Principio de precaución en investigación biomédica, seguridad, obligaciones post-investigación y eficacia terapéutica supuesta de las drogas experimentales. Violaciones a la dignidad de los pacientes

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Precautionary principle in biomedical research, safety, post-research obligations and alleged therapeutic efficacy of experimental drugs. Violations of patient dignity Gonorazky, Sergio Eduardo1 1Especialista Consultor de Neurología. Jefe del Departamento de Investigación, Hospital Privado de Comunidad, Mar del Plata, Argentina. [email protected]

Comentario a: Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148.

Es un lugar común afirmar que un nuevo medicamento debe superar en sus beneficios terapéuticos a los riesgos que conllevan su administración. Sin embargo, desde la elección de la droga que será sometida a estudio experimental hasta el diseño del protocolo, desde su ejecución hasta el análisis de los datos, desde su aprobación por la entidad regulatoria hasta su venta en el mercado, la lógica del lucro de las empresas farmacéuticas y la lógica de las necesidades de nuevos fármacos para la prevención y la atención de enfermedades se encuentran en estado de tensión. En ese sentido, el trabajo de Ugalde y Homedes (1) nos ofrece un abarcativo, interesante, aunque preocupante panorama. Las drogas experimentales, en tanto sus resultados de eficacia y seguridad son inciertos, deben ser sometidas a estudios en humanos bajo el principio de precaución, aproximación aplicable a la ética del medio ambiente, pero que exige hacerse extensiva a la investigación biomédica. Expresa Ramón Alcoberro (2), que el concepto de "precaución" no incluye necesariamente una evaluación negativa de la tecnociencia, ni una restricción de la investigación; pero exige una clara conciencia de responsabilidad en todas y cada una de las fases del proceso tecnocientífico. La toma de decisiones, en condiciones de ignorancia e incertidumbre, exige una actitud precautoria, distinta de la preventiva (cuando

conocemos los riesgos y sus probabilidades) y de la preventiva cautelar (cuando conocemos los riesgos pero ignoramos sus probabilidades) (3). Por lo conocido y lo informado en el trabajo que motiva este comentario, falta un camino a recorrer para que el principio de precaución se imponga como regla en los ensayos clínicos farmacológicos en humanos. Un ejemplo de ausencia de aplicación del principio de precaución es la limitada exigencia de las agencias regulatorias respecto a los Comités de Monitoreos de Datos de los Ensayos Clínicos (CMDEC) (4,5), también llamados Consejos de Monitoreos de Datos y Seguridad (CMDS) (6) definidos como: [un] consejo externo que establece el patrocinador para evaluar, a intervalos de tiempo definidos, el progreso de un estudio clínico, los datos de seguridad y los puntos críticos para la evaluación de la eficacia, de manera tal que pueda recomendarle si se debe continuar, modificar o detener un estudio. (7) (cursivas añadidas)

Para la Food and Drug Administration (FDA) los CMDEC son obligatorios solamente en estudios de emergencia en los que no es posible tomar el consentimiento informado, y son solo recomendados en otros como, por ejemplo, estudios grandes, aleatorizados, multicéntricos, cuyo

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objetivo sea prolongar la vida o reducir el riesgo de un evento adverso mayor en la salud, tal como un evento cardiovascular o recurrencia de cáncer. En general, según expresa la FDA, no son requeridos para la mayoría de los ensayos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) realiza un extenso enunciado de las situaciones en las que un CMDS puede ser requerido, pero tampoco los plantea como una exigencia. En Argentina, la disposición 6677/10 de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) expresa que "el patrocinador puede convocar un consejo independiente de monitoreo de datos" (7), pero al momento actual no lo exige en ninguna situación. Por esta vía, podríamos encontrarnos con ensayos prolongados que busquen aliviar síntomas menores, que tengan consecuencias serias e inesperadas en la rama experimental, en los que, al recaer en forma absoluta el análisis riesgo-beneficio general en el patrocinador, durante el proceso de investigación así como la continuación o terminación del estudio, los análisis y decisiones resulten sesgados. Por otra parte, la independencia de los CMDEC es controvertida pues a pesar de ser "externos al patrocinador", sus integrantes son nombrados y remunerados directamente por estos. En definitiva, más allá de los controles de seguridad que se implementen en los ensayos clínicos, basados en el principio de precaución, es necesario discutir un mayor nivel de exigencia, autoridad e independencia de los CMDEC. Ugalde y Homedes comentan críticamente que la industria farmacéutica aduce que genera beneficios por los ingresos en divisas que aportan al país. En ese sentido se expresa claramente la Cámara Argentina de Especialidades Medicinales (CAEME) de Argentina en la revista de la institución de abril de 2010 en un artículo llamativamente titulado "Estudios clínicos, industria sin chimeneas" (8). Podría agregarse que la investigación "enlatada" de los patrocinadores de la industria (en las que el diseño, protocolo y análisis de resultados no los realiza el "investigador") no solo confunde la calidad de investigador con la de reclutador de pacientes, que en numerosas oportunidades distrae recursos humanos que podrían dedicarse a investigaciones basadas en necesidades locales, sino que, en ocasiones, como ocurrió en el estudio COMPAS (señalado por los autores),

convierte al profesional en "Cazador de Cuerpos" (9), atentando tanto contra la dignidad de los pacientes como la de los propios facultativos. Es notable que los patrocinadores y muchos investigadores comenten que los pacientes reclutados para un estudio de investigación obtienen como beneficio una mejor atención médica. Es real que, como producto del proceso de investigación, los pacientes son sometidos a mayores controles, pero si el paciente ya estaba recibiendo una adecuada atención médica, estos mayores controles no otorgan un beneficio adicional a su atención. Por otro lado, si el paciente no estaba recibiendo una adecuada atención médica (como ocurre en poblaciones vulneradas en las que está limitada la accesibilidad a la atención), el paciente recibirá un mayor control durante el estudio, pero su atención mejorará realmente si el investigador se compromete a cumplir la exigencia del artículo 33 de la Declaración de Helsinki 2008 que expresa: Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio tienen derecho a ser informados sobre sus resultados y compartir cualquier beneficio, por ejemplo, acceso a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o a otra atención apropiada o beneficios. (10) (cursivas añadidas)

Lo que significa que el paciente deberá gozar, más allá del resultado del estudio, de la misma accesibilidad beneficiosa declamada por el patrocinador y el investigador luego de finalizar el estudio. Lo contrario, significaría que se instrumentalizó al paciente (afectando su dignidad) por el período que duró la investigación. En la misma revista de CAEME, se comenta: …los primeros beneficiarios de este proceso [de investigación] son los pacientes ya que acceden a tratamientos de última generación que incluso, aún no están disponibles [y que] quienes participan de un estudio clínico tienen acceso a prestaciones de alto estándar de calidad a nivel de intervenciones y atención profesional durante y posterior al desarrollo del estudio. Además existe acceso temprano y prolongado a medicamentos que pueden cambiar por completo el pronóstico de su enfermedad. (8) (cursivas añadidas)

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destinada a avisos, expresa que "no deberá indicarse en forma implícita o explícita que el producto en investigación es eficaz y/o seguro o que es equivalente o mejor que otros productos existentes" (7), lo que evidentemente transgrede este escrito de la industria que induce a una manifiesta violación a la dignidad de los pacientes.

AGRADECIMIENTOS Agradezco al Consejo Institucional de Revisión de Estudios de Investigación del Hospital Privado de Comunidad (HPC) por haberme dado la oportunidad de discutir estos temas, liberándolos de la responsabilidad de lo aquí manifestado.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148. 2. Alcoberro R. VORSORGEPRINZIP. El significado del principio de precaución [Internet]. Filosofia i pensament [citado 18 jun 2011]. Disponible en: http://www.alcoberro.info/V1/tecnoetica3.htm 3. Riechmann J. Introducción al principio de precaución [Internet]. Científicos por el Medio Ambiente (CIMA) [citado 18 jun 2011]. Disponible en: http://www.cima.org.es/archivos/Areas/salud_publica/12_saludpublica.pdf 4. Food and Drug Administration. Guidance for clinical trial sponsors establishment and operation of clinical trial data monitoring committees [Internet]. Rockville: FDA; 2006 [citado 18 jun 2011]. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/ Guidances/ucm127073.pdf

6. Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). Operational guidelines for the establishment and functioning of data and safety monitoring boards. Geneva: UNICEF, UNDP, World Bank, WHO; 2005. TDR/GEN/Guidelines/05.1 7. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. Disposición 6677/2010 [Internet]. 1 nov 2010 [citado 6 jun 2011]. Disponible en: http://www.anmat.gov.ar/Comunicados/Dispo_667710.pdf 8. Estudios Clínicos. Industria sin chimeneas. CAEME. 2010;(1):32-39. 9. Shah S. The Body Hunters: Testing new drugs on the world's poorest patients. New York: The New Press; 2006. 10. Asociación Médica Mundial. Declaración de Helsinki de la AMM. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos [Internet]. http://www.wma.net/es/30publications/10policies/b3 /index.html

5. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on data monitoring committees. London: European Medicines Agency; 2005. EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr

FORMA DE CITAR Gonorazky SE. Principio de precaución en investigación biomédica, seguridad, obligaciones post-investigación y eficacia terapéutica supuesta de las drogas experimentales. Violaciones a la dignidad de los pacientes. [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):149-151.

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Esta confusión entre tratamiento probado y droga experimental (cuya eficacia terapéutica y efectos adversos se desconocen), de ser transmitida al paciente en el consentimiento informado, resultaría en un engaño que induciría una inapropiada participación de éste en el estudio. La Disposición 6677/10 de ANMAT, en la sección

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Hacia la investigación clínica independiente en América Latina. Un comentario a "Cuatro palabras sobre ensayos clínicos" Toward independent clinical trials in Latin America. Comments on "Four words regarding clinical trials"

Tajer, Carlos Daniel1 1Médico Especialista en Cardiología. Director de la Revista Argentina de Cardiología. Jefe del Departamento Cardiovascular del Hospital de Alta Complejidad El Cruce, Provincia de Buenos Aires, Argentina. [email protected]

Comentario a: Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148.

El artículo (1) pone en primera línea el problema de la relevancia de la investigación clínica de la industria farmacéutica multinacional en América Latina. Comparto los reparos éticos y la profunda preocupación por la debilidad de nuestros pacientes, profesionales, instituciones y estructuras de control frente al desarrollo de proyectos cuyo interés central es comercial (2). No cabe duda de que la mejor respuesta defensiva en ese sentido es la consolidación de comités de ética independientes de la industria farmacéutica, de base institucional, con miembros entrenados en investigación clínica y bioética. En este momento, en la Provincia de Buenos Aires, se está encarando con gran esfuerzo la recategorización de los comités de bioética, delineando las capacidades y el nivel de entrenamiento necesarios, así como las condiciones para que la valoración de protocolos se efectúe tomando en cuenta el interés científico del protocolo y la protección de los derechos de los pacientes (3). Esfuerzos similares se han emprendido en la Provincia de Córdoba con buenos resultados (4). Una de las principales debilidades que impide un análisis adecuado es la falta de entrenamiento o participación previa en ensayos clínicos, así como la carencia de formación en investigación clínica en las carreras de grado y posgrado. La invasión de investigaciones multicéntricas financiadas por la industria en nuestros países ha tenido múltiples efectos en diversos

planos. Como bien señalan los autores, no debemos creer que todo es virtud y beneficio, de acuerdo al lógico discurso oficial de sus promotores. Pero temo que sería un error de iguales consecuencias negativas pensar que todo es fraude, corrupción y manipulación en la investigación clínica multicéntrica. Me permito algunos detalles que pueden contribuir al debate en este sentido.

Breve historia de la investigación clínica reciente La investigación clínica y los ensayos controlados, desde su implementación inicial en la posguerra europea en un estudio organizado por Bradford Hill para evaluar la estreptomicina en pacientes con tuberculosis y financiado por el Medical Research Council británico (5), han permitido un crecimiento extraordinario de pruebas científicas sólidas para evaluar los beneficios y riesgos de las intervenciones terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas. Es inimaginable la Medicina Basada en Evidencias (MBE) sin pruebas científicas confiables sobre la utilidad de las intervenciones. Aun cuando se pueda criticar a la MBE desde diferentes ángulos y con toda razón, lo que no puede proponerse es una medicina que no se base en pruebas científicas o las desconozca.

