Portal hypertension in human schistosomiasis: A deadly, unique pathogen

U h y p e r t e n s i o n portale de la bilharziose : une entit6 originale m e u r t r i b r e F. KLOTZ Brest-Naval (France)

Portal hypertension in human schistosomiasis: a deadly, unique pathogen

Dans certaines r6gions d'Afrique, du MoyenOrient et d'Asie, la bilharziose est la cause la plus fr6quente de l'hypertension portale, loin devant les cirrhoses post h6patitiques ou alcooliques. Cette hypertension portale d'origine parasitaire est originale sur le plan anatomopathologique et physiopathologique. Les moyens th6rapeutiques pour combattre ses complications sont classiques. La pr6vention est possible, elle passe par l'6ducation sanitaire et la lutte contre le sous-d6veloppement.

R A P P E L IEPIDIEMIOLOGIQUE

Les schistosomes sont des plathelminthes h6matophages. Parmi les cinq esp6ces pathog~nes pour l'homme, Schistosoma mansoni, S. j a p o n i c u m et mekongi ont un tropisme 61ectif h6patique. La r6partition gdographique est tropicale (tableau I). L'homme est l'h6te d6finitif. Les vers adultes vivent dans le syst~me veineux porte. Les femelles pondent des ceufs darts les plexus veineux splanchniques avec un territoire pr6f6rentiel pour chaque esp6ce : m6sent6rique inf6rieur pour S. mansoni, m6sentdrique sup6rieur pour S. j a p o n i c u m et S. mekongi, v6sico-g6nital pour S. h a e m a t o b i u m et h6morroidaire pour S. intercalatum. Les eeufs ont deux destin6es possibles : le milieu ext6rieur, apr6s avoir travers6 la paroi des organes creux off ils induisent une rdaction granulomateuse et le foie off ils s'embolisent apr~s avoir 6t6 entra~n6s dans le courant veineux portal. Les eeufs vont 6clore clans l'eau douce et lib6rer un embryon (le miracidium) qui doit trouver rapidement un h6te intermddiaire obligatoire et spdcifique d'esp6ce (mollusque d'eau douce). Apr~s une maturation de quelques semaines, plusieurs milliers de furcocercaires sont 6mis dans l'eau. Ils ont deux jours pour rencontrer un

h6te d6finitif. Ils p6n6trent activement la peau immerg6e de l'homme et deviennent des schistosomules qui apr6s un cheminement dans le coeur et les poumons, viennent finir leur maturation dans le systbme veineux porte intrah6patique. Les adultes peuvent y vivre entre 5 et 30 ans. L'homme se contamine par contact avec une eau douce et tranquille, lors de travaux agricoles ou m6nagers ou de loisirs. I1 n'y a pas d'immunit6 naturelle contre les schistosomes pouvant infecter l'homme. I1 a 6t6 d6crit une immunit6 acquise, responsable d'une protection partielle not6e chez l'adulte en zone d'end6mie, limitant le taux de r6infection sans d6truire les vers adultes. Cette r6sistance est li6e h la presence d'anticorps protecteurs et h l'absence d'anticorps bloquants [1] induits par les antigbnes ovulaires solubles mais actifs par r6action crois6e sur les schistosomules. Les m6diateurs de la r6ponse immune sont des anticorps thymo-d6pendants agissant par cytotoxicit6 cellulaire. Les IgE jouent un r61e d'activation de diff6rents m6diateurs essentiellement les macrophages, les 6osinocytes et les plaquettes dont l'activit6 cytotoxique IgE d6pendante a 6t6 mise en 6vidence exp6rimentalement [2]. L'existence de shunts porto-caves extra-h6patiques pourraient 6galement intervenir dans la r6sistance la r6infection.

PHYSIOPA THOL 0 GIE

Elle est domin6e par l'embolisation des ceufs au niveau des veinules portes et par l'importance de la r6action immunitaire locale. La ponte d6bute deux mois apr6s la transmission. Environ la moiti6 des ceufs vont gagner le foie o~ ils vont s'emboliser dans les veinules de petit calibre. I1 existe une corr61ation entre l'intensit6 de la ponte ovulaire et l'importance des 16sions h6patiques [3]. Un comptage de plus de 400 ~eufs par gramme de

Tirds h part : P~Francis KLOTZ, Servicede pathologie digestive,HIA Clermont Tonnerre, 29240Brest-Naval (France). Mots-clOs: bilharziose, hypertensionportale. Key-words: portal hypertension, schistosomiasis. Acta Endoscopica

Volume 30 - N ~5 - 2000

555

TABLEAU I CARACTI~RES t~PIDI~MIOLOGIQUES ET ATI'EINTES VISCI~RALES DES B I L H A R Z I O S E S Espbce

S. japonicum

S. mekongi

S. mansoni

S. intercalatum

S. haematobium

I

Zone d'end~mie

Chine Indon6sie Philippines

H6te interm~diaire

Oncomelania hupensis

Aspect de I'c~uf

] Cambodge Vall6e du M6kong

Proche Orient Afrique intertropicale Madagascar Am6rique centrale Am6rique du Sud

