Quimioterapia y paliación en enfermos con cáncer avanzado

[0212-7199(2000) 17: 8; pp 434-444] ANALES DE MEDICINA INTERNA Copyright © 2000 ARAN EDICIONES, S.A. AN. MED. INTERNA (Madrid) Vol. 17, N.º 8, pp. 434-444, 2000

Quimioterapia y paliación en enfermos con cáncer avanzado A. SANZ RUBIALES, M. L. DEL VALLE RIVERO, M. GARAVÍS VICENTE, P. REY CASTRO, C. CENTENO CORTÉS, S. HERNANSANZ DE LA CALLE*, F. LÓPEZLARA MARTÍN Servicio de Oncología. *Unidad de Medicina Paliativa. Hospital Universitario de Valladolid CHEMOTHERAPY AND PALLIATION IN ADVANCED CANCER PATIENTS

RESUMEN

ABSTRACT

La quimioterapia es un tratamiento efectivo en numerosos cánceres avanzados. Sin embargo, sus efectos secundarios pueden ensombrecer el beneficio de la respuesta antitumoral. A la hora de valorar la indicación de este tratamiento es preciso conocer la sensibilidad del tumor al tratamiento, los efectos secundarios y el beneficio que se espera obtener, sobre todo expresado como: alivio de síntomas o retraso en su aparición, mejoría de la calidad de vida, aumento de la supervivencia y reducción del volumen tumoral. También es necesario tener en cuenta el estado general y funcional del enfermo, el pronóstico, la sintomatología y su interés en recibir un tratamiento oncológico. De acuerdo con estos parámetros se puede individualizar el esquema terapéutico y seleccionar aquellos pacientes en los que es mayor la expectativa de beneficio por el efecto paliativo de la quimioterapia.

Chemotherapy shows antitumoral activity in several advanced can cers. However, toxicity is frequent and may even overwhelm the clinical benefit of antineoplastic activity. To recommend such a treatment, we need to know the sensibility of cancer to therapy, its toxic effects and the clinical benefit we are looking for, expressed as: symptoms relief or delay in its presentation, improvement in quality of life, increase in ove rall survival and reduction in tumor volume. We need also to evaluate the performance status and functional status of each patient, its progno sis, the severity of symptoms and its interest to receive any antitumor tre atment. According to these parameters we can individualise each the rapy to select those patients whose expected benefit from this palliative chemotherapy is higher.

PALABRAS CLAVE: Quimioterapia. Cáncer. Síntomas. Paliación. Metás-

KEY WORDS: Chemotherapy. Cancer. Symptoms. Palliation. Metastases.

tasis.

Sanz Rubiales A, del Valle Rivero ML, Garavís Vicente M, Rey Castro P, Centeno Cortés C, Hernansanz de la Calle S, López-Lara Martín F. Quimioterapia y paliación en enfermos con cáncer avanzado. An Med Interna (Madrid) 2000; 17: 434-444.

INTRODUCCIÓN

La incidencia de tumores malignos en los países occidentales se encuentra estabilizada en los últimos años (1,2). En este tiempo la mortalidad sólo se ha reducido discretamente en las personas de menos de 50 años, gracias a la difusión de campañas preventivas y a ciertos avances en el tratamiento (3,4). En cualquier caso, más del 50% de los enfermos diagnosticados de cáncer fallecen por esta enfermedad, lo que en España suponía en 1992 el 23% de todos los fallecimientos (5). Con otras palabras, cerca de una de cada cuatro personas padecerá en algún momento de su vida un cáncer incurable. A la hora de plantear un tratamiento antineoplásico en el cáncer avanzado es preciso valorar los beneficios y los riesgos (6,7). Entre los beneficios se admite que la quimioterapia puede ser capaz de mejorar la calidad de vida y, a veces, también de aumentar la supervivencia en enfermos oncológicos (8,9)

aunque no llega al 5% el porcentaje de curaciones de enfermos oncológicos debido exclusivamente al efecto de la quimioterapia. Aun así, el tratamiento del cáncer se asume como especialmente agresivo: esta agresividad se considera casi imprescindible para poder eliminar las células neoplásicas (10), por tanto, con las dosis terapéuticas de los agentes anti tumorales se producen unos efectos tóxicos que se considera rían inaceptables en el tratamiento de otras enfermedades (11). Por este motivo, se puede crear una actitud de recelo ante la quimioterapia. En Inglaterra, hace pocos años se publicaban los resultados de una encuesta a médicos, enfermeras y población en general en la que se les preguntaba si desearían recibir quimioterapia en caso de presentar un tumor avanzado. Las respuestas se pueden considerar, hasta cierto punto, sorprendentes si se tiene en cuenta que a priori los más reticentes a recibir estos tratamientos eran los propios médicos (12). En otros países, sin embargo, los resultados son diferentes. En

Trabajo aceptado: 7 de Julio de 1999 Correspondencia: Álvaro Sanz Rubiales. Servicio de Oncología. Hospital Universitario de Valladolid. C/ Ramón y Cajal 3, 47011 Valladolid. 50