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Esto refuerza el concepto vertido por los autores sobre la importancia de evaluar cada propuesta individual en su relevancia sobre sus potenciales hallazgos beneficiosos para la comunidad.

La formación ética y en investigación clínica antes de los multicéntricos en Argentina: una confesión personal En su libro más difundido (9), Lefanu comenta la total libertad y paternalismo con el que se realizaron las investigaciones con fármacos en pacientes con diferentes patologías en hospitales universitarios en la posguerra inmediata, de las que surgieron la mayoría de los grupos farmacológicos hoy consolidados como terapéuticas de valor. Esto se hacía con escasa atención a las normativas o esquemas ya existentes como pautas regulatorias. La misma situación persistió en la Argentina hasta el inicio de los ensayos multicéntricos en la segunda mitad de la década del 80. Como residente en el Hospital Italiano de Buenos Aires y luego Jefe de la Unidad Coronaria del Hospital Argerich, participé de múltiples estudios de ideas propias de los grupos médicos con una total ignorancia de la necesidad de consentimientos, comités de ética ni nada similar. En la Argentina tampoco existía la tradición de pedir consentimiento firmado para intervenciones o procedimientos diagnósticos, ajena en esas épocas a la industria del juicio. A principios de los años 90 sostuve la posición de que en la Argentina debíamos evitar pedir la firma de los pacientes y familiares para incluirlos en protocolos en patologías agudas, lo que por supuesto provocaba horror en los organizadores de los ensayos multicéntricos y no hubiera sido aceptado por la Food and Drug Administration (FDA). No existían en esa época autoridades regulatorias confiables ni entrenadas, y localmente se presentaban los protocolos y luego de 90 días si no había respuesta el estudio se comenzaba. A menudo la autorización llegaba luego de la finalización del ensayo. Quisiera explicar el motivo de mi postura hoy divertidamente anacrónica y casi de lesa humanidad. En aquella época estábamos ajenos a la industria del juicio por mala praxis, y todavía se mantenía la confianza en la institución médica paternalista. No existía en nuestros hospitales y

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En el campo de la cardiología, es ilustrativo recordar que, en 1975, el tratamiento del infarto en las primeras horas y en la evolución era el reposo prolongado. La mortalidad en la internación era del 12-15% y en el primer año fallecía un 5% de los pacientes, y mucho más en los grupos de mayor riesgo. Actualmente contamos con intervenciones que permiten reducir a la mitad la mortalidad hospitalaria y un 80% la mortalidad alejada, prolongando la vida de los pacientes en 10 a 12 años (6). La aplicación de los trombolíticos, la angioplastia primaria, la aspirina, los beta bloqueantes, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, las estatinas, los antialdosterónicos cuando cursa con insuficiencia cardíaca, entre otras intervenciones, han surgido de ensayos controlados multicéntricos de grandes dimensiones, en varios casos con participantes latinoamericanos. Los iniciales fueron promovidos por redes colaborativas sin fines de lucro como el Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico (GISSI) comandado por el Instituto Mario Negri de Milán y el grupo ISIS de la Universidad de Oxford, herederos de Bradford Hill, con apoyo muy restringido de la industria farmacéutica. Esta dinámica de estudios multicéntricos de grandes dimensiones fue luego tomada por la industria en cardiología como modo principal de introducción de fármacos nuevos en la especialidad, generando el inmenso complejo empresarial de la investigación clínica actual. La mortalidad cardiovascular en la Argentina ha venido disminuyendo en las últimas décadas, y podemos hipotetizar que una parte de esta mejora es atribuible a la medicación o las intervenciones mencionadas (7). Lo mismo podríamos comentar en otros contextos de la cardiología como la insuficiencia cardíaca o la prevención primaria en grupos de alto riesgo y, asimismo, en otras patologías de elevada mortalidad. Como producto de la difusión de tratamientos de gran utilidad en patologías cardiovasculares, es extremadamente difícil introducir fármacos nuevos que reduzcan en forma significativa la morbimortalidad, lo que ha llevado a la proliferación de estudios me-too, ensayos de no inferioridad en el límite de la ética, y la selección de criterios de eficacia diferentes de la mortalidad, en muchos casos opinables o controvertidos (8).

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clínicas la práctica de pedir firmas para autorizar procedimientos. Solo se pedía que firmara la familia cuando se iba a emprender alguna intervención en pacientes muy graves y de resultados inciertos. Recuerdo un llamado desesperado de una tía que me decía que no operarían a su esposo de la fractura de cadera si no firmaba, dado que tenía antecedentes de coronariopatía grave. "Me piden que firme", era sinónimo de que se dudaba de que pudiera superar la operación. En el contexto de un paciente con dolor precordial y la decisión de comparar trombolíticos por ejemplo, leer un consentimiento de tres páginas y reflexionar sobre sus contenidos era absolutamente imposible. De tal manera que, en mi opinión, si el médico explicaba la esencia del protocolo brevemente al paciente, con un testigo, bastaba con la aprobación verbal. No cobrábamos en ese entonces por los estudios y no me imaginaba sinceramente que alguien intentaría mentir en ese sentido. Me parecía cruel y artificial pedir una firma, que también necesariamente surgiría de la confianza en la palabra del médico en un contexto difícil. En esa época, en un editorial se utilizó incluso la denominación "imperialismo ético" a la extensión de normas norteamericanas a la práctica médica de otros países con culturas médicas diferentes (10). La dinámica de los multicéntricos llevó a la creación y entrenamiento de las autoridades regulatorias, así como a la progresiva creación de los comités de ética privados y hospitalarios. La regulación de la investigación no provino de los reclamos de los eticistas, sino como efecto colateral de las necesidades de validación de las autoridades locales para el desarrollo de estudios multicéntricos internacionales.

Estudios multicéntricos con ideas locales y redes voluntarias Nuestra falta de formación y experiencia en investigación clínica comenzó a ser vencida con múltiples emprendimientos locales por lo menos en cardiología: el Estudio Multicéntrico Estreptoquinasa Repúblicas de América del Sur (EMERAS) (11), el Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardíaca en Argentina (GESICA) (12), Enalapril en la Angina

Inestable. Estudio Multicéntrico (ENAI) (13,14), el estudio GEMICA (15), entre otros, integraron a miles de pacientes en ensayos sin fines de lucro ni remuneración, motivados por la solicitud de los médicos, con escaso apoyo de la industria. Estos estudios se hicieron en la década del 90 con los hábitos de ese momento y quizá no llenarían los requisitos de ética exigidos hoy, pero dieron lugar a la formación de una pequeña masa crítica de médicos entrenados en investigación clínica. Sin embargo carecemos aún hoy de estructuras adecuadas formativas y de apoyo económico para la investigación independiente. Los autores señalan que la industria no tiene interés en las patologías que, por su prevalencia o distribución, no les proveerán beneficio. Pero lo más grave es que –hay que reconocerlo– tampoco el Estado o la comunidad tienen interés en ellas, porque nunca se han abordado con la seriedad y la estructura que requieren. Creo que el desafío actual, en vías de consolidar una investigación clínica adecuada a las necesidades de nuestros pacientes, en colaboración con los desarrollos científicos universales y con el mayor nivel académico, requiere concretar varios objetivos: 1) La consolidación de comités de ética independientes de la industria farmacéutica, vinculados preferentemente a las instituciones asistenciales universitarias y académicas, integrados por médicos entrenados en investigación clínica, bioeticistas y miembros de la comunidad. Estos comités necesariamente deberán recibir remuneración por la complejidad de las tareas de la supervisión de los efectos adversos, modificaciones de protocolos, enmiendas. 2) Desarrollar ámbitos públicos de debate bioético donde puedan contrastarse lineamientos conceptuales para las decisiones complejas. Pienso en el infarto de miocardio, por ejemplo, quizá la patología mejor estudiada en ensayos controlados, y donde mayor impacto han tenido los resultados en bajar la mortalidad. He escuchado y leído la opinión de bioeticistas sobre la falta de ética de investigar pacientes con patologías críticas (dificultad de respetar el principio de autonomía, etc.) que, de haber predominado, implicaría que hoy tendríamos miles de muertes más cada año, contabilizando solo a la

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activos interfieren con una cantidad de mecanismos biológicos de los cuales solo conocemos una parte, en algunos casos, menor. Recordar que la palabra phármakon en griego es tanto remedio como veneno. 3) La cadena de acontecimientos que se desencadenan con la prescripción es de tal magnitud que toda decisión al respecto debe ser considerada con atención y responsabilidad. 4) Debido a la particular condición de las patologías crónicas, es conveniente indicar fármacos solo cuando las medidas no farmacológicas no hayan sido capaces de resolver el cuadro. Esta recomendación puede aplicarse a cualquier campo de la medicina, pero en particular a los problemas psicoafectivos. 5) La selección de fármacos deberá apoyarse en ensayos pragmáticos cuando estos estén disponibles. a) La indicación sobre la base de los mecanismos de

Un epílogo sobre fármacos nuevos para escapar a la paradoja

acción del fármaco debe limitarse a pacientes con patologías poco comunes y no resueltas con otras intervenciones.

En un párrafo los autores recogen la sugerencia hecha por un autor a los lectores y eventuales usuarios de esperar siete años antes de usar un fármaco de patente reciente, con la intención de que se acumule experiencia sobre su seguridad. Luego se comenta, acertadamente, que si esta sugerencia se cumpliera no se ganaría ninguna experiencia y, por lo tanto, simplemente no existirían fármacos nuevos. Para salir de esta paradoja que nos remite a Aquiles y la tortuga, me permito enviar un decálogo para la introducción de fármacos nuevos en patologías crónicas para las que existen fármacos previos (16). En el mismo se contempla el escenario real en que transcurre este problema y las precauciones que en la práctica podemos contemplar en su introducción.

b) Para patologías comunes, no debe considerarse como droga revolucionaria a aquella que presenta como principal efecto un mecanismo fisiopatológico novedoso, hasta que no se cuente con información proveniente de ensayos clínicos "pragmáticos", es decir, que hayan mejorado aspectos esenciales de las enfermedades como la calidad de vida y la sobrevida. 6) La incorporación de un fármaco nuevo en reemplazo de uno "viejo" efectivo no debe ser guiada por ningún criterio diferente al bienestar del paciente. a) La disponibilidad de muestras gratis, la dependencia al visitador o la industria, la voluntad de demostrar al paciente que se manejan fármacos novedosos, no deberían ser criterios lógicos para la selección de nuevos fármacos. b) Solo tiene sentido probar un fármaco nuevo cuan-

Decálogo para la indicación de fármacos nuevos para uso crónico

do las terapias disponibles no logran controlar el problema o lo hacen a costa de efectos colaterales inaceptables. Aun cuando en el correr de los

1) Debido a la compleja trama de intereses en juego, es

años, se descubra algún riesgo con el nuevo

conveniente mantener un espíritu crítico frente a nue-

medicamento que no habíamos contemplado,

vos fármacos, evitando una confianza ciega en la

este riesgo se habrá asumido en el mejor benefi-

FDA, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la

cio de un paciente que ha intentado aliviar un

Administración

Medicamentos,

padecimiento que no podía controlar de una

Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), los visita-

manera mejor. Distinto sería si la indicación fue

dores (agentes de propaganda médica), los expertos y

arbitraria o por moda, lo que haría al riesgo corri-

Nacional

de

los consensos.

do algo inaceptable.

2) Es probable que la inocuidad se restrinja a fármacos

7) Solo debe considerarse un aporte revolucionario

o intervenciones inefectivas. Todos los fármacos

cuando una droga en un ensayo pragmático resuelve

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Argentina, muertes que son evitadas con el producto de estos ensayos. Un dilema complejo cuya solución no puede ser no investigar. 3) Crear nuevos cursos y maestrías de formación en investigación clínica, con prácticas en proyectos existentes y objetivos vinculados a la salud pública, para alcanzar la masa crítica que permita encarar los problemas de salud con solvencia y bases científicas. 4) Establecer horas de trabajo y carreras de investigación en los ámbitos de los hospitales públicos e instituciones académicas. Esto implica necesariamente que una parte de los fondos de investigación de origen público se orienten a la investigación clínica.