Afrique 6quatoriale

Afrique du Nord Afrique subsaharienne Madagascar

Tricula aperta

Biomphalaria

Bulinus forskalii

Bulinus

6peron lat6ral peu net

6peron lat6ral peu net

6peron lat6ral net

6peron terminal net

6peron terminal net

+++ ++ +++

+++ ++ +++

Atteintes vise~rales Foie C61on Appareil uro-g6nital Ectopiques

++ +++ ++

+ ++ + -

+ + +++ ++

selles serait un facteur de mauvais pronostic [4]. La sdcr6tion par le miracidium de substances prot6olytiques et cytotoxiques est h la base du pouvoir pathog6ne des oeufs. Le granulome est la 16sion 616mentaire sp6cifique de la bilharziose-maladie. C'est l'expression de la r6action d'hypersensibilit6 retard6e d6velopp6e au contact des antig6nes ovulaires [5]. Les lymphokines s6cr6t6es par les lymphocytes T, recrutent diff6rents types de cellules (macrophages, 6osinophiles, histiocytes) pour constituer la r6action granulomateuse. Les lymphocytes T suppresseurs moduleraient la r6ponse granulomateuse par l'interm6diaire du ~ T suppressor effector factor ~ (Tsef) [6]. L'action des 6osinophiles sur les eeufs se fait par le relargage de ~ l'eosinophilic major basic protein ~ (EMBP) [7]. Le r~51e toxique des ceufs est h l'origine d'alt6rations endoth61iales avec fuite plasmatique et remaniement p6rivasculaire aggravant les 16sions [8]. A terme, les ~eufs sont d6truits et des cellules g6antes de type Muller apparaissent, entourant la coque et les d6bris ovulaires et pr6c6dant l'6volution vers la fibrose avec n6ovascularisation. La fibrose qui succ~de ~ la r6action granulomateuse caract6rise la bilharziose h6patique, elle ddbute autour des granulomes ot~ il existe une activit6 de synth~se du collagbne importante [9]. Le processus fibrog6ne respecte l'architecture lobulaire du foie qu'il accentue sans formation de nodules de rdg6n6ration. Sa topographie p6riportale engainant les vaisseaux rend compte de l'aspect ~ en tuyaux de pipe ,> (Fig. 1) d6crit par Symmers [10]. L'hypertension portale est la cons6quence directe de cette fibrose p6rivasculaire oblit6rant le r6seau veineux portal. It s'agit d'un modNe de bloc pr6sinusoidal respectant le syst6me centrolobulaire. I1 peut exister un certain degr6 de bloc sinuso~dal en rapport avec un d6pft de collag6ne dans l'espace de Disse. Des shunts art6rioveineux intraspl6niques pourraient aggraver l'hypertension portale [3]. I1 a 6t6 retrouv6 chez ces malades une augmentation de l'index cardiaque avec baisse des r6sistances vasculaires p6riph6riques et augmentation du d6bit sanguin de la veine azygos [11]. I1 a 6galement 6t6 not6 une aug556

Volume 30 - N ~ 5 - 2000

Figure 1 Sclerose d'un espace porte en ,, tuyaux de pipe - de Symmers (Coloration h6mateine-6osine) G x 100. Symmers' pipe aspect of the sclerosis of a portal space (hematein-eosin staining) magnification x 100.

mentation du flux sanguin spl6nique et une hypertension art6rielle pulmonaire, cette derni~re 6tant aggrav6e par l'administration de propanolol [12].

A N A TOMIE PA T H O L O G I Q U E D U FO1E L ' a t t e i n t e h 6 p a t i q u e est a n a t o m i q u e m e n t constante quelle que soit l'esp6ce de schistosomiase en cause mais ~ des degrds divers. Elle est rapide et grave pour S. japonicum et mekongi, fr6quente et s6v6re pour S. mansoni, frdquente et bdnigne pour S. intercalaturn, rare et b6nigne pour S. haematobium [13]. Macroscopiquement, le foie est augment6 de volume surtout ~ gauche. I1 est de coloration brun fonc6 ~ cause du ddp6t de pigment bilharzien. La surface du foie est d'aspect variable. Dans les formes 6volu6es, on peut noter un aspect lobul6, voire ~ marquet6,~ avec h l'extr6me, des images faussement macronodulaires. A la coupe, la fibrose pdriportale en tuyaux de pipe appara~t nettement. Acta Endoscopica

Microscopiquement, on note la pr6sence de granulomes multiples entourant des ceufs plus ou moins identifiables. La fibrose d6truit progressivement les structures normales de l'espace porte. Au d6but, les parois des veinules sont simplement 6paissies. En fin d'6volution, il existe un bloc fibreux paucicellulaire (Fig. 1). Des 16sions des ductules biliaires peuvent ~tre observ6es ~ un stade pr6coce [14]. Un pigment de nature lipofuschinique peut se d6poser en mottes dans les granulomes et la fibrose. Le lobule h6patique est toujours respect6. On n'observe jamais de nodules de r6g6ndration. La microscopie 61ectronique peut r6v61er des 16sions fibreuses des sinusoides.

