fármacos responsables de las reacciones anafilactoides. En Francia, la incidencia de anafilaxia a los relajantes musculares se estimó en 1996 en 1 por cada 6.500 intervenciones en las que se utilizaron este tipo de fármacos8. En el estudio francés realizado por Mertes y cols.10 en el período de enero de 1999 hasta diciembre del 2000, el porcentaje de reacciones anafilácticas observadas con cada fármaco se comparó con el número estimado de pacientes que en efecto recibieron esos fármacos durante el período de estudio. Los resultados indican que la succinilcolina y el rocuronio son los fármacos implicados con mayor frecuencia en las reacciones alérgicas intraoperatorias, y los menos implicados el vecuronio, el pancuronio y el atracurio. Según el mismo estudio10, la sensibilización a látex es la segunda causa responsable de anafilaxia durante la anestesia en la población general, con una prevalencia del 16,9% de los pacientes incluidos en el estudio. Así mismo, la frecuencia de reacciones alérgicas a los antibióticos está aumentando en Francia en los últimos años según los trabajos de Mertes10; en la actualidad son el 15% de las reacciones anafilácticas diagnosticadas, mientras que en 19968 sólo constituían el 8,3%. Las reacciones anafilácticas debidas a los coloides se cifran en alrededor del 4% y, como podría esperarse, la gelatina es el coloide más frecuentemente implicado14. Las reacciones adversas a los anestésicos locales son infrecuentes a pesar de su uso frecuente. De hecho la mayoría de estas reacciones adversas se debe a la inyección intravascular inadvertida que provoca una excesiva concentración sanguínea del fármaco, o a la absorción sistémica de la epinefrina que se administra asociada al anestésico, pero estas reacciones no son alérgicas sino que se deben a una toxicidad cardiovascular o del sistema nervioso central. 260
Las reacciones alérgicas a los opiáceos son también infrecuentes, y hasta la fecha no se ha descrito ninguna anafilaxia a los anestésicos volátiles halogenados.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones pueden variar desde leves hasta la anafilaxia grave con shock y muerte15-17. La diferencia entre las reacciones anafilactoides y las verdaderas reacciones anafilácticas no puede establecerse sólo por las manifestaciones clínicas. Sin embargo, según Mertes y Laxenaire cuando se aplica una clasificación (Tabla I) basada en la gravedad de los síntomas, las manifestaciones clínicas parecen más graves en los pacientes con antecedentes de anafilaxia. De acuerdo con estos autores, la anafilaxia puede ocurrir en cualquier momento durante la anestesia, y puede progresar lenta o rápidamente. En la mayoría de las ocasiones las reacciones aparecen a los pocos minutos de la inyección intravenosa de los anestésicos o antibióticos. Por ello es esencial vigilar al paciente durante la anestesia. La alergia al látex debería también considerarse especialmente cuando se realizan intervenciones ginecológicas. Partículas de los guantes del ginecólogo, que se acumulan en el útero durante las maniobras obstétricas, pueden liberarse repentinamente dentro de la circulación siguiendo a la inyección de oxitocina17. Se han descrito reacciones anafilácticas a los antibióticos tras la retirada del torniquete durante la cirugía ortopédica17. Las manifestaciones clínicas más frecuentemente observadas en el estudio epidemiológico de Mertes y Laxenaire18 se resumen en la Tabla II. Los síntomas cutáneos
Tabla I. Gravedad para la cuantificación de la reacción anafiláctica Grado
Síntomas
I
- Signos cutáneos: eritema generalizado, urticaria, angioedema - Síntomas que no afectan la vida del paciente - Signos cutáneos, hipotensión, taquicardia - Dificultad respiratoria: tos, dificultad inspiratoria - Síntomas que afectan la vida del paciente: taquicardia, bradicardia, arritmias, broncoespasmo - Insuficiencia cardíaca o respiratoria - Muerte
II
III IV V
Reacciones alérgicas y seudoalérgicas durante la anestesia general
fueron más frecuentes en las reacciones anafilactoides, mientras que el colapso cardiovascular y el broncoespasmo fueron más frecuentes en los casos de verdadera anafilaxia.