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un problema para el que no existe una estrategia

graves, ante la menor sospecha de efectos colatera-

alternativa. Cuando existe una alternativa histórica,

les menores. "No toda la tos proviene de los inhibi-

es preferible esperar a una comparación directa,

dores de la ECA ni toda disfunción sexual de los

dado que las comparaciones indirectas en reiteradas oportunidades no se han confirmado al efectuar los ensayos comparativos correspondientes. 8) No es conveniente suspender fármacos con reconocida capacidad de prolongar la vida y prevenir eventos

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148. 2. Tajer C. Lo falso y lo verdadero en las publicaciones médicas. En: Tajer C. La medicina del siglo nuevo: evidencias, narrativa, redes sociales y el desencuentro médico paciente. Apuntes críticos. Buenos Aires: Libros del Zorzal; 2011. (en prensa). 3. Comité de Ética Central [Internet]. La Plata: Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires; c2010 [citado 20 de mayo de 2011]. Disponible en: http://www.ms.gba.gov.ar/CEC/ index.html 4. Consejo de Evaluación Ética de Investigación en Salud [Internet]. Córdoba: Ministerio de Salud; c2008 [citado 21 de mayo de 2011]. Disponible en: http://www.cba.gov.ar/vercanal.jsp?idCanal =65467 5. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. British Medical Journal [Internet]. 1948 [citado 10 may 2011];2(4582):769-782. Disponible en: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2091872/ 6. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ. 2003;326(7404):1419. 7. Sosa Liprandi MI, Harwicz P, Sosa Liprandi A. Causas de muerte en la mujer y su tendencia en los últimos 23 años en la Argentina. Revista Argentina de Cardiología. 2006;74:297-303. 8. Tajer C. Una era compleja en la interpretación de las evidencias científicas en cardiología. Revista de la Federación Argentina de Cardiología. 2008;37:276-282.

beta bloqueantes." 9) La utilización de placebo a conciencia puede resultar un arma poderosa basada en la evidencia. 10) No debe considerarse ético recibir premios de la industria por recetar un fármaco.

9. Lefanu J. The rise and fall of modern medicine. New York: Avalon Publishing Group; 2000. 10. Angell M. Ethical imperialism? Ethics in international collaborative clinical research. New England Journal of Medicine. 1988;319(16):1081-1083. 11. EMERAS (Estudio multicéntrico estreptoquinasa Repúblicas de América del Sur) Collaborative group. Randomized trial of late thrombolysis in patients with suspected acute myocardial infarction. The Lancet. 1993;342(8874):767-772. 12. Doval H, Nul D, Grancelli H, Varini S, Soifer S, for the Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardíaca en Argentina (GESICA) Investigators. Randomised trial of low dose amiodarone in severe congestive heart failure. The Lancet. 1994;344(8921):493-498. 13. Tajer C, Grancelli H, Hirschson Prado A, et al. Enalapril in unstable angina: a randomized double blind multicentre trial. European Heart Journal. 1995;16:259. 14. Tajer C, Grancelli H, Hirschson Prado A, et al. Enalapril en la angina inestable: Estudio multicéntrico ENAI. Revista Argentina de Cardiología. 1996;64(1):3147. 15. Elizari M, Martinez JM, Belziti C, Cagide A, for the GEMICA study investigators. Morbidity and mortality following early administration of amiodarone in acute myocardial infarction. European Heart Journal. 2000;21:198-205. 16. Tajer C, Doval H. Evidencias, práctica clínica y el paciente individual. En: Doval H, Tajer C. Evidencias en Cardiología. De los ensayos clínicos a las conductas terapéuticas. Buenos Aires: GEDIC; 2005. p. 63-96.

FORMA DE CITAR Tajer CD. Hacia la investigación clínica independiente en América Latina. Un comentario a "Cuatro palabras sobre ensayos clínicos". [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):152-156.

DEBATE / DEBATE

Clinical research in Latin America and Argentina: time for a change?

Ferrante, Daniel1 1Médico Cardiólogo. Magíster en Efectividad Clínica, Universidad de Buenos Aires. Coordinador del Programa de Enfermedades Cardiovasculares, Ministerio de Salud de la Nación, Argentina. [email protected]

Comentario a: Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148.

En el artículo de Ugalde y Homedes (1) se plantea la dicotomía entre riesgo, beneficio y ciencia versus intereses económicos en la realización de ensayos clínicos en países en desarrollo, en particular, en América Latina. Hacen referencia a las limitaciones de los ensayos clínicos para demostrar la eficacia y seguridad de las intervenciones. Además de las mencionadas en el artículo, que son relevantes, como la muy baja proporción de medicamentos finalmente útiles en la práctica, la necesidad de grandes números de pacientes, el efecto placebo, y los defectos de la adherencia, podrían agregarse los sesgos de publicación, donde no solo no son publicados los estudios preclínicos, sino que tampoco son habitualmente publicados los ensayos negativos, llevando muchas veces a una duplicación de esfuerzos. Es decir, no solo la mala calidad en la implementación de los ensayos, los fraudes, los errores o las violaciones de protocolo no son presentados al momento de difundir los resultados, sino que, coincidiendo con los autores, las revistas científicas no suelen aceptar estudios negativos, que si no lo han sido por falta de poder estadístico, es relevante que la comunidad médica y científica los conozca. Otras limitaciones tienen que ver con el tamaño de muestra. Además de las mencionadas por los autores, muchos ensayos no cuentan con el poder suficiente para mostrar una diferencia

relevante, aspecto que muchas veces hace que no sea ético aleatorizar participantes a estudios que tienen baja chance de encontrar un beneficio, si es que este estuviera presente (2). En un orden más macro, otra de las limitaciones que podría mencionarse es la determinación de la agenda de la investigación clínica por la industria farmacéutica, no siempre ligada a las prioridades de salud, en especial, de los países en desarrollo. Sin embargo, la mayor participación de centros de países en desarrollo para incrementar el número de participantes, se ha acelerado marcadamente en los últimos años. Por otra parte, el costo y las exigencias regulatorias actuales para llevar adelante ensayos clínicos por investigadores independientes, hace muy difícil –no solo en nuestro medio, sino a nivel mundial– la investigación en áreas con potencial beneficio poblacional, pero quizás de escaso rédito económico. A pesar de estas limitaciones, los ensayos clínicos siguen siendo la mejor fuente de evidencia para la eficacia y efectividad de intervenciones, aunque para algunas de ellas (por ejemplo, no farmacológicas e intervenciones de salud pública), no constituyen diseños muy apropiados. Los autores se refieren a violaciones de protocolo, fraudes y errores que no son reportados, y pueden sesgar luego los resultados; a lo que podría incluirse también, en algunos casos, demora en el reporte de resultados, que limitan

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Investigación clínica en América Latina y Argentina: ¿es tiempo de cambios?

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FERRANTE D.

aún más o pueden hacer que los resultados no sean confiables. En el artículo (1), se describe el caso de rofecoxib, al que pueden agregarse otros casos similares como el de la roziglitazona para diabetes (3). Con relación a los comités de ética, las capacidades nacionales en Argentina se están incrementando a través de la exigencia de disposiciones nacionales (Disposición 6677/10 de ANMAT (4), Ley 3301 de la Ciudad de Buenos Aires (5) y otras regulaciones provinciales) y el comienzo del trabajo para mejorar la calidad y las capacidades de los comités de ética en investigación a través de las iniciativas provinciales y el proyecto ANMAT federal. Estas regulaciones exigen la acreditación de los comités y su capacitación. Sin embargo, como lo mencionan los autores, muchos comités de ética no tienen capacidades de monitoreo de los ensayos clínicos que han autorizado: la mayoría se limita a evaluar inicialmente cada protocolo. Otra barrera para la transparencia, y que podría mejorar las estrategias de evaluación y monitoreo de los comités, es la publicación y comunicación entre comités, no solo los dictámenes de evaluación inicial, sino otra información que pueda ser relevante durante el curso de los ensayos. El monitoreo de los ensayos clínicos es realizado por sponsors o empresas contratadas por ellos, con escasa o nula participación de comités locales. Las nuevas regulaciones en Argentina le dan mayor relevancia a los comités de ética de investigación de cada centro, incluyendo acciones de monitoreo de la calidad y seguridad de los estudios, pero aún muchos no tienen las capacidades para asumir este rol. Con relación a los comentarios acerca de los consentimientos, es cierto que muchos no incluyen información adaptada al nivel de comprensión de los participantes, resultando habitualmente difíciles de comprender por parte de los mismos. Además, es importante realizar y documentar correctamente el proceso de toma de consentimiento, donde debe quedar claro que el potencial participante comprende el propósito del estudio, los riesgos que asume, lo que implica su participación y quién es responsable en caso de daños ocurridos debido al ensayo, como así la oportunidad de los participantes de considerar su participación, hacer preguntas, y negarse a participar o retirar el consentimiento durante el ensayo

sin consecuencias en su cuidado. Como mencionan los autores, la inclusión de poblaciones vulnerables, mecanismos de coerción y provisión de información incompleta son amenazas a la autonomía de los pacientes y deben ser objeto de control cercano por todos los mecanismos de control, además de una correcta capacitación de todo el personal involucrado. Con relación al rol de las agencias reguladoras, resulta importante, como mencionan los autores, un mayor involucramiento en el seguimiento de los estudios, aunque las barreras de los recursos humanos muchas veces limiten cumplir esta función. Ante la falta de transparencia de todos los mecanismos de control de los ensayos clínicos que se mencionan, debería tener preponderancia la seguridad y la libre participación en los estudios, ante los intereses comerciales o científicos. Los mecanismos de control deberían estar articulados y con objetivos en común. En referencia a que muchos ensayos clínicos no redundan en beneficios para los países en desarrollo, en los que luego no se comercializará el medicamento, o estará disponible pero inaccesible por el precio para las poblaciones más desfavorecidas, diversas regulaciones en Argentina, como la Ley 3301 de la Ciudad de Buenos Aires (5), han contemplado este aspecto, aunque este hecho no agota la discusión sobre el beneficio económico vs. el científico para futuros pacientes. Es cierto, como afirman los autores, que las opciones terapéuticas se van acotando cada vez más, y encontrar medicamentos innovadores que superen a todas las estrategias terapéuticas como estándares de cuidado existentes, se torna cada vez más dificultoso. Esto está generando la aparición de ensayos clínicos que investigan el efecto de medicamentos con potenciales beneficios absolutos pequeños, o la proliferación de ensayos de no inferioridad, en algunos casos justificados por un mejor perfil de la nueva droga, pero en muchos otros casos sin beneficios claros más que introducir un nuevo medicamento equiparable al ya disponible en el mercado. Este argumento podría ser un elemento más para apoyar la investigación clínica por investigadores independientes o instituciones locales, que puedan intentar responder interrogantes relevantes a nivel local, y no necesariamente relacionados con el registro de nuevas

DEBATE / DEBATE

Con relación a las capacidades de los comités de ética de investigación, en particular en la Argentina, existen oportunidades para su fortalecimiento y para que tengan capacidad de decidir sobre la relevancia (nacional o global), riesgos y beneficios de cada ensayo clínico, aunque falta mucho camino por recorrer. Muchos centros asistenciales no cuentan con estos comités, o no protegen el tiempo de sus participantes ni le brindan suficiente apoyo institucional. Ante este escenario, es difícil saber si a corto plazo estos comités estarán con capacidad de asumir el rol de evaluar la pertinencia de cada estudio, y lo que es aún peor, de establecer mecanismos de monitoreo institucional, que requieren de más tiempo y recursos que la aprobación de los protocolos, sin sus beneficios económicos. En coincidencia con la conclusión de los autores, la investigación clínica es necesaria para el progreso de diversas áreas terapéuticas, pero la comunidad científica y la médica deberían, luego de un período de gran proliferación de ensayos clínicos, generar un sentido crítico sobre la relevancia no solo local, sino también para el conocimiento en general, y el beneficio para futuros pacientes que aporta cada estudio, tarea que es dificultosa debido a potenciales conflictos de intereses en juego y las fuerzas desiguales de los actores involucrados.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

4. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. Disposición 6677/2010 [Internet]. Buenos Aires: ANMAT; 2010 [citado 29 jun 2011]. Disponible en: http://www.anmat.gov.ar/Comunicados/ Dispo_6677-10.pdf

1. Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148. 2. Wang D, Bakhai A. Clinical trials: A practical guide to design, analysis, and reporting. London: Remedica; 2006. 3. Nissen S, Woloski K. Effect of Rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. The New England Journal of Medicine. 2007;356(24):2457-2471.