CLINIQUE

L'atteinte h6patique est tardive ne survenant qu'h la phase de focalisation viscdrale. Cette derni~re est pr6c6dde de deux phases :

- - la phase d'infeetion cerearienne correspondant la pdn6tration transcutande des furcocercaires, pouvant se manifester de mani~re inconstante par une dermatite allergique d'allure urticarienne suivant le bain infectant ; - - l a phase d'invasion ddbutant deux ?a dix semaines plus tard, peut se caract6riser par une fi~vre 61ev6e (fi~vre de safari) souvent associ6e ~ une toux, de l'urticaire, des douleurs articulaires et musculaires. L'examen peut retrouver une h6patospl6nom6galie. Cette phase peut durer jusqu'~ douze semaines mais est tr~s souvent silencieuse. La phase de focalisation h~patique peut ~tre d6couverte par une h6patospl6nom6galie, une alt6ration de l'6tat g6n6ral ou par une h6morragie digestive haute par rupture de varices eesophagiennes. Parfois, c'est l'6chographie h6patique qui permettra de d6couvrir des signes 6vocateurs lors du bilan 16sionnel d'un bilharzien.

A PPOR T D ES E X A MENS PA RA CLINIQ UES POUR LE DIAGNOSTIC DE LA B I L H A R Z I O S E

Les examens non sp~cifiques peuvent contribuer orienter le diagnostic et ?a pr6ciser la s6v6rit6 de l'atteinte. Une hyper6osinophilie sanguine peut ~tre retrouv6e. Une cytop6nie est le t6moin d'un hyperspl6nisme. L'exploration fonctionnelle h6patique est peu perturb6e. I1 peut exister une 616vation des phosphatases alcalines et une hypergammaglobulin6mie. Les transaminases sont le plus souvent normales. L'insuffisance h6patocellulaire est rare; elle doit orienter vers une pathologie associ6e le plus souvent virale. Les examens sp~ciflques vont mettre en 6vidence les stigmates de la bilharziose. L'examen parasitologique des selles a un rendement m6diocre ?acause de l'61imination inconstante des ceufs qui doivent traverser la paroi colique pour ~tre 61imin6s dans les selles. Acta Endoscopica

I1 n6cessite des techniques d'enrichissement qui ont une sensibilit6 de 60 % [15]. La reetosigmoi'doseopie peut montrer des 16sions macroscopiques 6vocatrices du diagnostic dans 50 % des cas, sp6cifiques ~ type de granulations blanch~tres de diff6rente taille ou de polypes bilharziens, ou non sp6cifiques ?a type d'hyperh6mie, de suffusions h6morragiques ou d'ulc6rations. Ce sont les biopsies rectales examin6es ~t l'6tat frais apr~s dilac6ration qui vont montrer la pr6sence dYeufs de schistosomes avec une sensibilit6 de 95 % pour 3 pr61~vements. Le type, le nombre d'~eufs par champ et leur vitalit6 peuvent ~tre appr6ci6s [16]. Le s6rodiagnostic par la technique ELISA est actuellement la m6thode de choix avec une sensibilit6 de 98 % et une sp6cificit6 de 95 %. Des techniques de diagnostic pr6coce permettant de mettre en 6vidence des antig~nes circulants sont en cours de validation : antig~nes s6riques CCA (circulating cationic antigen) et urinaires CAA (circulating anodic antigen) [17].

A P P O R T DES E X A M E N S P A R A CLINIQ UES A U DIAGNOSTIC ET A U PRONOSTIC DE L ' H Y P E R TENSION POR T A L E BILHARZIENNE

Une fois le diagnostic de bilharziose 6tabli, le degr6 de l'atteinte h6patique peut ~tre pr6cis6 grftce l'6chographie. Les principaux critbres diagnostiques sont repr6sent6s par un 61argissement 6chog~ne des parois de la veine porte et surtout un 6paississement des branches portes intrah6patiques, r6alisant des bandes denses rayonnant du hile fi la p6riph6rie du foie sous forme de rails ~ zone centrale hypo6chog~ne correspondant/l la lumi6re vasculaire. Un 6paississement de la paroi v6siculaire variant de 15 30 mm sans autre anomalie des voies biliaires peut 6tre constat6. Des classifications ont 6t6 61abordes pour quantifier l'importance des anomalies. Elles ont l'inconv6nient d'6tre fond6es sur des mesures subjectives d6pendantes de l'op6rateur. La classification mise au point par le groupe de travail de I'OMS an Caire en 1991 prend en compte des anomalies d'6chostructure du parenchyme h6patique et des anomalies li6es ~ l'hypertension portale. Elle se distribue en quatre stades. La fronti~re entre les deux premiers stades est bien difficile /l 6tablir (grade 0 et 1) [18]. Elle explique les disparit6s des 6tudes r6alis6es en Afrique noire [19]. Le crit~re le plus fiable para~t cependant ~tre la mesure de l'6paisseur des branches portales p6riph6riques qui semble corr616e avec la gravit6 de la maladie (grade 0 : normal, grade I : 3 ?~5 mm, grade 2 : 6 a 7 mm, grade 3 : sup6rieur h 7 mm) (Fig. 2). Une classification plus complexe faisant intervenir des d6viations standards rapport6es au groupe ethnique concern6 a 6t6 6tablie lors d'une nouvelle r6union au Niger en 1996 [20]. Volume 30 - N ~ 5 - 2000

557

haut niveau de pr6valence d'infection chronique par le virus de l'h6patite B dont la distribution g6ographique est souvent identique [13]. Certaines manifestations sont associ6es a l'atteinte h6patique telle que l'atteinte n6phrologique (glom6rulon6phrite ~ d6p6ts d'IgA).