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QUIMIOTERAPIA Y PALIACIÓN EN ENFERMOS CON CÁNCER AVANZADO

general, la juventud del paciente, una expectativa de vida prolongada, el beneficio en la supervivencia y/o el alivio de síntomas son factores que favorecen la decisión de recibir quimioterapia (13). A pesar de que un porcentaje elevado de los enfermos que reciben quimioterapia y otros tratamientos antitumorales lo hacen con intención paliativa (14), no son muchos los trabajos que revisan este aspecto (15-20). Y, a la vez, de manera paralela crece el interés por el cuidado y la paliación de los enfermos oncológicos (21). No suele ser fácil tomar una dirección única en lo que es la práctica clínica (22), y menos aún en este ámbito donde se tiende a dar más crédito a la propia experiencia que a los datos publicados (23). De hecho, para algunos, el no poder discriminar cuáles son los pacientes que se van a beneficiar de la quimioterapia es motivo suficiente para recomendarla a todos los que reúnan condiciones para recibirla, para poder ofrecerles a todos una oportunidad de combatir su enfermedad. Es necesario conocer cuáles son los factores pronósticos que más afectan al tratamiento sistémico en el cáncer avanzado (Tabla I) (24). También es preciso definir los parámetros para medir la eficacia del tratamiento (25); hasta hace pocos años se empleaban criterios objetivos que relegaban la mejoría subjetiva (síntomas, calidad de vida, etc.) a un segundo plano, por lo que sólo se han empezado a valorar recientemente (Tabla II) (26-28). Con estos datos es más sencillo decidir, en cada tipo de cáncer, cuáles son los enfermos que pueden alcanzar un beneficio mayor con cada tratamiento. En la tabla III se refleja el pronóstico y la actividad, expresada como porcentaje aproximado de respuestas objetivas (reducción superior al 50%) (29) que alcanza el tratamiento sistémico (quimioterapia u hormonoterapia) en diferentes cánceres avanzados. Es preciso recordar que en estudios prospectivos, donde los enfermos cumplen una serie de criterios de inclusión, los resultados suelen ser mejores que lo que cabe esperar en poblaciones no seleccionadas. CÁNCER DE MAMA

El cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer en la mujer en nuestro medio. Aunque se considera un tumor quimiosensible, si desarrolla metástasis a distancia no tiene ya perspectivas de curación. Aun así, entre las enfermas con cáncer de mama metastásico tratadas con quimioterapia hay un porcentaje pequeño de supervivientes a largo plazo (inferior al 5%) (30-32). Este tratamiento por sí mismo alcanza respuestas, a menudo con mejoría sintomática (33), y aumenta en meses la supervivencia (34-35). Además, esta supervivencia mejora si se emplean esquemas con varios citostáticos (36) y la administración mantenida de quimioterapia hasta la progresión de la enfermedad puede conseguir también mejorar la calidad de vida (37,38). Es motivo de controversia si las líneas sucesivas de quimioterapia aportan algún beneficio (39,40). Con tratamiento hormonal se pueden conseguir respuestas o estabilizaciones prolongadas en un porcentaje significativo de enfermas, especialmente en mujeres postmenopáusicas con receptores de estrógeno y de progesterona marcadamente positivos (tasa de respuestas superior al 80%). Se pueden encontrar respuestas tanto en la primera línea de tratamiento como en las sucesivas si responden a la primera (41). Las mujeres con tumores poco agresivos (con un intervalo libre de enfermedad prolongado tras el tratamien51

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TABLA I FACTORES QUE PREDICEN LA EFICACIA Y EL BENEFICIO DE UN TRATAMIENTO SISTÉMICO EN ENFERMOS CON CÁNCER AVANZADO

1ª línea Propios del tumor Histología Sensibilidad al tratamiento Estadio y volumen tumoral Agresividad Factores biomoleculares Propios del tratamiento Toxicidad Vía de administración Capacidad de alterar la historia natural del tumor Intensidad de dosis Propios del enfermos Edad Estado general (Karnofsky) Estado funcional 2ª línea y sucesivas • Los mismos que en 1ª línea de tratamiento • Número de líneas de tratamiento previas • Respuesta al tratamiento previo • Intervalo libre de tratamiento Duración de la respuesta Supervivencia libre de enfermedad to inicial, metástasis óseas, en partes blandas o nódulos pulmonares, y receptores hormonales positivos) son las que consiguen mejores resultados con tratamiento hormonal (42). CÁNCER DE PULMÓN

El cáncer microcítico de pulmón es un muy sensible al tratamiento con quimioterapia. Cuando se diagnostica con enfermedad avanzada, es decir, con evidencia clínica de metástasis a distancia, son muy pocos los enfermos que llegan a ser supervivientes a largo plazo. La quimioterapia es esencial en el tratamiento porque consigue un buen alivio de síntomas en un plazo breve y prolonga la supervivencia (43). En principio, sólo se excluyen del tratamiento citostático los pacientes incapaces de asumirlo por su mal estado general o por otros problemas añadidos. Como una segunda línea, un sólo fármaco alcanza la misma tasa de respuestas y supervivencia que una combinación de citostáticos (44). El cáncer de pulmón no microcítico es menos quimiosensible, aunque hay estudios que reconocen un beneficio muy discreto en la supervivencia en esquemas con cisplatino (4547) o con otros citostáticos, como la vinorelbina (48), en enfermos con tumores avanzados. También los hay que respaldan un efecto paliativo sintomático (49-51), pero la diver-

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TABLA II PARÁMETROS PARA MEDIR LA ACTIVIDAD Y LA EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS SISTÉMICOS EN EL CÁNCER AVANZADO

