QUIMIOCINAS, trabajo de inmunologia

QUIMIOCINAS

¿Qué son las quimiocinas?
Las quimiocinas ó citocinas quimiotácticas, son pequeñas proteínas ligadas a la heparina, secretadas por células endoteliales activadas y muchos otros tipos de célula en respuesta a daño tisular. Funcionan como reguladores de incremento y disminución de las respuestas inmunológicas, inflamatoria y reparadora de la lesión. Muchos de estos polipéptidos se secretan durante el curso de las respuestas inmunológica e inflamatoria. Las quimiocinas producidas por los linfocitos se denominan linfocinas, mientras las producidas por monocitos y macrófagos se denominan monocinas (Stites, 1998).
Estas moléculas funcionan como señales intercelulares que regulan las respuestas inflamatorias locales y, en ocasiones, sistémicas. Direccionan el movimiento de los leucocitos circulantes hacia los sitios de inflamación o lesión, por lo cual son consideradas citocinas proinflamatorias. Son multifuncionales, ya que no sólo regulan la quimiotaxis, sino también la adhesión, degranulación, angiogénesis, desarrollo de células hematopoyéticas e inmunes, así como la génesis de órganos linfoides. Sin embargo, la mayoría tienen poca o ningún efecto sobre la proliferación celular (Lezama, 2006).

Clasificación de las quimiocinas
Las quimiocinas se diferencian del resto de citocinas en que ejercen sus efectos tras interactuar con receptores tipo serpentina (con siete dominios transmembrana) , que se encuentran acoplados a proteína G. a pesar de su bajo grado de identidad de secuencia, poseen una marcada homología estructural determinada por la presencia de residuos de cisteína conservados que forman puentes disulfuro. La posición relativa de las cisteínas de usa para clasificarlas en cuatro familias: CXC, CC, CX3C y C. En las que "C" representa un residuo de cisteína y "X" un aminoácido no conservado, presente entre las primeras dos cisteínas en la secuencia primaria de la proteína. Excepto la familia de quimiocinas C todas poseen cuatro cisteínas conservadas (Ver imagen No. 1) (Fainboim,Geffner, 2008).
Las quimiocinas de las subfamilias CC y CXC son producidas por los leucocitos y varios tipos de células tisulares, como las células endoteliales, las células epiteliales y los fibroblastos.

Quimiocinas CXC o Alfa
Sus residuos de cisteína están separados por un aminoácido. A esta familia pertenecen 4 integrantes CXCL8 (IL-8), CXCL10 (IP-10), CXCL12 Y CXCL13 (BCA-1). La subfamilia de quimioquinas CXC se puede dividir en dos grupos de acuerdo a la presencia de tres aminoácidos denominados ELR (ácido glutámico-leucina-arginina) entre el N-terminal y la primera cisteína. Esta secuencia corta de aminoácidos parece ser necesaria, para aquellas quimioquinas que activan y estimulan los neutrófilos y se sugiere que es esencial para la unión y activación de sus receptores (CXCR1 y CXCR2). Las quimioquinas CXC que poseen ELR son la IL-8, GRO (a, b, g), ENA-78, GCP-2 y NAP-2; son potentes quimioatrayentes y activadoras de los neutrófilos, y además muy angiogénicas. Las quimioquinas CXC no ELR son BCA-1, PF-4, PBP, IP-10, MIG, I-TAC, SDF-1a y SDF-1b; activan otras células, específicamente linfocitos T y monocitos, y son además angiostáticas. Las células blanco de las quimioquinas CXCL son: neutrófilos, fibroblastos, basófilos, condrocitos, linfocitos B, células del músculo liso, linfocitos T, endotelio, células NK, monocitos, keratinocitos, megacariocitos y células de melanoma.Estas quimioquinas inducen gran variedad de efectos biológicos como: quimiotaxis de diferentes células (neutrófilos, linfocitos T, monocitos, basófilos); activación y proliferación celular; regulación de la angiogénesis (positiva o negativa); modulación de la hematopoyesis (positiva o negativa); inducen la liberación de histamina, y síntesis de glicosaminoglicanos y colágeno por los fibroblastos. (Resino., 2014)