Figure 2 Echographie hepatique epaississement caract~ristique des vaisseaux portes intrahepatique. Liver ultrasound examination showing a typical thickening of intrahepatic portal blood vessels.

Elle fait intervenir des 616ments d'appr6ciation subjective tels que la notion de ~ structures hyper6chog~nes p6riph6riques ~ et de ~ veines collat6rales ~ qui entraine une certaine impr6cision dans la fiabilit6 des r6sultats [18]. II faut donc se r6soudre ?t parler d'aspect ~chographique dvocateur d'hypertension portale bilharzienne mod~rde ou s~vdre. L'endoscopie digestive haute montrant l'importance des varices 0esophagiennes et de la gastropathie d'hypertension portale est un bon 616ment pour juger de la gravit6 de l'hypertension portale. Les crit6res de gravit6 impliquant un geste instrumental endoscopique ou chirurgical sont la notion d'h6morragie digestive, de varices volumineuses avec des signes rouges, d'6paississement des branches portales, d'augmentation des rapports veine porte sur taille du malade [21].

~ V O L UTION La gravit6 de l'hypertension portale bilharzienne r6side bien stir dans ses complications. Les h6morragies digestives par rupture de varices eesophagiennes dans des r6gions le plus souvent peu m6dicalis6es font le pronostic vital de l'affection. Une volumineuse spldnom6galie peut 6tre source d'hyperspl6nisme et d'6ventuelles complications m6caniques pouvant faire indiquer un geste chirurgical. L'insuffisance h6patocellulaire est rare, tardive et inconstante ; elle peut 6tre favoris6e par une d6rivation portale chirurgicale mais elle doit surtout faire rechercher une h6patopathie chronique virale associ6e. La d6g6n6rescence du foie bilharzien est l'objet de controverses. La fr6quence du carcinome h6patocellulaire semble ~tre uniquement en rapport avec le 558

Vohtme 30 - N ~ 5 - 2000

Certaines localisations bilharziennes sont favoris6es par les shunts portosystdmiques cons6quences de l'hypertension portale : - - localisation pulmonaire avec hypertension art6rielle pulmonaire par migration des ceufs et embolisation de ceux-ci dans les art6rioles cr6ant une art6rite granulomateuse ; - - localisations cutan6es avec 16sions papulaires en bouquets ou papillomateuses au niveau du thorax et du p6rin6e [22] ; - - localisations neurologiques centrales exceptionnelles [23].

TRAITEMENT

Traitement antiparasitaire Quel que soit le stade du diagnostic de la bilharziose, le traitement antiparasitaire est ndcessaire. Le praziquentel (Biltricide | est actuellement le schistosomicide de r6f6rence. I1 est commercialis6 sous forme de comprim6s ~ 600 mg et administr6 ~ la posologie de 40 ~ 60 mg/kg en une seule prise selon le type de schistosome. Les effets secondaires sont mineurs ~ type de troubles digestifs. I1 semble exister actuellement des ph6nom6nes de r6sistance ou au moins de moindre sensibilit6 des schistosomes au praziquentel dans certaines rdgions d'end6mie. Le m6tabolisme de la mol6cule serait moins efficace chez les malades se reinfestant rapidement [24]. La deuxi6me mol6cule qui peut ~tre employ6e est l'oxamniquine (Vansil| Elle agit essentiellement sur la f6condit6 de S. mansoni. Elle se pr6sente sous la forme de g61ules ~ 250 mg. La posologie usuelle est de 15 ~ 20 mg/kg en prise unique. Elle est contrindiqu6e chez la femme enceinte et l'insuffisant rdnal.

Traitement de rhypertension portale L'endoscopie digestive haute r6alis6e lors du bilan d'une bilharziose h6patique ou lors d'une h6mat6m6se peut mettre en 6vidence des varices cesophagiennes volumineuses qui pourront 6tre trait6es soit par scl6rose soit par ligature selon les habitudes du centre de r6f6rence. I1 ne semble pas y avoir de diff6rence sugnificative de r6sultats entre les deux m6thodes [25]. Un traitement par b6tabloqueurs de type propanolol sera mis en place seul ou en adjuvant du geste instrumental en l'absence de contrindication. En cas de r6cidive h~morragique ou d'dloignement du malade de structures m6dicalis6es, ce qui est quasiment toujours le cas, un traitement chirurgical est couramment propos6 en l'absence d'hdpatopathie Acta Endoscopica

alcoolique ou virale chronique associ6e. Une anastomose porto cave peut ~tre r6alis6e. Elle est le plus souvent bien tol6r6e en l'absence d'insuffisance h6patocellulaire. Deux interventions peuvent fitre r6alis6es" soit l'anastomose spl6no-r6nale distale avec conservation de la rate selon la technique de Warren, soit la d6vascularisation oeso-gastrique associ6e ~ une spl6nectomie qui donnerait moins d'enc6phalopathie h6patique secondaire [26]. Traitement pr~ventif