Respuesta

• Respuesta completa: desaparición de toda evidencia de enfermedad (puede ser clínica y/o patológica) • Respuesta parcial: reducción superior al 50% del volumen tumoral medible • Estabilización (sin cambios): intermedio entre respuesta parcial y progresión • Progresión: aumento de, al menos, el 25% del volumen tumoral medible y/o aparición de nuevas lesiones

Duración de la respuesta

Normalmente se contabiliza desde que se inicia el tratamiento hasta que aparece la primera evidencia de progresión; en los casos de respuesta completa se puede tomar como primera referencia el momento en que se confirma esta respuesta

Tiempo hasta la progresión

Medido desde que se inicia el tratamiento hasta que aparece la primera evidencia de progresión

Supervivencia libre de enfermedad

Desde que se consigue que desaparezca toda evidencia de tumor (mediante quimioterapia u otros tratamientos) hasta la recidiva

Supervivencia sin incidencias (event free survival)

Desde que se consigue que desaparezca toda evidencia de tumor (mediante quimioterapia u otros tratamientos) hasta la recidiva o la aparición de otras complicaciones derivadas o no del tumor o del tratamiento

Supervivencia libre de síntomas

Desde que se consigue que desaparezcan los síntomas derivados de la enfermedad hasta su reaparición

Supervivencia global

Medida desde el momento en que se inicia el tratamiento hasta el fallecimiento

Supervivencia específica por una causa

Mide el mismo tiempo que la supervivencia global pero sólo considera las muertes por el tumor o sus complicaciones, no considera las muertes esporádicas o no relacionadas

Calidad de vida

Medida por parte del paciente y/o el médico a través de pruebas validadas, mediante la comparación entre toxicidad y prolongación de la supervivencia (Q-TWIST) o por la relación entre beneficio en supervivencia y calidad de vida (QALY)

Relación coste / beneficio

Relación entre los medios terapéuticos aplicados (y su coste) y el beneficio terapéutico obtenido

sidad de los resultados (52) y los problemas de diseño de muchos estudios restan fiabilidad a las conclusiones (53,54). Aumentar la intensidad de dosis por encima de los límites normales no parece aumentar ni la tasa de respuestas ni la supervivencia (55). Se recomienda administrar quimioterapia a los enfermos con cáncer avanzado que mantienen un buen estado general (56), generalmente con combinaciones de cisplatino (57). Aunque se suponía que los resultados eran mejores si se mantenían 6 ciclos de quimioterapia, los datos de un estudio comparativo sugieren que con sólo tres ciclos se obtienen la misma paliación pero con menos toxicidad (58). Aunque parece que la proporción se reduce de año en año, son aún muchos los oncólogos que no se animarían a recibir quimioterapia si padeciesen un cáncer de pulmón no microcítico (59). TUMORES DIGESTIVOS

El cáncer de esófago (epidermoide o adenocarcinoma) es un tumor parcialmente quimiosensible, con una tasa de respuestas cercana al 40% (60,61). Aunque no parece que la quimioterapia consiga mejorar el pronóstico, puede conseguir de manera transitoria un buen alivio de síntomas, locales (disfagia, dolor, etc.) o a distancia, en enfermos con buen estado general (62). El adenocarcinoma gástrico es un tumor parcialmente sensible a la quimioterapia (63,64). Como en otros tumores, resulta llamativa las diferencias en la actividad de este tratamiento que comunican diversos autores (65). Se acepta que la quimioterapia puede alcanzar paliaciones efectivas en los enfermos que alcanzan respuesta. Algunos estudios comparativos aleatorizados muestran también un beneficio significativo en la supervivencia en enfermos que recibieron quimioterapia (66).

Aunque los resultados no son concluyentes (67), algunos pacientes con cáncer de páncreas o cáncer de vías biliares (68,69) se podrían beneficiar de la quimioterapia. En un estudio aleatorizado que compara 5-fluorouracilo y gemcitabina en el tratamiento paliativo del cáncer de páncreas, la gemcitabina alcanzaba un control de síntomas mejor y una discreta mejoría en la supervivencia, cercana a un mes, y con una tolerancia aceptable a este tratamiento (70). En este ensayo llama la atención la diferencia entre el beneficio clínico del tratamiento, que es el objetivo primario, y la baja tasa de respuestas objetivas (menor del 10%). En cualquier caso, es preciso seleccionar los pacientes que reúnen las mejores condiciones para recibirlo. También hay datos aislados que respaldan el efecto de un antiandrógeno como la flutamida en cáncer de páncreas, aunque los estudios con otros tipos de hormonoterapia han resultado negativos (71). Los efectos paliativos de la quimioterapia y de otros tratamientos sistémicos en los tumores neuroendocrinos de páncreas o de otros orígenes a nivel gastrointestinal son bastante dudosos (72). El hepatocarcinoma es un tumor poco sensible a los tratamientos citostáticos y en el que el beneficio de la quimioterapia (sistémica o intraarterial) es escaso (73,74). En los primeros datos en enfermos con tumores irresecables se observó que el tratamiento con tamoxifeno podría prolongar la supervivencia de estos pacientes (75), aunque seguía siendo motivo de controversia (76). Finalmente, los resultados más recientes no respaldan que el tamoxifeno sea efectivo en el cáncer de hígado (77). El cáncer de colon es un tumor poco sensible al tratamiento citostático; la tasa de respuesta con los esquemas habituales raramente supera el 20-30%, aunque con algunos tratamientos se han llegado a publicar resultados espectaculares, con más del 60% de respuestas objetivas que no se han confirmado en estudios ulteriores (78). Sin embargo, la quimioterapia, sisté52