Quimiocinas CC o Beta
La subfamilia de quimioquinas CCL es la más numerosa; son especialmente quimioatrayentes de monocitos y linfocitos T, aunque también actúan sobre eosinófilos, basófilos, células dendríticas, linfocitos B, timocitos, NK, progenitores mieloides y megacariocitos. Sus residuos de cisteína se encuentran adyacentes. Varias quimiocinas CC las producen también linfocitos T estimulados por antígenos, lo que proporciona un nexo entre la inmunidad adaptativa y el reclutamiento de leucocitos inflamatorios. A esta familia pertenecen 8 integrantes CCL2 (MCP-1), CCL3, CCL4, CCL5 (RANTES), CCL11 (Eotaxina), CCL13, CCL19 Y CCL21 (SLC). Dentro de sus efectos biológicos encontramos que: son quimiotácticas para linfocitos T, monocitos, eosinófilos, basófilos, células NK y células dendríticas; inducen la activación del endotelio, los eosinófilos, basófilos y células NK; regulan la degranulación y liberación de enzimas por las células NK y T citotóxicas; modulan la apoptosis; controlan el crecimiento de las células hematopoyéticas; modulan la diferenciación de las células T hacia un fenotipo Th1 o Th2 y aumentan la producción de IgE e IgG. MCP-1 induce la expresión de las integrinas requeridas para la quimiotaxis; tiene acción sobre los monocitos, linfocitos T de memoria, basófilos y células NK; induce la liberación de gránulos por las células NK y los linfocitos T CD8+; es potente inductor de la liberación de histamina por los basófilos y no atrae eosinófilos, en comparación con MCP-2 y 3. RANTES es inducible por mitógenos o antígenos en una variedad de líneas de células T y linfocitos circulantes. In vitro es un potente quimioatrayente de monocitos como la MCP-1, pero es mucho menos efectivo para estimular la exocitosis. Atrae también linfocitos T CD45RO+, CD4+, NK, eosinófilos, y es el más potente quimioatrayente para células CD8+; también induce la liberación de histamina.(Resino., 2014).

Quimiocinas C
La familia C es un pequeño número de quimiocinas que tienen dos únicos residuo de Cisteína N terminal. Este grupo está conformado por la linfotactina y el SCM-1 (motivo C solitario); las células que las producen son los linfocitos T CD8+, timocitos, mastocitos y células NK. Actúan principalmente sobre linfocitos T y células NK, induciendo su activación y quimiotaxis. (Resino, S. 2014)

Quimiocinas CX3C
Las Familia de quimiocinas CX3C tienen cisteínas separadas por tres aminoácidos no conservados. Tiene un solo miembro también conocido como CX3CL1, fractalquina o neurotactina; es la única quimioquina de membrana y posee varias regiones: un extremo aminoterminal tipo quimioquina, una larga extensión tipo mucina con repeticiones serina-treonina, muchos polisacáridos laterales, una región transmembrana y un corto dominio citoplasmático. Se expresa en la membrana de las células endoteliales y está implicada en la adherencia y quimiotaxis de los monocitos y linfocitos T. (Álvarez, López, & Coto, 1999)
De igual manera, las quimiocinas se clasifican según una de las dos amplias funciones que realicen:

Quimiocinas proinflamatorias: son producidas en el transcurso de la reacción inmune o inflamatoria y sirve para movilizar las defensas del organismo, destacando las subfamilias CC, CXC, y CX3C. Casi todas ellas pueden ser secretados por macrófagos activados, aunque con estimulación adecuada también por otras células hematopoyéticas o no. Son diversos los estímulo que induce su liberación entre ellas los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos, IL-1, TNFa , IFN, y otras señales específicas de daño tisular. Todas las quimiocinas de la subfamilia CXC se encuentran codificadas en el cromosoma 4, y son capaces de promover angiogénesis, y las CC, en el cromosoma 17, promoviendo generalmente inflamación crónica. (Lazema, 2006)

Quimiocinas homeostáticas: Algunas quimiocinas controlan a las células del sistema inmunitario durante procesos de vigilancia inmunitaria, como la dirección de los linfocitos hacia los nódulos linfáticos para que puedan detectar la invasión de los patógenos mediante la interacción con células presentadoras de antígenos que residen en estos tejidos. Estas quimiocinas son conocidas como quimiocinas homeostáticas y son producidas y secretadas sin ninguna necesidad de estimular sus células fuente. (Resino., 2014)

Receptores de quimiocinas
Las quimiocinas actúan por unión a receptores de membrana pertenecientes a la familia de los GPCR ya que poseen siete dominios transmembrana y están acoplados a proteínas que unen nucleótidos de guanina, proteínas G (Mellado, 2012).

Los cambios conformacionales que provoca la unión del ligando exponen los residuos implicados en la asociación de una proteína Gi sirviendo de gatillo para el resto de la cascada señalizadora: incremento de calcio intracelular, inhibición de la actividad adenilato ciclasa, liberación de las subunidades Gβγ de la propia proteína Gi, activación de la fosfatidilinositol-3-quinasa, activación de quinasas relacionadas con el citoesqueleto celular como la quinasa de adhesión focal, p125FAK, activación de MAP quinasas, etc., es decir, la señalización que conduce entre otras cosas a los cambios en el citoesqueleto necesarios para que se produzca el movimiento celular (Mellado, 2012).