Les essais vaccinaux ~ base d'un antigone cible enzymatique la 28GST ont d6but6 et paraissent

concluants chez l'animal, d6clenchant une r6action de cytotoxicit6 d6pendant d'anticorps au niveau du ver et entra~nant sa mort. Les premiers essais r6alis6s sur l'homme infect6 par S. mansoni ou S. haeamatobium paraissent prometteurs [27]. Ce vaccin original coupl6 au traitement de masse par le praziquentel devrait permettre une r6duction notable de l'incidence de l'infection dans les zones d'end6mie, L'6ducation sanitaire visant ?~6viter le contact de la peau avec l'eau douce contaminde et ~ lutter contre le p6ril f6cal ainsi que l'am61ioration du niveau de vie sont 6galement des 616ments d6terminants de la lutte contre l'end6mie bilharzienne.

Rt~FI~RENCES 1. BUq~FERWORTH A.E., BENSTED-SMITH R., CAPRON A. et al. - - Immunity in human schistosomiasis mansoni : prevention by blocking antibodies of the expression of immunity in young children. Parasitology, 1987, 94, 281-300. 2. CAPRON A., DESSAINT J.P., CAPRON M., BAZIN H. - Specific IgE antibodies in immune adherence of normal macrophage to Schistosoma mansoni schistosomules. Nature, 1975, 253, 474-475. 3. KLOTZ F., DEBONNE J.M., MARTET G. - - La bilharziose hdpatique. Ann. Med. Int., 1991,142, 131-139. 4. LEHMANN J.S., MOTT K.E., M O R R O W R.H. Jr. - - The intensity and effects of infection with Schistosoma mansoni in a rural community in north eastern Brazil. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1976, 25,285-294. 5. BOROS D.L. - - Immunoregulation of granuloma formation in murine schistosomiasis mansoni. Ann. N Y Acad. Sci., 1986, 465,313-323. 6. PERRIN P.J., PRYSTOWSKY M.B., PHILIPPS S. - - The molecular basis of granuloma formation in schistosomiasis. Analogies of a T cell-derived suppressor effector factor to the cell receptor. J. ImmunoL, 1989,142,985-991. 7. KHEPART G., A N D R A D E Z.A., GLEICH G.J. - - Localization of eosinophil major basic protein onto eggs of schistosomiasis mansoni in human pathologic tissue. Am. J. Pathol., 1988, 133, 389-396. 8. G R I M A U D J.A., BOROJEVIC R.--Portal fibrosis : intrahepatic portal vein pathology in chronic human schistosomiasis mansoni. J. Submicrosc. Cytol., 1986, 18, 783-793. 9. DUNN M., KAMEL R. - - Hepatic schistosomiasis. Hepatology, 1981, 1,653-661. 10. SYMMERS W. - - Note on a new form of liver cirrhosis due to the presence of ova of bilharzia haematobium. J. Pathol. Bacteriol., 1904, 9, 237-239. 11. D E N I E C., V A C H I E R Y F., E L M A N A., S O U P I R O N T., G A D A N O A., M O R E A U R. et aL - - Systemic and splanchnic hemodynamic changes in patients with hepatic schistosomiasis. Liver, 1996, 16, 309-312. 12. MIES S., NETO O.B., BEER A.J.R., BAIA C.E., ALFIERI F.J.R., PEREIRA L.M. et al. - - Systemic and hepatic hemodynamics in hepatosplenic Manson's schsitosomiasis with and without propanolol. Dig. Dis. Sci., 1997, 42, 751-761. 13. KLOTZ F., D E B O N N E J.M., M A R T E T G. - - Bilharziose h6patique. Encycl. Med. Chir. H6patologie, Editions techniques, Paris, 1995, 7-030-A-10-6 p. 14. VIANNA M.R., GAYOTTO L.C., TELMA R. et al. - - Intrahepatic bile duct changes in human hepatosplenic schistosomiasis mansoni. Liver, 1989, 9, 100-109.