5. Legislatura de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Ley 3301-Ley sobre protección de derechos de sujetos en investigaciones en salud [Internet]. Buenos Aires: CEDOM [citado 29 jun 2011]. Disponible en: http://www.cedom.gov.ar/es/legislacion/normas/leyes/l ey3301.html

FORMA DE CITAR Ferrante D. Investigación clínica en América Latina y Argentina: ¿es tiempo de cambios? [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):157-159.

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drogas o indicaciones. Sin embargo, como ya se mencionó, las capacidades de nuestros países en América Latina y las condiciones del entorno de la investigación que mencionan los autores en relación a los investigadores ("o médicos participantes") hacen que este campo tenga poco desarrollo, en especial en el área clínica. Como mencionan los autores, en países en vías de desarrollo debería estimularse la investigación clínica adaptada a las necesidades locales. Lamentablemente, en la actualidad existen escasos fondos, instrumentos de financiamiento apropiados y decisión política –en particular en países de América Latina– para impulsar la investigación clínica independiente o iniciada por investigadores. En países desarrollados, los fondos disponibles a través de grants, muchos provistos por los Estados, permiten encarar estos proyectos. Pero incluso en estos países, el entorno de la investigación clínica hace dificultosa la realización de este tipo de ensayos. Algunos investigadores fuera de los países desarrollados acceden a estos financiamientos, pero coincidiendo con los autores, deberían existir políticas nacionales más activas. Muchos potenciales investigadores participan de ensayos clínicos de la industria farmacéutica, que representa para muchos de ellos una fuente de ingresos significativa, lo que podría desincentivar su participación en estudios quizás más relevantes localmente, con mayor involucramiento de los profesionales de cada institución en el diseño, análisis y, en especial, la utilización de los resultados.

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MARTÍNEZ RA.

Interpelando a los ensayos clínicos Questioning clinical trials

Martínez, Ricardo Alberto1 1Medico Especialista en Cardiología. Ex Interventor de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de Argentina. Miembro de la Asociación Civil Salud Colectiva, Argentina. [email protected]

Comentario a: Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148.

Antonio Ugalde y Núria Homedes presentan en su artículo Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio (1) una serie de argumentos sobre los avatares en el desarrollo de los ensayos clínicos en América Latina. Las cuatro palabras constituyen dos binomios interpelantes. Las argumentaciones son de indudable peso y se apoyan en información inobjetable que dificulta contradecirlas. Los autores efectúan un recorte sobre la ejecución de los ensayos clínicos realizados en Latinoamérica, pero el artículo –afortunadamente– abunda en ejemplos que comprometen a los llamados países centrales en falsedades, ocultamientos y transgresiones éticas de gran magnitud en investigaciones realizadas en sus propios territorios y sobre sus propios ciudadanos. El artículo puede ayudar, y mucho, para diseñar antídotos locales, porque este tipo de análisis reflexivo y crítico se desarrolla en pequeños círculos: algunos de la bioética, muy poco en los servicios de salud y casi nada en los ámbitos académicos de nuestras universidades.

Ciencia o negocio Los ensayos clínicos representan una porción de la actividad científica que se propone poner nuevos fármacos a disposición de los

humanos. La primera, y quizás la más oculta actividad científica, es la del descubrimiento y/o diseño de moléculas que sirvan a fines terapéuticos; la siguiente, es la que se encarga de demostrar –por métodos científicos– que esto último es cierto y que, además de eficaces, son seguras para los fines pretendidos. Este es el andarivel de los ensayos clínicos: viabilizan el paso de molécula a medicamento. La verdadera innovación científica radica en el descubrimiento y/o diseño de moléculas, en tanto que la puesta a prueba de las cualidades de esas moléculas en las personas –los ensayos clínicos– consisten en procedimientos metodológicos que emplean herramientas estadísticas sofisticadas y estandarizadas (2 p. 6371). Así las cosas, el desarrollo de la experimentación clínica con fármacos no puede considerarse en sí mismo como innovación farmacéutica, cuestión que suele ser vulgar e interesadamente difundida en especial por la industria farmacéutica trasnacional. Otro planteo vinculante entre ciencia y ensayos clínicos se refiere a la participación en la actividad científica de diferentes disciplinas: las de índole biológica (podrían así definirse a la medicina o la fisiopatología) y las farmacéuticas. Sobrevuela la pregunta si el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos induce al descubrimiento de moléculas aptas para interferir sobre ellos o, a la inversa, si la química de las moléculas echa luz sobre la fisiopatología.

DEBATE / DEBATE

…los ensayos no son tan solo una prueba más en la puesta a punto de los medicamentos, sino el nudo de todo el asunto, allí donde las cuestiones científicas, médicas y financieras se entrelazan para decidir lo que merecerá el nombre de progreso y podrá hacerles ganar mucho dinero. (2)

La propia industria farmacéutica declara que esta actividad es una industria, y obscenamente la califica como una industria sin chimeneas (3), asociándola casi como al pasar con el turismo, que es la actividad comercial tradicionalmente calificada de esa manera. Esta industria representa para las trasnacionales farmacéuticas un apoyo sustantivo para la expansión de sus ganancias, que lejos está de basarse en la puesta a disposición del mundo de auténticas innovaciones farmacéuticas. Esta cuestión de la innovación es ampliamente analizada por M. Angell (4), quien afirma que, en el quinquenio 1998-2002, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó no más de doce medicamentos innovadores por año, lo que representó tan solo el 14% del total de las licencias otorgadas (4 p.76-77). ¿Pero dónde reside el negocio sustantivo para la farmaindustria si la innovación es tan baja? La respuesta está en aportarle nuevos ropajes a moléculas de medicamentos ya conocidos; es decir, producirles solo algunas modificaciones: los medicamentos "yo también" (me-too). Y allí la maquinaria de la industria sin chimeneas se pone en marcha para justificar que los nuevos fármacos no son menos eficaces que los anteriores, o que son más eficaces que los placebos. El desplazamiento del desarrollo de las investigaciones clínicas de los centros universitarios

a organizaciones de investigación clínica de carácter comercial –las denominadas Contract Research Organizations (CRO)–, promovido por la propia industria para garantizarse el dominio completo del diseño y ejecución de los ensayos y sobre todo de sus resultados, es el sustrato explicativo de los fraudes y falsificaciones de datos que Ugalde y Homedes comentan: "Ya no son los investigadores los que controlan los ensayos clínicos, sino los patrocinadores" (4 p.123). Los ensayos clínicos son una actividad científica un tanto particular, por lo antedicho, y porque congrega a un tipo particular de investigadores, fundamentalmente médicos prácticos. Son exóticas criaturas para los cánones de la investigación científica tradicional, ya que no participan en la identificación y definición del problema objeto de estudio, ni en la formulación de hipótesis, ni en el diseño del protocolo de estudio, ni en el análisis de los datos relevados, ni en el conocimiento de sus resultados. Ugalde y Homedes los califican de maquiladores, algo así como sujetos/objetos de una línea de montaje. En la Argentina en los últimos cinco años ha crecido el cuestionamiento a las formas de ejecución de los ensayos clínicos desde la mirada de la bioética y los derechos humanos, en particular por los sucesos acontecidos en investigaciones con vacunas en niños (5) que tomaron estado público (6) y las posteriores sanciones a los investigadores principales y al laboratorio patrocinante, efectivizadas por el organismo nacional de regulación (ANMAT) y ratificadas judicialmente (7). Aun así la industria farmacéutica trasnacional sigue imponiendo la lógica industrial-comercial para la investigación clínica en tanto fuente de divisas para el país, oportunidad de trasferencias tecnológicas y radicación de inversiones. Ugalde y Homedes acertadamente lo expresan así: "Los gobiernos han aceptado la racionalización de la industria" (1). En Argentina los laboratorios farmacéuticos trasnacionales proponen mejorar la balanza comercial trayendo más ensayos clínicos al país (8), y desde las órbitas de economía y comercio del poder ejecutivo se crean dispositivos para estimularlo (9). Se confirma así lo antedicho sobre la pequeñez de los círculos de reflexión crítica de estos temas, que no logran ponerlos en la agenda política de los gobiernos.

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Esto sería secundario si fuera solo una reflexión acerca del origen de los estímulos para el conocimiento, pero el planteo carece de ingenuidad: en el marco del desarrollo de la industria farmacéutica, la química de las moléculas "produce fisiopatologías" con la categoría de enfermedades (2). ¿Qué es lo que conduce a que la química de las moléculas someta al conocimiento fisiopatológico? Otro sometimiento: el de la química por la "metodología de los ensayos clínicos". Su desarrollo dentro de la industria farmacéutica y con un gran estímulo financiero, lleva a que

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MARTÍNEZ RA.

Riesgo o beneficio Lo anterior no obstaculiza que el ensayo clínico aleatorizado sea considerado actualmente un (o el) paradigma en la investigación médica. Las prevenciones más difundidas para con ellos enfocan cuestiones de método que derivan de la presencia de factores que amenazan la calidad de la información obtenida. Ugalde y Homedes van más allá e identifican errores que exceden lo puramente metodológico. A modo complementario de las apreciaciones de estos autores y bastante más alejado, por fortuna, de las tibias objeciones de método, es posible encontrar desde el propio centro del "evidentismo" médico excelentes análisis que aportan una completa dimensión de los límites y riesgos de apreciación de los estudios clínicos controlados y randomizados. Una publicación muy difundida entre los cardiólogos prácticos

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148. 2. Pignarre P. El gran secreto de la industria farmacéutica. Barcelona: Gedisa Editorial; 2005. (Punto Crítico). 3. Estudios Clínicos. Industria sin chimeneas. CAEME. 2010;(1):32-39. 4. Angell M. La verdad acerca de la industria farmacéutica. Como nos engaña y qué hacer al respecto. Bogotá: Grupo Editorial Norma; 2006. 5. COMPAS (Clinical Otitis Media & Pneumonia Study): Pneumonia & AOM Efficacy Study of the Pneumococcal Conjugate Vaccine [Internet]. ClinicalTrials.gov; 07 jun 2011 [citado 8 jun 2011]. Disponible en: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00466947

de Argentina sobre evidencias en cardiología, dedica un capítulo a analizar en detalle lo verdadero y lo falso en las publicaciones médicas (10). Partiendo de una "clasificación de falsedades" avanza en consideraciones sobre el fraude, la manipulación y el ocultamiento de datos, las verdades fisiopatológicas y las falsedades clínicas, etc. Lamentablemente, los médicos prácticos suelen quedarse constreñidos a la confianza metodológica en la p significativa menor que 0,05 o 0,01 como criterio de verdad, y a las opiniones de los expertos de revistas reconocidas (10). ¿Y los beneficios de los ensayos clínicos? Es la otra parte del binomio de la segunda interpelación. Aquí prefiero quedarme sin más con las conclusiones de Ugalde y Homedes: "En las dicotomías ciencia/negocio y riesgo/beneficio, hoy los ensayos clínicos son más negocio que ciencia y, para los pobres que participan, más riesgo que beneficio" (1).

7. Poder Judicial de la Nación. Juzgado Nacional en lo Penal Económico No.4. Secretaría No.7. ANMAT c/ GlaxoSmithKline Argentina S.A. y Otros S/INF Ley 16.463. Causa Nº 13.617/2010 [firmada por el juez Alejandro J. Catania]. Buenos Aires; 8 abr 2010. 8. Sainz A. Laboratorios, en la mira de Moreno. La Nación [Internet]. 20 abr 2011 [citado 17 may 2011]. Disponible en: http://www.lanacion.com.ar/1366977laboratorios-en-la-mira-de-moreno 9. Resolución 4/2011 de la Secretaría de Comercio Interior: Créase la Comisión para el Desarrollo de la Investigación de Farmacología Clínica (CODEINFAC). Boletín Oficial de la República Argentina. N° 32.072. Disponible en: http://www.boletinoficial.gov.ar/Display Pdf.aspx?s=01&f=20110118&pd=9&pa=10 10. Tajer C. Lo falso y lo verdadero en las publicaciones médicas que aportan "las mejores evidencias". En: Doval H, Tajer C. Evidencias en Cardiología V: De los ensayos clínicos a las conductas terapéuticas. 5ta ed. Buenos Aires: Gedic; 2008.