FACTORES DE RIESGO Se ha demostrado un predominio femenino en las reacciones anafilácticas perioperatorias19,20. En un estudio epidemiológico francés fue de 2,7:110. Esto, sin embargo, no implica la necesidad de realizar un estudio de alergia en cualquier mujer antes de la anestesia. La atopia se consideró durante mucho tiempo un factor de riesgo de la sensibilización a los relajantes. Sin embargo, estudios recientes no parecen confirmarlo10,17. La exposición previa no parece un factor de riesgo para la reacción a los relajantes. Pero debido a la alta reactividad cruzada, el antecedente de un cuadro anafiláctico a un relajante es un factor de riesgo para una nueva reacción a otro fármaco de la misma familia, incluso aunque el paciente nunca se haya expuesto a este segundo relajante antes. La alta incidencia de reactividad cruzada implica que no debería administrarse otro relajante sin la comprobación previa de su tolerancia21. Diversos autores han propuesto que sólo deberían utilizarse aquellos medicamentos con los que las pruebas cutáneas son negativas17,22,23, aunque personalmente pensamos que deberían ser también negativas las provocaciones hasta llegar a dosis terapéuticas. Además se debe tener en cuenta, que como apuntan Fisher y cols., estas recomendaciones no garantizan la prevención absoluta de posteriores reacciones24, y que lo más prudente es evitar esta clase de fármacos siempre que sea posible.
Tabla II. Rasgos clínicos de las reacciones anafilácticas y anafilactoides durante la anestesia en Francia entre el 1 de enero de 1999 y el 31 de diciembre de 2000 Síntomas clínicos
Síntomas cardiovasculares Hipotensión arterial Colapso cardiovascular Bradicardia Insuficiencia cardiaca Broncoespasmo Síntomas cutáneos Angioedema
Anafilaxia n (%)
Reacciones anafilactoides
387 (74,7) 90 (17,3) 264 (50,8) 7 (1,3) 31 (5,9) 207 (39,8) 374 (71,9) 64 (12,3)
92 (33,9) 50 (18,4) 30 (11,1) 2 (0,7) 0 (0,0) 52 (19,2) 254 (93,7) 21 (7,7)
La prevalencia de alergia al látex varía considerablemente dependiendo de la población estudiada y de los métodos usados para detectar la sensibilización. El riesgo potencial de shock anafiláctico durante la cirugía en los pacientes pertenecientes a los grupos de riesgo de alergia al látex lo han puesto de manifiesto diversos autores17,25,26. Por lo tanto a los pacientes con factores de riesgo se les debe investigar de forma habitual. Recientemente Mertes y Laxenaire han propuesto que un estudio de alergia previo a la anestesia estaría indicado en los siguientes casos: 1. Pacientes que presentan una reacción adversa demostrada a algún fármaco anestésico o al látex. Cuando están implicados los relajantes musculares, deberían comprobarse los de última generación antes de una nueva anestesia. 2. Pacientes que han experimentado una reacción inexplicable durante una anestesia general previa, como la hipotensión grave, el broncoespasmo o el edema durante la recuperación. Es presumible que la reacción pudiera haberse debido a la sensibilidad a un anestésico o al látex. La lista completa y la cronología de todas las sustancias administradas ayudará a guiar al alergólogo en su evaluación. Si no se dispone del protocolo anestésico, deberían probarse las sustancias incriminadas más frecuentemente en los estudios epidemiológicos (es decir, relajantes musculares y látex), y el estudio debería incluir al menos pruebas cutáneas o cuantificación de la IgE específica sérica). 3. Pacientes que alegan alergia a los anestésicos locales cuando se programa un anestésico local. Debería investigarse el anestésico local usado en el momento de la reacción, o de otro modo los más frecuentemente comunicados (lidocaína, mevipacaína y bupivacaína). Los pacientes que pertenecen a grupos de riesgo de sensibilización al látex (niños sometidos a operaciones múltiples, aquéllos con espina bífida, pacientes que han experimentado síntomas de alergia al látex en cualquier circunstancia, pacientes alérgicos al aguacate, el kiwi, el plátano, el melón, la piña, la papaya, el higo, la castaña, la avellana, etc.), deberán ser evaluados por el alergólogo, siempre y cuando, no se tenga constancia de que lo toleran.