Acta Endoscopica

15. PETERS P.A., EL A L A M Y M., W A R R E N K.S., MAHMOUD A . A . - - Quick Kato smear for field quantification of Schistosoma mansoni eggs. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1980, 29, 217-219. 16. KLOTZ F., D E B O N N E J.M., W A D E B., D I A L L O A., MBAYE P.S. - - Le c61on bilharzien. Acta Endoscopica, 1996, 26, 1-7. 17. AL SHERBINY M.M., OSMAN A.M., H A N C O C K K., D E E L D E R A . M . , T S A N G V . C . - - Application of immunodiagnostic assays : detection of antibodies and circulating antigens in human schistosomiasis and correlation with clinical finding. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1999, 60, 960-966. 18. L A N U I T R., K L O T Z F., D E L E G U E P., R I V E A U G., C A P R O N A . - - Int6r~t de l'6chographie h6patospl6nique dans la surveillance de l'end6mie ~tSchistosoma mansoni. Med. Trop., 1996, 56,271-274. 19. H O U S T O N S., M U N J O M A M., KANYIMO K., DAVIDSON R . N . , F L O M E R D E W G . - - Use of ultrasound in a study of schistosomal periportal fibrosis in rural Zimbabwe. Acta Trop., 1993, 53, 51-58. 20. Niamey Working Group (1999). - - Ultrasound in schistosomiasis. A practical guide to the standardized use of ultrasonography for the assessment of schistosomiasis-related morbidity. WHO/TDR/SCH/Ultrasound. Geneva, Switzerland, 2000. 21. BONNARD P., KALACH N., CADRANEL J.F., REMOUE F., RIVEAU G., CAPRON A . - - Manifestations digestives et h6patiques de la bilharziose. Gastroenterol. Clin. Biol., 2000, 24, 409-419. 22. GROSSETETE G., D I A B A T E I., PICHARD F., KEITA S., VIGNON M . , M E Y R A N M . - - Manifestations cutan6es des bilharzioses. A p r o p o s de 24 observations au MaIL Bull. Soc. Pathol. Exot., 1989, 82, 225-232. 23. MARCIAL-ROJAS R.A., FIOL R.E. - - Neurologic complications of schistosomiasis. Ann. Intern. Med., 1963, 59, 215-230. 24. FALLON P.G., STURROCK R.F., NIANG A.C., POLMAN K. -Short report : diminished susceptibility to praziquentel in Senegal isolate of Schistosoma mansoni. Am. ]. Trop. Med. Hyg., 1995, 53, 167-170. 25. SIQUEIRA E.S., ROHR M.R., LIBERA E.D., CASTRO R.R., F E R R A R I A . P . - - Band ligation or sclerotherapy as endoscopic treatment for oesophageal varices in schistosomic patients : results of a randomizes study. H P B surg., 1998,11, 27-32. 26. CONN H.O. - - Randomized comparison of three types of surgery in schistosomal portal hypertension : many fewer answers than questions. Hepatology, 1994, 20, 526-528. 27. CAPRON A. - - Schistosomiasis : forty years war on the worm. Parasitol. Today, 1998,14, 379-384.

Volume 30 - N ~ 5 - 2000

559

In some regions from Africa, the Middle-East and Asia, sch&tosomias& & the most frequent cause of portal hypertension, much more than post-hepatitis or alcoholic cirrhoses. This portal hypertension o f parasitic origin is unique from both anatomopathological and physiopathological perspectives. Resulting complications can be cured with classical therapeutic solutions. Prevention is possible and requires sanitary education and fighting against under-development.

EPIDEMIOLOGICAL

BACKGROUND

Schistosoma are hematophagic plathelminths; among the five species pathogenic for humans, Schist o s o m a m a n s o n i , S. j a p o n i c u m and S. m e k o n g i display a selective tropism for liver. They are geographically located in tropical zones (Table I). Humans are the ultimate host. Adult worms live in the portal venous system. Females lay eggs in the splanchnic venous plexuses, with a preferential area for each species : lower mesenteric .for S. m a n s o n i , upper mesenteric for S. j a p o n i c u m and S. m e k o n g i , bladder and genital apparatus for S. h a e m a t o b i u m and hemorrhoids for S. i n t e r c a l a t u m . The eggs have two possible destinations : the external milieu, after having crossed the wall of hollow organs where they induce a granulomatous reaction, and liver where they form emboli after having being carried away by the portal venous flow. Eggs hatch in fresh water and release an embryo (called miracidium ) which must quickly find an obligatory intermediate species specific host (a fresh water mollusk). After a maturation period lasting several weeks, several thousand furcocercaria are released in the water. They have two days to find an ultimate host. They actively penetrate human skin under water and become schistosomules which, after being routed through heart and lungs, complete their maturation process in the liver portal venous system. Adults can live there for between 5 and 30 years. Humans are contaminated through contact with still fresh water, when working in the fields or at

home. There & no natural immunity against the schistosoma species that infect humans. Adaptive immunity has been described, responsible for partial protection observed in adults in endemic zones, which limits the rate of re-infection without destroying adult worms. This partial resistance is related to the presence o f protecting antibodies and the absence o f blocking antibodies [1] induced by soluble ovular antigens but that cross-react with schistosomules. The immune response is mediated by cytotoxic thymodependant antibodies. IgE play a role in the activation o f several players, in particular macrophages, eosinophils and platelets .for which IgE-dependant cytotoxic activity has experimentally been demonstrated [2]. The existence o f porto-caval anastomoses outside the liver could also take a part in resistance to infection.