6. Calvo P. Santiago: cuestionan la captación de niños para ensayos con vacunas. Clarín [Internet]. 2008 [citado 17 may 2011]; 23 dic 2007; Suplemento Zona. Disponible en: http://edant.clarin.com/suplementos/ zona/2007/12/23/z-04015.htm

FORMA DE CITAR Martínez RA. Interpelando a los Ensayos Clínicos [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):160-162.

DEBATE / DEBATE

Two more words regarding clinical trials: deception/truth, the moral anemia of Big Pharma

Gómez-Vargas, Marvin1 1Doctor en Farmacia, Doctor en Ciencias Biomédicas. Profesor de Farmacología y Ética Farmacéutica, Escuela de Farmacia, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED); y Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Latina de Costa Rica. Costa Rica. [email protected]

Comentario a: Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148.

En su condición de agente moral, ¿cómo puede una persona cualquiera y en cualquier momento activar en su beneficio y con cierto margen de triunfo, tantos y tan poderosos recursos productores de buena conciencia? Es como si aplicara una regla incondicional de la desculpabilización, la ley perversa que dice: actúa de tal manera que la máxima de tu acción sea la de no sentir culpa, no importa lo que hagas. Rafael A. Herra. Autoengaño: Palabras para todos y sobre cada cual (1)

Uno se encuentra a veces con artículos que dejan una gran satisfacción en los lectores aun cuando –o más bien, porque– dejan también la sensación de que son más las preguntas que nos plantean, que las respuestas que nos ofrecen. El artículo de los doctores Antonio Ugalde y Núria Homedes (2) es, sin duda, uno de estos. A primera vista, la aseveración que plantean los autores al inicio del artículo, de que "el encubrimiento de las violaciones éticas, errores y en algunos casos fraudes es una condición tácita que imponen las empresas para que se sigan haciendo ensayos" (2) podría parecer un tanto hiperbólico y nos lleva irremediablemente al cuestionamiento y a la reflexión. ¿Será esto así? ¿Verdaderamente las empresas farmacéuticas son tan carentes de ética y moral como para encubrir

las faltas cometidas en dichos estudios o para propiciar acciones fraudulentas? Cuando vemos que las personas involucradas en la implementación de los estudios clínicos en nuestros países (tanto los funcionarios de las compañías, como su contraparte cómplice representada por esas personas que, sin el menor asomo de rubor, se presentan ante la opinión pública con el nombre de "investigadores clínicos") continúan presentando conductas indicativas de una sistemática falta de ética y de un desdén progresivo por los principios más básicos de moralidad y decencia humana, no queda más que perseverar en el camino del análisis y la reflexión. No cabe duda que, en el coro de voces que a nivel mundial se han levantado con crítica seria, fundamentada, objetiva y valiente sobre las actividades de la industria farmacéutica, Antonio Ugalde y Núria Homedes se destacan junto a nombres tan conocidos como los de Marcia Angell, John Abramson y Jerry Avorn en el mundo angloparlante, o los de Miguel Jara y Juan Gérvas, por citar tan solo dos nombres que vienen a la mente en el mundo de habla hispana. Pero para no seguir solamente transitando el camino de los elogios y la admiración por la validez, actualidad y pertinencia de los argumentos presentados por Ugalde y Homedes en su artículo, quisiera aportar también algunas ideas que pueden ser un complemento para la discusión

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Dos palabras más sobre ensayos clínicos: engaño/verdad, la anemia moral de la "Big Pharma"

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GÓMEZ-VARGAS M.

que nos atañe en torno a estas "dos palabras más" que he señalado en el título del presente comentario, también en sentido dicotómico, como engaño y verdad. Quisiera referirme al engaño abierto al que las compañías farmacéuticas intentan someter a la profesión médica, a otros profesionales sanitarios, a los comités de ética encargados de la revisión y aprobación de los protocolos de los estudios, y hasta a los propios pacientes, cada vez que estas compañías plantean a los llamados investigadores y a las entidades reguladoras "la necesidad" de llevar a cabo "otro tipo" de estudios clínicos que van más allá de los estudios que las compañías necesitan presentar como parte de la solicitud de autorización para comercializar sus productos. Estos estudios "pos-comercialización", conocidos como estudios de Fase IV, deberían, en principio, obedecer a prioridades de seguridad para los pacientes como, por ejemplo, la búsqueda de eventos adversos de interés especial que no fueron detectados con claridad en las fases de desarrollo. Estos estudios deberían justificarse únicamente por asuntos de seguridad y plantearse solamente cuando las agencias reguladoras o las autoridades locales de salud consideren pertinentes su realización. Los protocolos de estos estudios son documentos de una pobre calidad científica, elaborados por los propios gerentes de mercadeo médico (generalmente médicos, con más experiencia y formación en administración de negocios que en medicina clínica) con un objetivo único: apoyar el negocio. La mayoría de estos protocolos son híbridos de información tomada de otros estudios, pequeñas variantes, cuando no, copias evidentes de estudios ya realizados. Con pequeñas variaciones en los títulos o en los diseños básicos, estos "nuevos protocolos" son meros "ejercicios" de estrategias globales de promoción y mercadeo. El único objetivo que tienen es tratar de familiarizar a los médicos que han sido detectados como "potenciales prescriptores" en el uso de nuevos medicamentos. Para usar la terminología anglosajona, estos protocolos son "diseñados" para proveer oportunidad de experiencia ("hands-on experience") a los llamados KOLs ("key opinion leaders") del medio en el que se llevarán a cabo. Estos "líderes de opinión" son especialistas médicos que las compañías tienen

claramente clasificados en un "ranking" de importancia relativa en términos de la utilidad, del aporte y del favor con que dichos médicos resguardan los intereses de las compañías colaborando con éstas ya sea como conferencistas, como "autores" de artículos, como potenciales "investigadores" o simplemente por su conocida fama de médicos que recetan con constancia los productos de la compañía. Muchas veces se trata de ocultar que son estudios de Fase IV, clasificándolos con la dudosa nomenclatura de estudios Fase III B, para continuar dando la impresión de ser ensayos de desarrollo. Las autoridades responsables de velar por el cumplimiento de las normas éticas y de aprobar protocolos de investigación en nuestros países latinoamericanos no están tan organizadas como uno esperaría que estuvieran, ni cuentan con el personal idóneo como para detectar que estos protocolos tienen serias fallas metodológicas, u objetivos que no son los objetivos reales de un verdadero estudio de Fase IV. En el imaginario de algunas personas que trabajan en la implementación de ensayos clínicos, sobrevive el discurso de que los estudios clínicos no solo benefician a los sujetos que participan en los mismos, sino que son la forma en la que muchos de ellos tienen un recurso a la mano para salvar incluso su vida, en caso de que ésta se vea amenazada por una enfermedad grave. Muchos de los profesionales que laboran para estas compañías han desarrollado, de manera inconsciente, mecanismos para justificarse y disculparse ante sí mismos y ante los demás por lo que hacen en sus trabajos. Estos individuos llegan a tener una autopercepción de lo que hacen, tan adecuada a sus deseos y valorada de modo tan congruente con sus intereses individuales, que es difícil creer que tales convicciones sean producto del cinismo. Esto es algo que escapa a la comprensión de cualquier individuo con un mínimo de capacidad analítica y reflexiva. Pero también están aquellos que no se autoengañan y que no solo saben que están mintiendo, sino que lo hacen en pos de un objetivo personal específico; por esta razón desdeñan y minusvaloran con plena conciencia los pocos conocimientos verdaderos que puedan deducirse de los resultados de los estudios clínicos y más bien son artífices de todo tipo de engañifas mercantiles. Irónicamente,

DEBATE / DEBATE

que los ejecutivos de estas compañías, pudiesen llegar a posicionar la verdad sobre el engaño, y trataran de ser sinceros con ellos mismos para no seguirse engañando con slogans trillados y sensibleros ("Trabajamos por su salud", "Innovamos por su bienestar", "La salud de los suyos es nuestra razón de ser", etc.), deberían al menos admitir que la veracidad es incompatible con las actividades de corporaciones cuya principal responsabilidad radica en maximizar las ganancias de sus accionistas, independientemente de si las actividades de la empresa sirven para suplir alguna necesidad de salud genuina. Difícil creer que una industria que se dedica preferentemente al desarrollo de medicamentos llamados de "éxito en ventas" (blockbusters) para enfermedades crónicas, y en drogas de las hoy denominadas "de estilo de vida" (lifestyle drugs) para la calvicie, la obesidad, la timidez, la disfunción eréctil o para alargar las pestañas y embellecer las uñas, pueda alcanzar una cuota mínima de credibilidad, mientras millones de personas en los países subdesarrollados se mueren debido al poco o nulo interés que las compañías muestran por el desarrollo de medicamentos para tratar enfermedades serias (pero "olvidadas") que afectan a grandes poblaciones de países que no tienen mercado con capacidad para comprar esos medicamentos.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Herra RA. Autoengaño: palabras para todos y sobre cada cual. San José: Editorial UCR; 2007. 2. Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148.

FORMA DE CITAR Gómez-Vargas M. Dos palabras más sobre ensayos clínicos: engaño/verdad, la anemia moral de la "Big Pharma". [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):163-165.

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estos individuos ocupan puestos de decisión y son admirados al interior de la organización por la agudeza y eficacia de su astucia comercial. Son estos individuos sin escrúpulos, usualmente gerentes médicos o gerentes de unidades de negocio, quienes emplean los resultados de los estudios clínicos (los resultados positivos, claro está, porque los negativos nunca son publicados) para dar explicaciones fraudulentas sobre procesos farmacológicos o fisiopatológicos. Es un serio agravio contra el auténtico espíritu científico que estos individuos se aprovechen del deseo de saber de muchos profesionales sanitarios para transmitir e inculcar falsedades, ocultando verdades o expresando verdades a medias, desfigurando los conceptos para obtener algún tipo de ventaja competitiva en lo personal o para los fines de la compañía que los emplea Mientras el dinero siga siendo el principal incentivo para los ejecutivos que laboran en las compañías farmacéuticas, existe muy poca esperanza de que estas compañías lleguen algún día a contribuir en la manera altruista y efectiva que tanto pregonan. Mientras sean las conductas antiéticas y amorales las que continúen prevaleciendo, ningún discurso políticamente correcto y sensible a las necesidades de salud de la población, podrá revertir la impopularidad que han alcanzado estas empresas. En el caso dudoso de

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LORENZO C, GARRAFA V.

Ensayos clínicos, Estado y sociedad: ¿dónde termina la ciencia y empieza el negocio? Clinical trials, the State and society: ¿where does science end and profit-making begin?

Lorenzo, Cláudio1; Garrafa, Volnei2 1Doctor en Ética Aplicada. Profesor Asociado de la Cátedra UNESCO y Programa de Maestría y Doctorado en Bioética, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidade de Brasília, Brasil. [email protected] 2 Doctor en Ciencias. Profesor Titular de la Cátedra UNESCO y Programa de Maestría y Doctorado en Bioética, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidade de Brasília, Brasil. [email protected]

Comentario a: Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148.

Introducción Ugalde y Homedes (1) presentan una oportuna discusión sobre la conducción de ensayos clínicos patrocinados por las grandes empresas farmacéuticas multinacionales en América Latina. Con fuerza, y asumiendo una rara parcialidad éticamente justificada, los autores discuten fraudes científicos y manipulaciones de resultados, intereses financieros disfrazados de ciencia e instrumentalización de individuos en condiciones de vulnerabilidad social. Los argumentos de los autores confluyen para demostrar cómo el sigilo industrial alrededor de los ensayos clínicos multinacionales se presenta con un valor superior a la propia seguridad de las personas involucradas, creando una lógica perversa que dificulta el control social de las actividades de investigación, prestándose a encubrir las manipulaciones de datos y los eventos graves que afectan a los sujetos de las investigaciones. Se trata, sin duda, de un trabajo referencial alrededor de una cuestión bioética fundamental para América Latina y otras regiones geopolíticamente llamadas "periféricas" del planeta por estar fuera del eje de poder central que concretamente toma las decisiones con relación a las grandes cuestiones mundiales.