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QUIMIOTERAPIA Y PALIACIÓN EN ENFERMOS CON CÁNCER AVANZADO

TABLA III PRONÓSTICO Y ACTIVIDAD APROXIMADOS DE LA QUIMIOTERAPIA Y/O DEL TRATAMIENTO HORMONAL (*) COMO PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO EN DIFERENTES CÁNCERES AVANZADOS

Tumor

Tasa de respuestas

Mediana de supervivencia

Supervivencia a 2 años

Supervivencia a largo plazo

Linfoma no Hodgkin de alto grado

≥ 90%

2 años

50%

30%

Tumor germinal

≥ 90%

> 10 años

90%

> 70%

Enfermedad de Hodgkin

90%

> 10 años

90%

> 60%

Pulmón microcítico

80%

10 meses

20%

< 5%

Linfoma no Hodgkin de bajo grado

70%

5 años

80%

20%

Próstata

< 20% 80% *

2 años

50%

< 5%

Ovario

60%

18 meses

30%

< 10%

Mieloma múltiple

50%

2 años

50%

< 20%

Mama

50% 30% *

2 años

50%

< 5%

Vejiga

50%

9 meses

< 20%

< 5%

ORL

50%

6 meses

< 10%

< 5%

Esófago

40%

6-9 meses

< 10%

< 5%

Gástrico

40%

6-9 meses

< 20%

< 5%

Pulmón no microcítico

30%

6-9 meses

< 20%

< 5%

Cérvix

30%

6-9 meses

< 20%

< 5%

30% 25% *

6-9 meses

< 20%

< 5%

Sarcoma de partes blandas

25%

9 meses

< 20%

< 5%

Melanoma

25%

9 meses

< 20%

< 5%

Colon

20%

9 meses

< 20%

< 10%

Hepatocarcinoma

20%

6 meses

< 10%

< 5%

Renal

< 20%

6-9 meses

< 20%

< 5%

Páncreas

< 20%

< 6 meses

< 10%

< 5%

Metástasis de origen desconocido

< 20%

< 6 meses

< 10%

< 5%

Endometrio

mica o a través de la arteria hepática, basada en 5-fluorouracilo o derivados permite alcanzar una paliación de síntomas aceptable y mejorar la supervivencia en enfermedad avanzada (79,80). La administración de quimioterapia antes de que aparezca clínica por la enfermedad aumenta tanto la supervivencia como el tiempo libre de síntomas (81). La relación entre coste y eficacia también respaldan el beneficio de la quimioterapia (82). Por otra parte, hay trabajos recientes que sugieren que también una segunda línea de tratamiento citostático con irinotecán (CPT-11) consigue una mejoría sintomática y de la supervivencia en enfermos que tienen tumores resistentes a 5fluorouracilo (83,84). 53

CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

En los tumores avanzados o recidivados de la esfera otorrinolaringológica, en su mayoría carcinomas epidermoides, se puede alcanzar una buena respuesta con quimioterapia (generalmente combinaciones de cisplatino y 5-fluorouracilo), que se traduce en un alivio de síntomas (85) sin modificar la supervivencia. En el cáncer de cávum el incremento de las dosis es posible que aumente las tasas de respuesta, pero no está claro que en este caso sea aceptable la relación entre toxicidad y beneficio (86). En general las respuestas son transitorias (pocos meses) y el beneficio subjetivo se puede oscurecer por la toxici-

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dad del tratamiento: vómitos por cisplatino, reaparición de los efectos locales de la radioterapia (efecto recall), etc. Además, es frecuente administrar la quimioterapia en regímenes de infusión continua que limitan la actividad del enfermo. Los cánceres de tiroides bien diferenciados (papilar, folicular) son tumores malignos potencialmente curables en estadios avanzados en los que no es preciso emplear quimiotera121 pia (87,88). El iodo radiactivo ( I) es capaz de inducir respuestas y de controlar la enfermedad fuera del tiroides. En los tumores anaplásicos, con muy mal pronóstico, y en los carcinomas medulares (89) no está claro que la quimioterapia aporte ningún beneficio.

TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Los tumores del sistema nervioso central se suelen caracterizar por su poca sensibilidad al tratamiento con quimioterapia y, en general es difícil valorar la respuesta y otros parámetros de actividad del tratamiento (90). Solamente algunos subtipos como el oligodendroglioma anaplásico, alcanzan una tasa elevada de respuestas (superior al 50%) con tratamiento sistémico y una supervivencia prolongada (91-93); sólo en estos casos estaría justificado administrar tratamiento fuera de ensayos clínicos. La colocación intracerebral de un polímero que libera carmustina (BCNU) puede aumentar discretamente la supervivencia en enfermos con glioblastoma multiforme recidivado (94).