PHYSIOPATHOLOGY

The physiopathology is dominated by egg embolism within portal small veins and by the importance of the local immune response. Eggs are laid two months after transmission. Around half of the eggs reach the liver where they form emboli within small caliber veins. There is a correlation between the intensity of ovtdar laying and the extent o f hepatic lesions [3]. A count of more than 400 eggs per gram of faeces would be a bad prognosis factor [4]. The secretion of proteolytic and cytotoxic substances by the miracidium defines the pathogenic properties of the eggs. The granuloma is the specific elementary lesion that characterizes schistosomiasis as a disease. It is related to a delayed-type hypersensitivity reaction developed in contact with ovular antigens [5]. Lymphokines secreted by T lyrnphocytes recruit several cell types (macrophages, eosinophils, histiocytes) in order to trigger the granulomatous reaction. A population of suppressor T lymphocytes could modulate the granulomatous response through a ~ T suppressor effector factor, (TSEF) [6]. The effect o f eosinophils on the

TABLE I EPIDEMIOLOGICAL CHARACTERISTICS AND VISCERAL INVOLVEMENT IN SCHISTOSOMIASIS Species

S. japonicum

S. mekongi Cambodia Mekong valley

S. mansoni

Endemic zone

China Indonesia Philippines

Intermediary host

Oneomelaniahupensis Trieulaaperta

Aspect of the egg

lateral spike not obvious lateral spike not obvious lateral spike obvious

S. intercalatum

S. haematobium

Near-East Intertropical Africa Madagascar Central America South America

Equatorial Africa

North Africa Sub-saharan Africa Madagascar

Biomphalaria

Bulinusforskalii

Bulinus

terminal spike obvious terminal spike obvious

Visceral involvement

Liver

+++

+++

++

+

Colon

++

++

+++

++

+

Uro-genital tract Eetopie

+++

++

+ -

+++ ++

560

Volume 30 - N ~5 - 2000

+++

+

Acta Endoscopica

eggs is mediated through the release of the ~ eosinophilic major basic protein ~ (EMBP) [7]. The toxic property of the eggs results in endothelial alterations with plasma loss and perivascular remodeling which aggravates the lesions [8]. Eventually, the eggs are destroyed and Muller-type giant cells appear, surrounding the shell and ovular debris, preceding the evolution towards fibrosis and neo-angiogenesis. Fibrosis following the granulomatous reaction & a characteristic o f hepatic schistosomiasis; it starts around the granulomas where a significant level o f collagen synthesis takes place [9]. The fibrosis process respects the lobular architecture of the liver and even strengthens it without forming regenerating nodules. Its peri-portal location around blood vessels defines the ~(pipe ~ aspect (Fig. 1) described by Symmers [10]. Portal hypertension is the direct consequence of this perivascular fbrosis that blocks the portal venous network. It is a model of pre-sinusoidal block that respects the centro-lobular system. There may be some degree of sinusoidal block in relationship with a collagen deposit in Disse's space. Arterio-venous intra-splenic anastomoses could aggravate portal hypertension [3]. In these patients, an increased cardiac index has been observed together with decreased peripheral vascular resistance and increased blood flow in the azygos vein [11]. A n increase in splenic blood flow and pulmonary arterial hypertension have also been described, the latter being aggravated by propanolol intake [12].

ANATOMOPATHOLOGY OF THE LIVER The liver pathology & anatomically similar whatever the species of sch&tosoma involved, but to different degrees. It is fast and severe for S. japonicum and S. mekongi, frequent and severe for S. mansoni, frequent and benign for S. intercalatum, rare and benign for S. haematobium [13]. Macroscopic examination reveals an increased liver volume, mostly on the left side. The liver has a dark brown color due to schistosomial pigments. The surface of the liver can present several aspects. In latestage forms, a lobular or even inlaid aspect can be observed with, in extreme cases, pseudo-macronodular images. When sectioning, the pipe-like periportal fibrosis is obvious. Microscopic examination reveals the presence o f multiple granulomas, surrounding eggs, which can be more or less easily identified. Fibrosis progressively destroys the normal structure of the portal region. In the beginning, the vein walls are merely thickened. At a late stage, there is a fibrous mass with few cells (Fig. 1). Lesions of the bile ducts can be observed at an early stage [14]. A lipofuschinic pigment can settle in a clod-like fashion within the granuloma and fibrosis. Electron microscopy can reveal fibrous lesions of the sinusoids. Acta Endoscopica

CLINICAL FEATURES The involvement of the liver only occurs at a late stage, when the parasites localize to viscera. Two stages precede it : -the cercaria infection phase, corresponding to the trans cutaneous penetration of the fucocercaria that can appear, in a sporadic fashion, as a rash-like allergic dermatitis following the infecting bath; -the invasion phase that starts two to ten weeks later, which can be characterized by a high fever (safari fever) often associated with coughing, rash and articular and muscular pain. The examination can reveal an hepatosplenomegaly. This phase can last up to twelve weeks but very often remains silent. The hepatic focalization phase can be revealed by hepatosplenomegaly ; a deterioration of general health status or by an upper digestive hemorrhage after the rupture o f oesophageal varices. Sometimes, ultrasound examination of the liver will allow for the discovery of critical signs, when staging the lesions of a patient with schistosomiasis.