En el presente texto pretendemos contribuir con la discusión del tema, presentando argumentos y datos que refuerzan la posición defendida por los autores del trabajo referencial de este debate, pero analizando algunos aspectos específicos que en menor escala sostienen una comprensión divergente en el análisis del problema o un punto de vista distinto de las vías de solución propuestas.

Un poco de historia: ¿los ensayos clínicos internacionales son realmente benéficos para los países "periféricos"? Históricamente, la investigación aplicada se desarrolló en estrecha relación con la industria apoyando, consecuentemente, intereses y racionalidades propias del mercado capitalista, y construyendo paulatinamente el llamado complejo científico-tecnológico-industrial. En el campo específico de la salud, al inicio de este proceso, las posibilidades de ganancias se ubicaban obviamente en el desarrollo de medicamentos, además de equipamientos diagnósticos y quirúrgicos, como también en todas las demás formas de insumos. Fue en esta perspectiva, por lo tanto, que ese complejo surgió y evolucionó.

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estabilidad para el negocio y crecimiento lucrativo constante. Todo eso pone a la industria farmacéutica en un lugar privilegiado con relación a otras actividades industriales. Las mayores industrias farmacéuticas están, hace muchos años, invariablemente, entre los primeros lugares del ranking mundial de enriquecimiento industrial (3). En el año 2002, para ejemplificar, solo EE.UU. tuvo un movimiento económico cercano a los 200 mil millones de dólares en venta de medicamentos (4). Ugalde y Homedes presentan, como hipótesis, un aspecto del contexto de la investigación internacional con seres humanos que ya está confirmado en nuestra interpretación: la mayoría de los ensayos clínicos actualmente realizados tienen motivaciones financieras antes que científicas. Los estudios de revisión sobre los medicamentos desarrollados y sus indicaciones demuestran que las empresas farmacéuticas multinacionales concentran sus actividades en dirección a un mismo nicho de mercado, dejando de lado las enfermedades que acometen solo a países pobres o en desarrollo o a aquellas condiciones raras con un pequeño número de portadores. En esta línea de ideas, un importante estudio, publicado en el año 2006 en la revista Lancet, encontró que de las 1.556 nuevas drogas desarrolladas y registradas por las industrias farmacéuticas entre 1974 y 2004, solo diez estaban destinadas a enfermedades exclusivas de países en vías de desarrollo (5). Vale notar que es dentro de este mismo intervalo de tiempo de aproximadamente tres décadas que ocurrió la expansión de los ensayos clínicos hacia los países "periféricos", lo que demuestra, de forma contraria a lo que defienden los representantes de la industria, que esa internacionalización no puede ser considerada realmente "benéfica" para los mismos. Otras evidencias importantes para esas desviaciones de intereses son proporcionadas por los estudios e informes que demuestran que en las últimas dos o tres décadas las empresas han privilegiado la modificación de moléculas ya conocidas y comercializadas con los objetivos de renovar una patente por más 20 años para la misma indicación terapéutica, o incluso para competir con alguna otra droga de elección existente en el mercado. Tal como mencionan

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Hoy en día, un siglo después del inicio de este proceso, ya se puede afirmar que los ensayos clínicos son eminentemente una actividad industrial y, como todas las demás iniciativas empresariales, se encuentran inmersos en los juegos de poder del libre mercado. La producción de medicamentos, vacunas e insumos se desarrolló, por lo tanto, no como una concesión pública dirigida a las prioridades de salud de las poblaciones a través de una intervención regulatoria firme del Estado, sino como cualquier otro producto comercializable cercado por reglas de protección a la propiedad, tales como el Acuerdo sobre los Aspectos de los Derechos de Propiedad Intelectual relacionados con el Comercio (TRIPS, por sus siglas en inglés) y el respeto al sigilo industrial adecuadamente cuestionado por Ugalde y Homedes. Todo el esfuerzo regulatorio se concentró, de esta manera, en normas técnicas de seguridad en la producción, las cuales están cada día más flojas, o como afirman los autores acá debatidos, son simplemente burladas. Tal carácter eminentemente industrial de los ensayos clínicos puede ser fácilmente demostrado en la práctica concreta. Un estudio brasileño, por ejemplo, encontró a través de datos de la autoridad sanitaria nacional, que el 95% de los ensayos clínicos conducidos en el país eran patrocinados por la industria farmacéutica y el 5% restante estaban divididos entre las empresas nacionales y las instituciones públicas de fomento a la investigación (2). Esta situación es tanto más grave cuanto menor es el desarrollo del complejo industrial de salud de un país y la capacidad de investigación de sus universidades. Si consideramos que actualmente Brasil es responsable de más del 60% de toda la producción científica de América Latina, se puede tener una idea del desequilibrio y de la gravedad de esta realidad en nuestro subcontinente. La industria farmacéutica multinacional es hoy en día uno de los más poderosos conglomerados económicos del planeta. El hecho de que las principales patentes pertenezcan a solo 15 empresas y que la mayoría de los ensayos clínicos estén relacionados con el control de enfermedades crónicas o estados premórbidos (tales como diabetes, asma, dislipidemias e hipertensión), crea un mercado típicamente cautivo, con

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Quental y Salles-Filho, los datos del año 2002 del National Institute of Health Management (6) muestran que más de la mitad de los nuevos medicamentos aprobados por la Food and Drugs Administration (FDA), entre 1989 y 2000, eran moléculas ya conocidas que únicamente recibieron algún tipo sencillo de modificación. Angell (4), al estudiar los 415 nuevos medicamentos desarrollados y registrados por la FDA en el período 1998-2002, encontró solo un 32% de nuevas entidades moleculares y un 14% de innovaciones verdaderas. Esta autora utilizó los siguientes criterios para definir innovación: indicaciones para enfermedades anteriormente sin tratamiento, superioridad significativa con relación a los tratamientos anteriores y reducción de efectos colaterales importantes. Se puede comprender, entonces, la defensa intransigente del uso del placebo por parte de los representantes de las industrias, y los recientes cambios significativos en la Declaración de Helsinki que ocurrieron después de la 51ª Asamblea de la World Medical Association realizada en Seúl, Corea, en 2008 (7). Las así denominadas "justificaciones metodológicas" para el uso del placebo en condiciones "no amenazadoras de la vida humana" buscan en verdad maximizar intereses privados (8), permitiendo que el 70% u 80% de medicamentos de imitación para condiciones crónicas o estados premórbidos sigan siendo producidos y comercializados. Existen muchos datos que refuerzan la posición de Ugalde y Homedes en cuanto al pequeño impacto que tienen los ensayos clínicos promovidos por la industria farmacéutica sobre la capacidad de investigación de los países huéspedes de esos ensayos. En este sentido, es indispensable comprender que la capacidad de investigación de un país está relacionada con su poder de determinar prioridades y su independencia para desarrollar proyectos relacionados con tales prioridades. Esa capacidad no crece simplemente a partir del hecho de que las investigaciones de interés privado se realicen en un determinado país, sea cual sea su cantidad. El desarrollo de la capacidad de investigación depende de programas nacionales que incorporen muy especialmente –además de los naturales intereses privados de la industria– los intereses públicos. Al mismo tiempo, tales programas deben estimular

la capacidad de transferencia de nuevas tecnologías y prácticas a grupos de investigadores nacionales comprometidos con las prioridades sanitarias de sus propios países, de forma de contribuir a la independencia investigativa de la comunidad científica local y al poder de la sociedad para regularla y controlarla. En Brasil, según los últimos datos disponibles de la Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), aproximadamente el 79% de los protocolos de ensayos clínicos con cooperación extranjera realizados en el país son de fase II y III, el 14% de fase IV y solamente el 7% de fase I (9). No están disponibles datos específicos sobre estudios preclínicos de medicamentos, pero se estima que son significativamente menores. Estos datos muestran que Brasil, con relación a los ensayos clínicos internacionales, es procurado para las fases en las cuales el proceso de desarrollo del nuevo fármaco ya está concluido, la patente de la molécula ya está registrada y lo que realmente hace falta son enfermos donde este nuevo fármaco necesita ser testeado para posterior registro y comercialización en el país.

Acerca de las limitaciones Los pocos puntos sobre los cuales tenemos una comprensión distinta de Ugalde y Homedes están relacionados con la forma de análisis sobre las limitaciones de los ensayos clínicos y las proposiciones por ellos presentadas para fortalecer las evaluaciones éticas de los protocolos en los diferentes países de América Latina. Con relación al primer punto, los autores parecen tratar conjuntamente las limitaciones de orden metodológico, las limitaciones provocadas por intereses económicos y las limitaciones provocadas por fraudes y manipulación de datos. Dado que cada uno de esos problemas tiene orígenes diferentes y exigen soluciones también distintas, es indispensable, en nuestra opinión, que sean abordados también individualmente. Las limitaciones de orden metodológico (tales como las relacionadas al tamaño de la muestra, principalmente cuando los autores sostienen que una muestra de 4.000 o 5.000 sujetos es aun insuficiente para representar la variedad poblacional) deben ser entendidas como

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problema, así como a los movimientos sociales que militan en el campo de la salud pública, les cabe estimular la discusión y presionar a los Estados, tal como tratan de hacer Ugalde y Homedes en este trabajo. Finalmente, las limitaciones provocadas por fraudes y manipulación de datos sobrepasan la dimensión ética y alcanzan la esfera criminal. Aquí tampoco la solución se encuentra en el espacio de los comités, sino del Estado y su ordenamiento jurídico. Las autoridades sanitarias necesitan ser presionadas por la sociedad para crear cámaras técnicas de investigación que se responsabilicen por revisiones rigurosas de los protocolos y por la realización de metanálisis de datos y hechos con la intención de identificar los fraudes y las manipulaciones. Igualmente, es necesaria la creación de leyes rigurosas que fortalezcan la actuación y legitimación de los sistemas nacionales de control y revisión ética de las investigaciones clínicas, que encuadren criminalmente de modo más contundente a las desviaciones de conducta de las empresas.

Consideraciones finales La relación histórica constatada en las últimas décadas en América Latina entre el Estado, la sociedad y la industria farmacéutica necesita ser cambiada de modo pragmático a través de una formación profesional más adecuada de los miembros de los comités de ética en investigación de la región y profundizada por medio de nuevas leyes y reglamentos más objetivos y concretamente consecuentes. Los ensayos clínicos fueron concebidos históricamente como ciencia y negocio. Esa lógica está presente no solo en las formas de gestión de las industrias multinacionales, sino también entre los profesionales de salud que conducen los estudios en variadas regiones del planeta y reciben pagos relacionados con la cantidad de sujetos que reclutan. De modo general, estos personajes forman parte de importantes grupos regionales de investigación universitaria que firman artículos ya listos y desarrollados por industrias para que ellas logren publicarlos en periódicos independientes y rigurosos. El personaje de esta crítica también puede ser un importante

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limitaciones inherentes al actual nivel de desarrollo científico y que serían iguales incluso si los ensayos estuvieran motivados por los más legítimos intereses de salud pública. Son estas limitaciones de orden metodológico las que trasforman el riesgo en un elemento indisociable en la conducción de cualquier ensayo clínico. Su solución pasa por una política institucional o nacional de capacitación de los miembros de comités de ética en investigación con relación a una mejor preparación científica frente a las metodologías específicas y competencias indispensables para evaluarlas de modo integrado a las condiciones socioculturales de las poblaciones reclutadas y a las características de las formas cotidianas de vida de las mismas (10). A su vez, las limitaciones provocadas por los intereses económicos de las industrias, en nuestra opinión, sobrepasan el alcance del poder de los comités locales de control ético de las investigaciones. La proposición de los autores de que estos comités se tornen capaces de determinar cuáles de estos ensayos están dirigidos a innovaciones verdaderas y cuáles de estos medicamentos de imitación atienden solo a los intereses de la industria y, de ese modo, impidan la realización de estos últimos, nos parece incompatible con la realidad. Esta afirmación nos parece necesaria, tanto en función de las necesidades técnicas indispensables para poder establecer una distinción entre las moléculas testeadas, como en función de la desproporción existente entre los (frágiles) poderes de los comités de ética institucionales y aquellos (fuertes) de la industria farmacéutica internacional. Los intereses económicos de las empresas tienen que ser regulados exclusivamente por el Estado. Son las autoridades sanitarias de una nación las que deben estar empoderadas legalmente para impedir la participación de las instituciones nacionales en ensayos de medicamentos de imitación y construir acuerdos que objetiven el desarrollo de proyectos prioritarios para el país. Lo mismo ocurre con relación a la lógica de protección legal del sigilo que necesita ser quebrado, incluso porque todas las moléculas en investigaciones de fase II y III ya se encuentran patentadas y la justificación para el sigilo no se sostiene ni racional ni moralmente. A los bioeticistas y demás miembros de la academia preocupados por este

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profesor de medicina, agasajado con viajes internacionales y otros premios de alto costo a cambio de la influencia que ejerce, sea sobre las selecciones prescriptivas de jóvenes médicos, sea sobre las drogas de elección de sus servicios, y que ayudan a asegurar las ganancias de sus patrocinadores.