Se han identificado dieciséis receptores funcionales de quimiocinas con siete dominios transmembrana. Cada uno se une solamente a la subfamilia correspondiente. Una quimiocina puede unirse y señalizar a través de diferentes receptores de quimiocinas de un solo tipo. Los receptores de las quimiocinas están asociados a proteínas G y, por lo tanto, su actividad depende de su interacción con Guanosín trifosfato (GTP) (Lezama, 2006).

Las quimiocinas CC se unen a los receptores de quimiocinas CC, de los que se conocen nueve y se designan CCR1-9. Las quimiocinas CXC se unen a los receptores CXCR, de los que existen cinco, CXCR1-5. Estos receptores se expresan en distintos tipos de células; en general las quimiocinas CXC promueven la migración de los neutrófilos, y las CC promueven la migración de monocitos y otros tipos celulares (Janeway, Travers, Walport & Shlomchik, 2003).

Al unirse la quimiocina con el receptor, se produce un cambio conformacional en el mismo que conduce a la hidrólisis de GTP en GDP y la disociación de la proteína G en su subunidad α y β. Las subunidades activan diversos efectores enzimáticos en el citoplasma de la célula como fosfolipasas, que aumentan la producción de inositol fosfato y la concentración de Calcio intracelular y la activación de proteín kinasas. Esta cascada de señales permite la expresión de las actividades biológicas de las quimiocinas como la locomoción actina dependiente en los miocitos, inducción de proteínas de adhesión, activación de leucocitos y otros (Lezama, 2006).

Los receptores para quimiocinas se expresan en todos los leucocitos, y el mayor número y diversidad se observa en los linfocitos T. Los receptores exhiben una especificidad solapada frente a las quimiocinas dentro de cada familia, y el patrón de expresión celular de los receptores determina que tipos celulares responden a que quimiocinas. Por ejemplo ciertos receptores para quimiocinas, sobre todo CCR5 y CXCR4, actúan como correceptores para el VIH, algunos linfocitos T activados secretan quimiocinas que se unen a CCR5 y bloquean la infección por el VIH al competir con el virus (Abbas, Litchtman & Pillai, 2012).

REFERENCIAS

Abbas, A., Litchman, A., & Pillai, S. (2012). Inmunología celular y molecular.España: Elservier Saunders.
Álvarez, V. López, C. & Coto, E. (1999) Receptores de quimiocinas en la infección por VIH-1 y la progresión hacia el SIDA. Revista de Inmunología. 18:3-13. Hospital Centro de Asturias. Oviedo. Recuperado de: http://www.inmunologia.org/Upload/Articles/4/4/447.pdf

Bellanti, J. A. (1981). Inmunología. México: Interamericana
Fainboim, L., & Geffner, J. (2008). Introducción a la inmunología humana. Argentina: Medica Panamericana.
Janeway, C., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. (2003). Inmunobiología: el sistema inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. España: Masson.
Kőhidai, L. (2012) Migration of Immune Competent cells, Homing and Extravasation in Inflammation. Seminars in Immunology. Ed. Fülöp, K.; Semmelweis University, Budapest. 133-150. ISBN 978-963-9129-82-5
Lezama, P. (2006). Rol de quimiocinas y sus receptores en la inflamación. Revista Médica Vallejiana. 3(2). pp. 133-139. Perú. Recuperado de: http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/rmv/v03n2/pdf/a09v03n2.pdf
Mellardo, M. (2012). Quimioquinas- receptores: un sistema complejo que regula el movimiento celular. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular: España. Recuperado de http://www.sebbm.es/ES/divulgacion-ciencia-para-todos_10/quimioquinas---receptores-un-sistema-complejo-que-regula-el-movimiento-celular_723
Resino, S. (2014). Quimiocinas. Epidemiología molecular de enfermedades infecciosas. Mexico. recuperado de http://epidemiologiamolecular.com/quimiocinas/#_Toc222400265
Stites, D., et al. (1998). Inmunología Clínica. México: El Manual Moderno

ANEXOS
Imagen No. 1 Estructura de Quimiocinas


Fuente: Kőhidai, L. (2012) Migration of Immune Competent cells, Homing and Extravasation in Inflammation. Seminars in Immunology. Ed. Fülöp, K.; Semmelweis University, Budapest. 133-150. ISBN 978-963-9129-82-5

Tabla No. 1 Clasificación de Quimiocinas, receptores y Células atraídas.

Fuente: Fainboim, L., & Geffner, J. (2008). Introducción a la inmunología humana. Argentina: Medica Panamericana.