LINFOMA

Los linfomas son tumores con una gran sensibilidad al tratamiento. La tasa de supervivencia a largo plazo (probables curaciones) con combinaciones de quimioterapia en linfomas de alto grado se sitúa en torno al 20-60% (95) y, en la enfermedad de Hodgkin avanzada o en recidiva tras radioterapia, en más del 60% (96). Aun como tratamiento de segunda línea la quimioterapia puede alcanzar respuestas y prolongar la supervivencia (97) y es un tratamiento efectivo en el control de síntomas (98,99). Los corticoides pueden conseguir una paliación efectiva, pero transitoria en las neoplasias hematológicas (linfomas, enfermedad de Hodgkin, leucemias y mieloma múltiple) (100). Es difícil definir una quimioterapia como únicamente paliativa en un linfoma de alto grado y descartar cualquier intención curativa: en los tumores con posibilidades de curación con la primera o la segunda línea de quimioterapia no se aspira únicamente al alivio sintomático. Sin embargo, si se tiene en cuenta que el tratamiento estándar en la recidiva es la administración de dosis altas de quimioterapia con autotransplante de células progenitoras de sangre periférica, es probable que los que recidiven tras este tratamiento no consigan una curación con más líneas de quimioterapia: sólo alivio sintomático y/o mejoría en el tiempo hasta la progresión o en la supervivencia. En los linfomas de bajo grado avanzados la situación es diferente ya que se consideran incurables y la quimioterapia (en primera línea o en líneas sucesivas) consigue buenas respuestas pero no está claro que mejore significativamente la supervivencia. Se recomienda administrarla cuando el paciente presenta síntomas. Si se encuentra asintomático es suficiente el seguimiento: “esperar y ver” (watch and wait) (101).

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TUMORES UROLÓGICOS

La quimioterapia no ha demostrado una actividad significativa en el cáncer renal avanzado por lo que no se puede considerar que haya una indicación para este tipo de tratamiento (102). La inmunoterapia se considera un tratamiento prometedor (103,104) y cuando se emplea combinada (interleukina + interferón) ha demostrado ser más activa que si se administra un solo fármaco; sin embargo, sólo ha alcanzado, en ensayo comparativo fase III, una tasa de respuestas reducida, del 18%, a costa de provocar un deterioro del estado general en más de un tercio de los pacientes, por lo que su efecto paliativo es más que dudoso (105). Los factores pronósticos que se asocian a una progresión rápida son: más de una localización metastásica, metástasis hepáticas y un intervalo libre de enfermedad inferior a un año. No se recomienda administrar un tratamiento oncológico sistémico sólo para aliviar síntomas, como el dolor secundario a metástasis óseas, o para tratar complicaciones agudas (106). El cáncer de vejiga es una neoplasia moderadamente quimiosensible (107,108). Cuando aparecen metástasis tras una cirugía radical (cistectomía) la quimioterapia consigue un 50% de respuestas objetivas y un porcentaje pequeño de supervivientes a largo plazo. Se ha observado que una combinación de cisplatino con otros citostáticos (M-VAC) alcanza una supervivencia más prolongada que el cisplatino como agente único (109) lo que hace pensar que la poliquimioterapia paliativa es capaz de aumentar de una manera moderada la supervivencia de estos enfermos, aparte del efecto de alivio de síntomas debidos al tumor. Sin embargo la toxicidad puede ser importante: por la administración en enfermos cistectomizados de un agente como el cisplatino que, aparte de su efecto emetizante, es nefrotóxico y requiere una hidratación abundante. Además la toxicidad hematológica no es despreciable. No se ha demostrado que aumentar la dosis de quimioterapia mejore los resultados (110). El cáncer de próstata avanzado suele presentar un crecimiento lento que no afecta a órganos vitales, lo que se traduce en una expectativa de vida prolongada en relación con otras neoplasias metastásicas (111,112). Además, se caracteriza por ser el tumor más sensible al tratamiento hormonal (113). No está claro que el bloqueo androgénico completo (con castración y antiandrógenos) mejore la supervivencia significativamente (114) respecto a otros tratamientos hormonales puede lograr que las respuestas aparezcan antes y que se retrase la progresión. Además, la tolerancia suele ser aceptable. En los casos en que progresa al tratamiento hormonal, las opciones terapéuticas ulteriores que se puedan emplear (quimioterapia, agentes con efecto hormonal y citotóxico como el estramustine, un antagonista de los factores de crecimiento como la suramina (115) o el estroncio radiactivo) no parecen mejorar la supervivencia (116) aunque sí que pueden obtener respuestas y/o alivio sintomático (117). En esta línea comienzan a aparecer estudios prometedores con quimioterapia y/o hormonas dirigidos sólo al alivio sintomático (118). El criterio de respuesta en cáncer de próstata se basa en ocasiones en el alivio sintomático y en el descenso del PSA, que guardan entre sí una buena relación (119), sin hacer referencia a la reducción del tamaño de las lesiones óseas (120,121). En relación con los tumores germinales, de origen testicular o no, hay que plantear un tratamiento curativo siempre que sea posible. Hasta el 70-80% de los enfermos que se presentan con 54

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QUIMIOTERAPIA Y PALIACIÓN EN ENFERMOS CON CÁNCER AVANZADO

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enfermedad diseminada al diagnóstico se pueden curar con los esquemas actuales de tratamiento (122). En los pocos cánceres verdaderamente refractarios (incluso a las dosis altas de quimioterapia con soporte hematopoyético) se recomienda incluir a los enfermos en estudios en fase II de nuevos fármacos (123). TUMORES GINECOLÓGICOS