La ciencia, ella misma, puede ser una excelente aliada en esta lucha, como demuestran Ugalde y Homedes de modo muy claro y contundente en su texto.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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1. Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148. 2. Quental C, Salles-Filho S. Ensaios clínicos: capacitação nacional para avaliação de medicamentos e vacinas. Revista Brasileira de Epidemiologia. 2006; 9(4):408-424. 3. Fortune 500. Annual ranking of largest corporations. [Internet] 24 jun 2011 [citado 27 jun 2011]. Disponible en: http://money.cnn.com/magazines/fortune/ 4. Angell M. A verdade sobre os laboratórios farmacêuticos. Rio de Janeiro: Editora Record; 2007. 5. Chirac P, Torreele E. Global framework on essential health R&D. Lancet. 2006;367(9522):1560-1561.

7. Garrafa V, Lorenzo C. Helsinki 2008. Una visión crítica latinoamericana. Bioética & Debat. 2009;15(58):1518. 8. Garrafa V, Solbakk J, Vidal S, Lorenzo C. Between the needy and the greedy: the quest for a just and fair ethics of clinical research. Journal of Medical Ethics. 2010;36:500-504. 9. Freitas C, Lobo M, Hossne W. Oito anos de evolução: um balanço do sistema CEP-CONEP. Cadernos de Ética da Pesquisa. 2005;4(16):20-30. 10. Lorenzo C, Garrafa V, Solbakk J, Vidal S. Hidden risks associated with clinical trials in developing countries. Journal of Medical Ethics. 2010;36:111-115.

FORMA DE CITAR Lorenzo C, Garrafa V. Ensayos clínicos, Estado y sociedad: ¿dónde termina la ciencia y empieza el negocio? [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):166-170.

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Four other keywords to critically analyze a clinical trial: hypothesis, implementation, analysis and publication

Forcades i Vila, Teresa1 1Médica Internista. Doctora en Salud Pública. Monestir de Sant Benet de Montserrat, España. [email protected]

Comentario a: Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148.

Creo que Ugalde y Homedes (1) analizan con gran acierto los falsos argumentos con que el negocio de la industria farmacéutica se disfraza de ciencia en América Latina, y contextualizan de forma clara, con los ejemplos que aportan, el acuciante tema de la falta de transparencia. En mi aportación, me propongo ampliar el análisis de Ugalde y Homedes a fin de incluir otros aspectos que considero fundamentales para el análisis crítico de los ensayos clínicos, independientemente del lugar donde éstos se lleven a cabo. He estructurado mi exposición en torno a cuatro palabras clave que se corresponden con las fases por las que debe pasar todo ensayo clínico: elaboración de la hipótesis de trabajo, protocolarización y realización del estudio, análisis de los datos obtenidos y, por último, publicación de los resultados. Señalaré a continuación las irregularidades y delitos que se producen en cada una de estas fases.

1. Elaboración de la hipótesis de trabajo En el laboratorio del Dr. Ian Hay de EE.UU., donde realicé mis primeras investigaciones en 1993, se estudiaba la posible relación del síndrome de la fatiga crónica con el virus del herpes simple tipo 6 y 7. Cuando pregunté al Dr. Hay cómo se definían los objetivos de la investigación en su laboratorio, me hizo pasar a su

despacho y me explicó que, en los EE.UU., la investigación biomédica está financiada principalmente por los Institutos Nacionales de Salud –National Institutes of Health (NIH)– y que éstos deciden sus prioridades en función de una lista que les proporciona el Congreso de los EE.UU., y que los congresistas (en su mayoría millonarios) reciben las presiones de los lobbies y lo normal es que cedan ante los más poderosos. Es decir, que las prioridades de la investigación médica en los EE.UU. están ligadas a intereses económicos y políticos que nada tienen que ver con los intereses reales de salud de su población y mucho menos de la población mundial. ¿Por qué no tenemos estudios a largo plazo que comparen los índices de salud de los niños vacunados versus los que no lo están? (2). ¿Por qué no tenemos, como viene pidiendo desde hace más de diez años el responsable del área de vacunación contra la gripe de la Cochrane Collaboration (Dr. Tom Jefferson), un estudio a doble ciego para determinar la eficacia de la vacuna de la gripe estacional? (3). ¿Por qué se permite la elaboración de hipótesis de trabajo que comparen el posible efecto de un nuevo fármaco que se desee introducir en el mercado con un placebo, en lugar de compararlos con el medicamento más efectivo de los ya existentes? (4 p.221). ¿Por qué las enfermedades que afectan al 90% de la población reciben solamente el 10% de los recursos de investigación? (5 p.10).

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Otras cuatro palabras clave para analizar críticamente un ensayo clínico: hipótesis, realización, análisis y publicación

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2. Protocolarización y realización del estudio Tras la determinación de la hipótesis de trabajo, llega el momento de elaborar el protocolo de investigación. En la elaboración de los protocolos puede haber errores, pero creo que no suele haber abusos. Estoy de acuerdo con Ugalde y Homedes en que los comités de ética que aprueban los protocolos no suelen tener manera de comprobar que éstos se apliquen debidamente, en especial por lo que respecta a la obtención del consentimiento informado. Con frecuencia, las personas que lo firman no entienden las consecuencias ni el contexto de lo que firman. A menudo creen que si no firman perderán el derecho a ser tratados. Por lo que respecta al abuso que representa utilizar a alguien para una investigación e interrumpir luego el tratamiento cuando hemos obtenido de esa persona la información que nos interesaba, me remito también al artículo de Ugalde y Homedes (1).

3. Análisis de los datos obtenidos El análisis de los datos vuelve a ser un punto clave en donde se cometen abusos que delatan que el negocio prima por encima de la ciencia. El abuso más frecuente, por el cual han sido condenados repetidamente la mayoría de los grandes laboratorios farmacéuticos en los EE.UU., es el de la ocultación de la información (6). Es sobradamente conocido el caso de la asociación de Vioxx (rofecoxib) a los infartos de miocardio (7 p.143), o el del tratamiento hormonal substitutivo (THS) con el cáncer de mama (8). Más de 14.000 mujeres demandaron a la farmacéutica Wyeth (absorbida por Pfizer en 2009) por haber ocultado información acerca de los riesgos del THS con Prempro (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona). La mayoría de las demandas están siendo resueltas a favor de las demandantes y el proceso judicial ya ha hecho públicos más de 1.500 documentos que demuestran que existió responsabilidad criminal. Estos documentos, además de revelar el crimen de ocultación de información, han permitido conocer el alcance real del tema que expongo en el último apartado.

4. Publicación de los resultados El 87% de los autores de artículos científicos tienen vínculos económicos directos con las industrias que comercializan los medicamentos que ellos investigan. Y, lo que es aun peor, la mayoría de los artículos científicos que se publican actualmente en las revistas médicas con revisión por pares (peer-review) de más prestigio, no han sido escritos por las personas que estampan en ellos su firma, sino por "autores fantasma" (ghostwriters) que forman parte de empresas especializadas, contratadas por las compañías farmacéuticas, a fin de promocionar sus productos. ¿Es posible que las revistas médicas de más prestigio se presten a esta manipulación? Esto es lo que denunció en su momento la Dra. Marcia Angell, quien fue durante más de diecisiete años editora en jefe de una de las revistas médicas con mayor índice de impacto (The New England Journal of Medicine) y es lo que denuncia de forma actualizada la investigadora de la Georgetown University, Adriane Fugh-Berman, tras analizar los 1.500 documentos desclasificados durante el juicio contra Wyeth/Pfizer (9). Las compañías, especializadas en disfrazar de ciencia lo que es pura propaganda, denominan a su trabajo "publicación programada" (publication planning), y en su oferta de servicios incluyen tanto artículos de revisión como originales. La compañía DesignWrite, durante los ocho años que estuvo contratada por Wyeth para la promoción del THS (entre 1996 y 2004), produjo más de mil abstracts y pósters y más de quinientos artículos revisados por pares (peer-reviewed), estableció más de doscientos comités científicos, organizó más de diez mil conferencias, más de doscientos simposios vía satélite, más de sesenta programas internacionales de formación y docenas de páginas web (9). Por lo que respecta a los ensayos clínicos, la forma como opera el abuso en el tema de la publicación es el siguiente: la compañía farmacéutica define, en primer lugar, la hipótesis de trabajo en función de sus intereses privados; luego procede a la realización del estudio con el convencimiento de que las irregularidades que cometa no tendrán consecuencias, puesto que no existe un control adecuado de la implementación de los protocolos; a continuación, oculta la información desfavorable; y, por

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La solución está a nuestro alcance Urge lo que ya, en el año 2005, recomendó la comisión de expertos del Parlamento inglés: que su sistema público de salud adquiriera la capacidad de llevar a cabo sus propios estudios

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148. 2. Halvorsen R. The truth about vaccines: making the right decision for your child. London: Gibson Square Books; 2009. 3. Jackson LA, Jackson ML, Nelson JC, Neuzil KM, Weiss NS. Evidence of bias in estimates of influenza vaccine effectiveness in seniors. International Journal of Epidemiology. 2006;35(2):337-344. 4. Drews J. In quest of tomorrow's medicines. New York: Springer; 1998. 5. Médecins Sans Frontières. Fatal Imbalance: the crisis in research and development for drugs for neglected diseases [Internet]. Geneva: MSF; 2001 [citado 12 jul 2011]. Disponible en: http://www.msf.org/source/access/2001/ fatal/fatal.pdf

de eficacia y seguridad de los medicamentos, con independencia de las compañías comercializadoras de los mismos y de sus intereses (10 p.116, recomendations 18-20). Estas recomendaciones no se han traducido en ningún tipo de ley ni normativa y, hoy en día, tanto en Inglaterra como en el resto de los países europeos, no solamente se permite que los estudios de eficacia y seguridad sigan en manos de las compañías que comercializan los medicamentos y que han sido no solo acusadas sino condenadas en diferentes ocasiones por defraudar la confianza puesta en ellas, sino que se tolera que la oficina que otorga la licencia de comercialización –la European Medicine Agency (EMEA)– esté financiada, en más del 50%, por estas mismas empresas.

6. Angell M. Is the party over? En: Angell M. The truth about the drug companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2004. p. 217-236. 7. Pignarre P. El gran secreto de la industria farmacéutica. Barcelona: Gedisa, 2005. 8. Supreme Court rejects Pfizer Prempro HRT Lawsuit Appeal [Internet]. Baltimore: AboutLawsuits.com; 22 jun 2011 [citado 12 jul 2011]. Disponible en: www.aboutlawsuits.com/scotus-rejects-prempro-appeal-19042 9. Fugh-Berman AJ. The haunting of medical journals: how ghostwriting sold "HRT". PLoS Medicine. 2010;7(9):e1000335. 10. House of Commons Health Committee. The influence of the pharmaceutical industry: Fourth report of session 2004-05 [Internet]. London: House of Commons; 22 mar 2005 [citado 12 jul 2011]. Disponible en: http://www.publications.parliament.uk/pa/cm200405/cm select/cmhealth/42/42.pdf

FORMA DE CITAR Forcades i Vila T. Otras cuatro palabras clave para analizar críticamente un ensayo clínico: hipótesis, realización, análisis y publicación. [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):171-173.