INVESTIGACIÓN DE UNA REACCIÓN ALÉRGICA A todo paciente que sufra una reacción anafiláctica/anafilactoide durante la anestesia se le debe 261
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realizar un estudio alergológico para confirmar o descartar una eventual reacción mediada por IgE e identificar el fármaco responsable27. La anamnesis detallada sigue siendo la fuente de información más importante cuando se investiga una reacción alérgica. Las concentraciones de histamina elevadas tras la reacción adversa confirmarán el diagnóstico de liberación de histamina, mientras que una concentración elevada de triptasa (>25 microgramos/l) habla a favor de un mecanismo anafiláctico28. En el último estudio de Mertes y cols.10, el valor predictivo positivo de la triptasa en el diagnóstico de anafilaxia fue del 92,6% y el predictivo negativo del 54,3%. Sin embargo, al actuar los fármacos en la mayoría de ocasiones como haptenos, una prueba cutánea negativa no excluye completamente la sensibilización. La detección de anticuerpos IgE frente al fármaco puede proporcionar información para identificar el fármaco causante de la reacción adversa. Aunque clásicamente se ha preconizado realizarlo 6 semanas después de la reacción, algunos autores indican que puede llevarse a cabo en la sangre extraída en el momento de la reacción. Ello puede ayudar a confirmar el diagnóstico al identificar el fármaco responsable en los pacientes en los que las pruebas cutáneas no pueden realizarse o son negativas. En Francia, las indicaciones recomendadas para la evaluación de la IgE específica se limitan al diagnóstico de la anafilaxia a los relajantes musculares, el tiopental y el látex27. Las pruebas intradérmicas o la prueba del prick se deben de llevar a cabo al menos 6 semanas después de la reacción, y pueden permanecer positivas durante años28-30. Las pruebas debe realizarlas un profesional experimentado en este tipo de estudios. Se aconseja utilizar para las prue-
bas cutáneas las diluciones de los distintos fármacos comerciales disponibles31-34. En cada fármaco probado deben definirse las diluciones a utilizar, para evitar falsos positivos por una posible liberación inespecífica de histamina. Aunque persiste un cierto grado de controversia con respecto a las concentraciones máximas a usar, la Sociedad Francesa de Anestesia ha propuesto unas recomendaciones que se detallan en la Tabla III27. Cualquier fármaco administrado durante el período perioperatorio debería considerarse una posible causa. Además dada la frecuente aunque no sistemática reactividad cruzada observada entre los relajantes musculares, cada uno de estos fármacos debería probarse por separado. Se han propuesto varias pruebas de otro tipo para permitir la detección indirecta de IgE específica a los anestésicos, como la prueba de liberación de histamina leucocitaria, el estudio de la activación de los basófilos humanos mediante citometría de flujo o la monitorización de la serotonina, la liberación de proteína catiónica del eosinófilo o la determinación de LTC4. Pero se precisan estudios que confirmen su utilidad en la clínica diaria. Finalmente, algunas veces se requieren pruebas de provocación. Sin embargo sus indicaciones están restringidas a los anestésicos locales y al látex.
CONCLUSIONES 1. La anafilaxia continúa siendo un evento adverso durante la anestesia que probablemente está infradiagnosticado. La causa puede deberse a sustancias diferentes a los propios anestésicos. 2. La utilización de fármacos con menor efecto liberador de histamina, su administración intravenosa lenta y
Tabla III. Escala de dilución de cada fármaco recomendada para las pruebas cutáneas después de una reacción anafilactoide durante la anestesia Prick test (mm) Succinilcolina 10 mg/ml Vecuronio 4 mg/ml Pancuronio 2 mg/ml Rocuronio 10 mg/ml Atracurio 10 mg/ml Mivacurio 2 mg/ml Cisatracurio 2 mg/ml Látex Morfina
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10-4
10-3
10-2
10-1 excluido
excluido 10-1
excluido
excluido
excluido excluido
excluido excluido excluido
10-1 excluido 10-1
excluido
Reacciones alérgicas y seudoalérgicas durante la anestesia general
la premedicación con antihistamínicos reducen la liberación de histamina y su expresión clínica. No obstante, no hay acuerdo respecto a sus indicaciones. 3. Ya que no hay una premedicación que pueda evitar una reacción, es responsabilidad del anestesista asegurarse de que se investigue cualquier reacción anafiláctica sospechada. Además, antes de cualquier acto anestésico debe realizarse un interrogatorio sistemático dirigido a identificar si el sujeto en cuestión pertenece a un grupo de riesgo. Hay que informar a los pacientes de los resultados del estudio, y aconsejarles para que proporcionen la información más detallada posible antes de cualquier futura anestesia. Es aconsejable que estos pacientes lleven una placa o medalla informativa. 4. Finalmente, en vista de la constante evolución de la práctica anestésica y la relativa complejidad de la investigación alérgica, debería promoverse la constitución de unidades asistenciales especializadas en este tipo de trastornos, así como áreas de quirófanos sin látex.
AGRADECIMIENTO Quisiéramos expresar nuestro agradecimiento al Dr. Enrique Aguinaga Ontoso, Director del Centro Tecnológico de Información y Documentación Sanitaria de la Consejería de Sanidad de Murcia, por su inestimable ayuda en la recopilación de la bibliografía.
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