El carcinoma epitelial de ovario es un tumor sensible a la quimioterapia, con tasa de respuestas del 50-70% con esquemas que incluyen derivados del platino (124,125); en estadio III (carcinomatosis peritoneal) un 20-40% alcanzará una respuesta completa patológica en el second look. Aunque se considere enfermedad avanzada, también en los casos con diseminación peritoneal se considera la posibilidad de una citorreducción quirúrgica en pacientes con enfermedad avanzada (estadios III y IV) para mejorar la actividad de la quimioterapia. Y se consigue mejorar la calidad de vida y alcanzar una tasa de supervivencia a 5 años del 10-20% (126). El carboplatino como fármaco único presenta una actividad aceptable con poca toxicidad (127). La administración de dosis más altas de quimioterapia aumenta la toxicidad sin mejorar el resultado terapéutico (128). Las segundas y sucesivas líneas de tratamiento se reservan a enfermas que han mantenido un intervalo libre de enfermedad prolongado tras la quimioterapia (129) ya que son las que pueden alcanzar más respuestas y un mayor alivio sintomático (Fig. 1). También se han descrito respuestas a tratamiento hormonal (31). El adenocarcinoma de endometrio suele presentar pocas respuestas a la quimioterapia. Sin embargo, los tumores de bajo grado que presentan receptores hormonales pueden alcanzar una tasa de respuestas superior al 50%, algunas de éstas prolongadas. En estos casos, el tratamiento de elección es la hormonoterapia (progestágenos), con la que se puede lograr una calidad de vida aceptable (130,131). El carcinoma de cérvix avanzado se presenta con frecuencia como recidiva local. Como en otros tumores en los que la radioterapia suele formar parte del tratamiento inicial, las recidivas en la zona irradiada suelen responder peor a la quimioterapia por lo que no suele ser un buen tratamiento paliativo (132). Con afectación a distancia, la respuesta a quimioterapia se puede asociar a una mejoría sintomática.

SARCOMAS

Un artículo reciente de controversia se centra en el tratamiento con quimioterapia en los sarcomas avanzados (133). Como en otros tumores, se admite que la quimioterapia no parece mejorar globalmente la supervivencia pero que algunos pacientes pueden conseguir respuestas mantenidas (134). El mesotelioma tiene características comunes con algunos sarcomas de partes blandas y es poco sensible al tratamiento citostático (135-137). Salvo en pocos casos (138) el pronóstico es desalentador y la expectativa de vida corta. Aun así, en algunos se puede alcanzar una paliación aceptable con quimioterapia, como, por ejemplo, con esquemas de tratamiento que se emplean en cáncer de pulmón no microcítico (139). En los sarcomas óseos (osteosarcoma, sarcoma de Ewing (140)) y en otras neoplasias, como el rabdomiosarcoma, el planteamiento con la quimioterapia es similar al de otros tumo55

Fig. 1. Mujer de 54 años con carcinoma de ovario estadio III. Tras una laparotomía citorreductora recibió 6 ciclos de quimioterapia (cisplatino y Taxol). A los 17 meses de terminar este tratamiento pre sentó una recidiva abdominal con ascitis e implantes peritoneales (Figura 1.1) y elevación del CA-125. Mantenía un estado general del 70% (índice de Karnofsky) y refería dolor abdominal y anorexia. Por el intervalo libre de enfermedad superior a 6 meses se le admi nistró una segunda línea de tratamiento (carboplatino y ciclofosfa mida) con la que alcanzó una respuesta completa clínica: desapari ción del tumor en la TAC (Figura 1.2) y normalización del CA-125. También mejoró el estado general (hasta un índice de Karnofsky del 100%) y desaparecieron el dolor y la anorexia.

res potencialmente curables: es preciso conocer muy bien la historia de la enfermedad y a cada paciente antes de plantear el tratamiento como meramente paliativo, sin intención curativa. MELANOMA

El melanoma es un tumor poco sensible al tratamiento. Se han empleado esquemas que incluyen quimioterapia, tamoxifeno y/o inmunomoduladores. Sin embargo, los resultados no han sido muy esperanzadores. Hay, en todo caso, enfermos que alcanzan respuestas mantenidas (141-142). Cuando la diseminación se limita a un miembro, el tratamiento regional con perfusión intraarterial de quimioterapia y factor de necrosis tumoral (TNF) alcanza una tasa de respuestas cercana al 90% (143). METÁSTASIS DE ORIGEN DESCONOCIDO

Los enfermos con metástasis de origen desconocido en los que el tratamiento sistémico puede mejorar el pronóstico son

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una minoría. En algunos pacientes el tratamiento local puede ser curativo: adenopatía cervical o inguinal por carcinoma epidermoide o adenopatía axilar por adenocarcinoma en una mujer. De los demás enfermos, sólo los subgrupos con características clínicas específicas (carcinomatosis peritoneal por adenocarcinoma en una mujer, que se trata como cáncer de ovario, o metástasis óseas blásticas por adenocarcinoma con PSA positivo en un varón, que se tratan como la hormonoterapia propia de un cáncer de próstata) y aquéllos en los que el estudio inmunohistoquímico descubre un tipo de tumor sensible a la quimioterapia (linfoma, tumor germinal, tumor neuroendocrino) son candidatos a un tratamiento sistémico (144,145). Los demás pacientes, que generalmente se presentan con metástasis por adenocarcinoma, tienen muy mal pronóstico, y sólo los que tienen un buen estado general podrían beneficiarse de un tratamiento con quimioterapia (146). METÁSTASIS ÓSEAS