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último, se pone en contacto con un médico de buena reputación académica para invitarlo a ser el "autor principal" de un artículo que ha sido previamente escrito por un empleado de la compañía de marketing. Se sabía que esto ocurría, pero con anterioridad al estudio de los documentos del caso Wyeth, no se sospechaba que la dimensión del problema fuera tanta.

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UGALDE A, HOMEDES N.

Respuesta de los autores Authors' response

Ugalde, Antonio1; Homedes, Núria2 1Doctor en Sociología. Profesor Emeritus de Sociología, University of Texas at Austin, EE.UU. [email protected] 2Doctora en Salud Pública. Profesora, School of Public Health, University of Texas at Houston, EE.UU. [email protected]

Respuesta a los comentarios de: Gonorazky SE; Tajer CD; Ferrante D; Martínez RA; Gómez-Vargas M; Lorenzo C, Garrafa V; Forcades i Vila T. Salud Colectiva. 2011;7(2):149-173.

Debemos agradecer a Salud Colectiva la iniciativa de organizar este debate sobre aspectos éticos y de derechos humanos en torno a la ejecución de los ensayos clínicos en América Latina. Agradecemos igualmente la oportunidad de responder a los comentarios que han hecho ocho expertos procedentes de varios países (Argentina, Brasil, Costa Rica y España) con diferentes trayectorias profesionales (miembros de comités de ética independientes e institucionales, investigadores principales, activistas, bioeticistas, directores de agencias reguladoras, académicos, y ejecutivos de farmacéuticas trasnacionales). Esta diversidad de países y perspectivas ha añadido profundidad al debate. Como el objetivo del debate es buscar respuestas a los problemas con que se enfrentan los ensayos clínicos en América Latina, que por lo que se puede leer en la literatura no son muy diferentes de los que se dan en otros países de bajos y medianos ingresos, intentaremos hilvanar las ideas expuestas que consideramos más importantes y que sugieren soluciones o cuestionan las ideas que hemos ofrecido en nuestro artículo (1). La dicotomía adicional engaño/mentira presentada por Marvin Gómez-Vargas (2) es importante porque, en definitiva, la opacidad y las barreras que el investigador externo encuentra para recabar datos, aclarar dudas y comprobar que los ensayos clínicos se están realizando de acuerdo con el protocolo y con los criterios éticos

aceptados internacionalmente son tan grandes que inducen a pensar que la industria tiene algo importante que ocultar. Un primer tema a debatir es cómo se puede evitar que los gobiernos permitan que el estribillo tan frecuentemente invocado por la industria –"debemos proteger los secretos industriales"– sea una excusa para no proteger los derechos de los pacientes, tanto de los que participan en los ensayos clínicos, como de los que consumen los medicamentos. Gómez-Vargas afirma, desde su experiencia como ex ejecutivo en la industria que, con más frecuencia de la que pensamos, los ensayos clínicos tienen objetivos mercantilistas y no científicos. Teresa Forcades i Vila, al citar la investigación de Adriane Fugh-Berman sobre Wyeth (3 p.172), resalta este mismo punto que se da por supuesto en los comentarios de Ricardo Martínez (4), Claudio Lorenzo y Volnei Garrafa (5), Sergio Gonorazky (6) y Daniel Ferrante (7). Lo expuesto por estos autores y el decálogo presentado por Carlos Tajer (8), nos permiten concluir que hay consenso en la siguiente frase: si la protección de los secretos industriales implica la desprotección de los derechos humanos, es necesario buscar alternativas a la implementación de los ensayos clínicos. El origen del problema lo han expresado con claridad y en muy pocas palabras Lorenzo y Garrafa al indicar que "...los ensayos clínicos son eminentemente una actividad industrial y, como todas las demás iniciativas empresariales, se

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–incluyendo la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)– en torno a cómo se realizan los ensayos clínicos. Esto facilitaría que los investigadores independientes pudieran dimensionar el fraude existente. En su contribución Gonorazky nos presenta un buen ejemplo sobre este punto cuando se refiere a los Comités de Monitoreos de Datos de Ensayos Clínicos y, si el espacio lo permitiera, se pondrían ofrecer muchos ejemplos más. Las manipulaciones en los ensayos clínicos contribuyen a crear un alto nivel de desconfianza sobre lo que se ha llegado a llamar "medicina basada en la evidencia". Varios de los comentarios mencionan los fraudes en las publicaciones clínicas de mayor prestigio. ¿Es posible construir una medicina basada en la evidencia si las revistas científicas no pueden detectar los fraudes? ¿O a lo mejor –como se sospecha– publican artículos que están subvencionados aunque los revisores sugieran que no se deben publicar? Tanto para los clínicos como para los ciudadanos es cada vez más difícil distinguir qué parte de la información diseminada es científica y cuál responde a intereses empresariales, políticos, ideológicos o incluso a las ambiciones personales de algunos investigadores con poca conciencia. Como indica Tajer (8), las medicinas han salvado vidas, pero también han contribuido a terminarlas como lo demuestran, entre otros, los casos de rofecoxib (Vioxx), rosiglitazona (Avandia), y el tratamiento de reemplazo hormonal. La morbimortalidad inducida por medicamentos aprobados está en ascenso, entre otras cosas porque la sociedad está cada vez más medicalizada. Como ha comentado Gómez-Vargas (2), muchos de los ensayos clínicos no tienen el fin de descubrir nuevos productos, sino de fomentar el uso de medicamentos que no benefician al paciente, pero que pueden causarle efectos adversos más o menos serios. Así también lo sugiere Ricardo Martínez al citar a Pignarre: "la química de las moléculas 'produce fisiopatologías' con la categoría de enfermedades" (4 p.161); y, en el proceso de curar las fisiopatologías inventadas, se producen efectos adversos. En referencia al rol de los comités de ética y la necesidad de entrenar más adecuadamente a los miembros que los integran, queremos aclarar nuestro acuerdo con la afirmación expresada por Lorenzo y Garrafa (5 p.169). Nosotros

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encuentran inmersos en los juegos de poder del libre mercado" (5 p.167). Añadimos que el juego del poder es lo que lleva a engañar. Hace apenas unos días, el influyente y conservador periódico Financial Times incluía una sección sobre la corrupción de las empresas transnacionales (9). Su lectura permite afirmar que la corrupción es una práctica casi inherente a las características competitivas del capitalismo: el juego de las empresas consiste en superar a la competencia, y superar significa poder esquivar la vigilancia del Estado. Es más, según el autor, el Estado no ha demostrado un gran interés en detectar la corrupción; en el caso de EE.UU., solo recientemente, el departamento del Tesoro ha empezado a poner multas cuantiosas a las transnacionales con el fin de generar los fondos que necesita. Entre los múltiples ejemplos que cita el artículo del Financial Times no faltan los de la industria farmacéutica que, aunque produce sustancias necesarias para la salud de los humanos, se comporta igual que las industrias que producen artículos de consumo que no son esenciales para la vida. De allí la necesidad de una regulación exigente y sin compromisos por parte del Estado. Carlos Daniel Tajer (8 p.152) afirma que: "...sería un error de iguales consecuencias negativas pensar que todo es fraude, corrupción y manipulación en la investigación clínica multicéntrica". Lamentablemente, la falta de transparencia impide verificar las dimensiones y la frecuencia del fraude. Es obvio que no se puede afirmar que todo es fraude simplemente porque la industria no permite ser estudiada, pero las respuestas de los demás comentaristas y la literatura existente, incluyendo documentos que por limitaciones de tiempo ni ellos ni nosotros hemos podido citar, permiten afirmar que no son casos excepcionales. En todos los números del Boletín Fármacos (10), hemos reproducido casos de fraude y corrupción de la industria farmacéutica, incluyendo de ensayos clínicos publicados en revistas científicas y prensa no sensacionalista. Hay que evitar acercamientos conspiratorios, pero no se debe ocultar lo que los datos sugieren. En EE.UU. se realizan encuestas sobre la confianza de los ciudadanos en las instituciones, y los resultados no son nada favorables a la industria farmacéutica, que junto a las tabacaleras ocupan los dos lugares más bajos. Es responsabilidad de la industria desmantelar las barreras que han establecido en complicidad con las agencias reguladoras

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escribimos que sería necesario que los comités de ética fueran capaces de tamizar los ensayos clínicos de medicamentos que ofrecen terapias auténticamente innovadoras de los que solo tienen fines económicos, pero no afirmamos que los comités de ética entrenados pudieran llegar a hacerlo; más bien intuimos lo contrario, pero nos hubiera gustado hacer un estudio que lo demostrase. Nuestra posición (1 p.143), es que la aprobación definitiva la debería otorgar un comité nacional, tal como se hace en Brasil. En realidad, pensamos que para restaurar la credibilidad de los ensayos clínicos se requiere de instituciones independientes de la industria que se responsabilicen por el diseño, implementación y análisis de resultados de los ensayos clínicos, y que todos sean aprobados por un comité nacional y cuenten con la concurrencia de los comités institucionales. En la actualidad, hay un claro conflicto de interés, pues los resultados de los ensayos clínicos tienen un impacto económico para aquellos que los patrocinan y para los organismos que ellos contratan, incluyendo las Organizaciones de Investigación por Contrato (CROs) y los comités de ética privados. Es importante que se fomente el debate sobre los ensayos clínicos entre los académicos, en

la sociedad civil y en el ámbito político. Salud Colectiva ha facilitado su inicio. Los temas a debatir son múltiples, varios de los cuales han quedado enunciados en este primer esfuerzo:

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

6. Gonorazky SE. Principio de precaución en investigación biomédica, seguridad, obligaciones post-investigación y eficacia terapéutica supuesta de las drogas experimentales. Violaciones a la dignidad de los pacientes. [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):149-151.

1. Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva. 2011;7(2):135-148. 2. Gómez-Vargas M. Dos palabras más sobre ensayos clínicos: engaño/verdad, la anemia moral de la "Big Pharma". [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):163165. 3. Forcades i Vila T. Otras cuatro palabras clave para analizar críticamente un ensayo clínico: hipótesis, realización, análisis y publicación. [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):171-173. 4. Martínez RA. Interpelando a los Ensayos Clínicos [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):160-162. 5. Lorenzo C, Garrafa V. Ensayos clínicos, Estado y sociedad: ¿dónde termina la ciencia y empieza el negocio? [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):166-170.

ƒ ¿Qué se debe hacer para que los participantes en ensayos entiendan las formas de consentimiento? ƒ ¿Qué debe/puede hacer la sociedad civil para que las agencias reguladoras prioricen la protección de los derechos humanos de los ciudadanos antes que los intereses de la industria, faciliten la investigación independiente de los ensayos clínicos y exijan transparencia? ƒ ¿Qué debe hacer el Estado para que las agencias reguladoras sean transparentes? ƒ ¿Qué deben hacer los Estados latinoamericanos para que los científicos de la región investiguen sobre medicamentos que respondan a las necesidades regionales? ƒ ¿Quién debe pagar a los investigadores que participan en los ensayos y a los miembros del comité de ética nacional? ƒ ¿Quién debe realizar los ensayos clínicos?

7. Ferrante D. Investigación clínica en América Latina y Argentina: ¿es tiempo de cambios? [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):157-159. 8. Tajer CD. Hacia la investigación clínica independiente en América Latina. Un comentario a "Cuatro palabras sobre ensayos clínicos". [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):152-156. 9. Sender H. Lines less blurred. Financial Times. 18 jul 2011:7. 10. Boletín Fármacos [Internet] c2010 [citado 27 jul 2011]. Disponible en: http://www.saludyfarmacos.org/ boletin-farmacos/

FORMA DE CITAR Ugalde A, Homedes N. Respuesta de los autores. [Debate]. Salud Colectiva. 2011;7(2):174-176.