Los bifosfonatos son agentes que no son propiamente citostáticos pero que pueden inducir respuestas en metástasis óseas y han demostrado también un efecto paliativo en los enfermos que las padecen. Su efecto no es propiamente antineoplásico: no alteran las metástasis extraóseas ni consiguen modificar la historia natural de la enfermedad ni mejorar la supervivencia (147). Se pueden administrar como tratamiento sintomático o combinarlos con un tratamiento antitumoral específico (quimioterapia, hormonas) sin perder la eficacia (148). La administración intravenosa de estroncio radiactivo (89Sr) consigue una buena paliación del dolor óseo especialmente en metástasis blástica por cáncer de próstata (149). LA QUIMIOTERAPIA CON FINALIDAD PALIATIVA

El personal que atiende a enfermos con cáncer avanzado se está sensibilizando sobre el empleo de quimioterapia: sus beneficios y sus riesgos. Comienza a ser más frecuente que los oncólogos se planteen si las ventajas de un tratamiento, en supervivencia, alivio de síntomas, calidad de vida, etc., compensa o supera la toxicidad y la limitación en la calidad de vida que puede provocar en el enfermo (150); el objetivo no es tanto aplicar un tratamiento para la enfermedad sino aportar un beneficio al enfermo (151). Hay estudios que sugieren que la quimioterapia puede mejorar la calidad de vida de algunos de estos enfermos. Estos datos se deben tomar, como sucede en muchos ensayos clínicos, con cierta cautela porque los sesgos de selección dificultan que se puedan extrapolar a la población general (152). Además, esta calidad de vida se puede interpretar no sólo como un efecto del tratamiento sino también, en cierta medida, como un factor pronóstico (153,154). Ya se había encontrado que la propia respuesta a la quimioterapia es un factor que selecciona a los de mejor pronóstico y puede predecir su evolución (155) igual se ha visto que aquellos en los que el tratamiento mejora los síntomas, el estado general, etc., son también los que ya tenían por sí un pronóstico mejor. Además, en muchos tumores hay un pequeño porcentaje de enfermos que alcanzan respuestas mantenidas, aunque no se sabe si más que mejorar la supervivencia y alcanzar, tal vez, una posible curación, lo que se hace es seleccionar aquellos pacientes con tumores de mejor pronóstico y con un curso más indo-

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lente. Hay también otros factores difíciles de controlar que pueden influir en el efecto de estos tratamientos como el apoyo psicoemocional, que puede cambiar la calidad de vida e, incluso, la supervivencia de enfermos con cáncer avanzado (156). No es fácil saber en qué medida la mejoría subjetiva que puede inducir la quimioterapia puede estar mediada por la medicación concomitante con la que se administra (corticoides, ansiolíticos, etc.) o por el seguimiento estrecho que exigen estos enfermos a nivel hospitalario para el control de los efectos secundarios y la administración repetida de los ciclos. No siempre el tratamiento más agresivo o la combinación de varios esquemas terapéuticos, que se puede traducir en una tasa de respuestas más elevadas, aporta una paliación mejor, sobre todo si aumenta a la vez la toxicidad (157). Todos estos datos sugieren, también dentro de la quimioterapia paliativa, que para que los datos tengan validez tienen que estar respaldados por ensayos comparativos aleatorizados. Y el tratamiento control, definido como el mejor cuidado paliativo, debería estar atendido también por especialistas en medicina paliativa con recursos terapéuticos adecuados. Es importante conocer hasta qué punto los enfermos con cánceres avanzados están informados sobre su enfermedad (diagnóstico y pronóstico) (158) y sobre el efecto y la intención del tratamiento con quimioterapia (159) especialmente cuando es paliativa. En Norteamérica, donde el enfermo tiene un conocimiento más claro de su diagnóstico y puede valorar mejor los beneficios de un tratamiento, en una encuesta reciente en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón avanzado tratados con esquemas de quimioterapia con cisplatino, la mediana de mejoría de la supervivencia que según los enfermos les compensaría por el tratamiento recibido era de 4,5 meses. Sin embargo, dos de cada tres de estos enfermos hubiesen aceptado la misma quimioterapia aunque no les cambiase el pronóstico de supervivencia si les producía un alivio de los síntomas del cáncer (160). Hay datos que muestran que muchos enfermos con cánceres avanzados siguen contemplando su tratamiento como si fuera curativo (161,162) o que, al menos, piensan que el pronóstico en supervivencia de su enfermedad es mejor que el real, lo que les hace inclinarse más por recibir un tratamiento oncológico activo como puede ser la quimioterapia (163). Esto hace dudar del tipo de información que reciben. Es difícil plantear así la información (164,165), pero ¿cambiaría el número de enfermos que reciben quimioterapia paliativa si se les explicase claramente que ese tratamiento no aporta ninguna perspectiva de curación? ¿Y si se les explicase el objetivo: alivio de síntomas y/o prolongación limitada de la supervivencia? Otra cuestión, a veces más difícil, es decidir en qué momento se debe suspender la quimioterapia y explicarle al enfermo esta decisión y el porqué (166). Las segundas y sucesivas líneas de tratamiento con quimioterapia son frecuentes también en tumores sólidos. Se puede esperar que la tasa de respuestas sea proporcional al beneficio terapéutico. Sin embargo, en algunos tumores se describe una mejorías sintomática con independencia de la respuesta al tratamiento anterior, como en el cáncer de colon (167) o, incluso, en el de páncreas (168). A pesar de estas excepciones, se aprecia que los enfermos que más se benefician de las segundas líneas de tratamiento son los que mantiene un buen estado general, los que respondieron a los tratamientos anteriores y los que han permanecido durante un 56

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QUIMIOTERAPIA Y PALIACIÓN EN ENFERMOS CON CÁNCER AVANZADO

espacio temporal prolongado sin recidiva ni progresión. Se suelen considerar refractarios los que progresan mientras reciben o en los meses inmediatamente posteriores a recibir una línea de tratamiento con el esquema que se considera más activo en cada caso: combinaciones con antraciclinas en cáncer de mama, con derivados del platino en los de ovario o con 5-fluorouracilo en los de colon y recto. Se suele recomendar una segunda línea de tratamiento, aparte de en los tumores hematológicos y en los germinales, en los cánceres sensibles a la primera línea y con un intervalo libre suficiente sin progresión tras suspender el tratamiento, por ejemplo. tres meses en el cáncer de mama o seis meses en el de ovario (Fig. 1) o en el microcítico de pulmón. Este criterio es útil tanto si se emplea quimioterapia como si se administran hormonas. Antes de terminar es preciso hacer una anotación sobre el coste de estos tratamientos. Intentar valorar la relación entre beneficio y toxicidad en estos tratamientos es difícil, y esta estimación se complica aún más si se tiene en cuenta la relación entre precio y beneficio: ¿cuánto puede o debe pagar un particular, una compañía o el Estado por un alivio sintomático aceptable? (169,170). Sin duda, ésta es, hoy por hoy, una cuestión sin resolver y abierta a la controversia. Cualquier línea general de actuación que se quiera sugerir corre el riesgo de estar muy limitada por la experiencia propia. Aun así, se acepta que los tumores se pueden dividir de acuerdo con su sensibilidad a los tratamientos sistémicos, sobre todo a la quimioterapia (Tabla IV), para hacer recomendaciones prácticas sobre su empleo como tratamiento paliativo en el cáncer avanzado. RECOMENDACIONES

• Salvo el carcinoma microcítico de pulmón y los linfomas de bajo grado, en tumores con una tasa de respuestas elevada (superior al 60%) (171), aun en presencia de enfermedad avanzada, se puede alcanzar un porcentaje importante de curaciones con quimioterapia como primera o incluso segunda línea de tratamiento. En estos casos, el objetivo ordinario del tratamiento debe ser la curación, no la paliación. • En cánceres avanzados con gran sensibilidad a la quimioterapia y/o a la hormonoterapia (tasa de respuestas ≥ 50%), el tratamiento oncológico sistémico suele ser la mejor paliación ya que la presencia de síntomas suele relacionarse con el volumen tumoral. Sólo debería omitirse la quimioterapia en enfermos con que presentan un mal estado general y/o un deterioro importante de sus funciones porque

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TABLA IV EFECTOS SECUNDARIOS DE LA QUIMIOTERAPIA QUE MÁS REPERCUTEN EN LA CALIDAD DE VIDA DEL ENFERMO (6,7)

náuseas y arcadas alopecia astenia vómitos punciones / inyecciones pensar en acudir al tratamiento estreñimiento repercusión en los familiares depresión ansiedad

en ellos el riesgo de toxicidad es mayor. La edad, per se, no contraindica un tratamiento pero predice un riesgo mayor (a veces excesivo) de toxicidad (172). Es excepcional, sin embargo, que no se pueda administrar por estos motivos un tratamiento hormonal. El número de ciclos que se deben administrar se adaptan al tipo de tumor y a la respuesta obtenida. • En los cánceres parcialmente quimiosensibles (tasa de respuestas objetivas del 25-50%) la quimioterapia puede alcanzar una paliación transitoria pero aceptable. Se puede recomendar a aquellos pacientes con un estado general aceptable (índice de Karnofsky ≥ 60%) y situación funcional normal. Se suele comenzar a administrar cuando el enfermo presenta síntomas porque se puede equilibrar la respuesta tumoral y la toxicidad del tratamiento. En algunos casos se recomienda comenzar con quimioterapia cuando se diagnostican las metástasis sin esperar a que presentan clínica. • En los tumores con escasa sensibilidad y los resistentes (tasa de respuestas inferior al 20-25%) no se suele recomendar la quimioterapia. Una excepción es el cáncer de colon en el que, a pesar de que el porcentaje de respuestas es bajo, se ha confirmado un beneficio sintomático y en la supervivencia con la primera e incluso la segunda línea de quimioterapia. • Las segundas y sucesivas líneas de tratamiento pueden aportar beneficio sintomático y, en ocasiones, mejoría de la supervivencia en algunos enfermos: los que respondieron a los tratamientos anteriores, han permanecido un tiempo prolongado sin recidiva ni progresión y mantienen un estado general aceptable.

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