THE VALUE OF PARA-CLINICAL ASSAYS IN THE DIAGNOSIS OF SCHISTOSOMIASIS Non-specific assays can contribute to directing the diagnosis and determining the severity of the disease. Blood hyper-eosinophilia can be found. Cytopenia is a sign of spleen hypertrophy. The values from liver functional assays are less perturbed. There may exist an increase in alkaline phosphatases as well as hypergammaglobulinemia. Transaminase levels are normal in most cases. Hepatocellular deficiency is a rare event and must re-direct towards an associated pathology, most often of viral origin. Specific assays will reveal the signs of schistosomiasis. The parasitic examination of faeces has a poor sensitivity due to the sporadic release of eggs that must cross the wall of the colon in order to be eliminated in the faeces. There are enriching techniques that yield a sensitivity of 60 % [15]. Rectosigmoidoscopic examination can reveal macroscopic lesions that suggest the diagnosis in 50 % of cases, specific lesions looking like whitish granules of different size or schistosomial polyps or non-specific lesions consisting of hyperaemia, hemorrhagic suffusions or ulcers. It is from freshly processed torn rectal biopsies that one can observe the presence o f schistosoma eggs with a sensitivity of 95 % for three samples. The type and number of eggs per field as well as their vitality can be assessed [16]. Serodiagnosis with an ELISA assay is currently the method of choice with a sensitivity of 98 % and a specificity of 95 %. Early diagnosis techniques that detect circulating antigens are currently being validated, including antigens in serum (circulating cationic antigen CCA) and urine (circulating anodic antigen CAA) [17]. Volume 30- N ~5 - 2000

561

T H E V A L U E OF P A R A - C L I N I C A L ASSAYS IN T H E D I A G N O S I S A N D P R O G N O S I S OF P O R T A L H Y P E R T E N S I O N IN S C H I S T O S O M I A S I S Once the diagnosis of schistosomiasis is made, ultrasound can be used to stage liver lesions. The main criteria of diagnosis are represented by an echogenous thickening o f the portal vein walls, and above all a thickening of the intra-hepatic portal lateral veins that creates dense lines radiating from the hilum to the liver periphery like railroad tracks with a central hypoechogenous zone which corresponds to the vascular lumen. A 15 to 30 mm thickening of the bladder wall, without any other abnormality of the bile ducts, can be noticed. Classifications have been proposed in order to quantify the extent of abnormalities. Their drawback is that they are based on subjective measurements that vary according to different operators. The classification proposed by the W H O working group in Cairo in 1991 takes into account the ultrasound structure abnormalities of the hepatic parenchyma and abnormalities resulting from portal hypertension. It comprises four stages. The line between the first two stages is quite difficult to determine (stage 0 and 1) [18]. This may explain discrepancies between studies performed in Sub-Saharan Africa [19]. The most relevant parameter seems to be the measurement of the thickness of the peripheral portal branches which seems correlated with the severity of the disease (stage 0 : normal; stage 1 : 3 to 5 m m ; stage 2 : 6 to 7 m m ; stage 3 : more than 7 mm) (Fig. 2). A more complex classification that includes standard deviations related to the considered ethnic group was established during a following meeting in Niger in 1996 [20]. It includes elements of subjective judgement such as the notion off, peripheral hyperechogenous structures ~, and ~ collateral veins ~ which lead to some inaccuracy in the value of these results [18]. It is therefore more appropriate to talk about an ultrasound aspect that suggests a moderate to severe schistosomial portal hypertension. Upper digestive endoscopy which shows the extent of oesophageal varices and the gastropathy induced by portal hypertension, is a good parameter to appraise the severity of portal hypertension. The criteria o f severity that require endoscopy or surgery are : digestive hemorrhage, voluminous varices with red signs, thickening o f the portal branches, increase in the ratio portal vein over height o f the patient [21].

EVOLUTION The severity of schistosomial portal hypertension is of course related to its complications. Digestive bleeding by rupture of oesophageal varices in regions often poor in medical services can compromise life. 562

Vohtme 30 - N ~ 5 - 2000

A voluminous splenomegaly may result in hypersplenism and the possibility of mechanical complications can require surgery. Hepatocelhdar deficiency is rare, late and sporadic It can be favored by a surgical portal derivation, but mostly it should make suspect the association of a viral chronic hepatitis. The degeneration o f liver in schistosomiasis is a controversial matter. The frequency of hepatocelhdar carcinoma seems to be related only to the high prevalence of chronic infection with hepatitis B virus, the geographical distribution of which being often identical [13]. Some manifestations, such as kidney involvement (glomerulonephritis with IgA deposit), are associated with liver lesions. Some locations of the schistosoma are favored by portosystemic anastomoses triggered by portal hypertension : location in the lung with lung hypertension induced by migration of the eggs and embolism of those in arterioles, thus resulting in granulomatous arteritis ; - - cutaneous location with papular or papillomatous lesions over the thorax or perineum [22] ; - - location in the central nervous system is very seldom. -

-

TREATMENT

Antiparasitic treatment Whatever stage at which the diagnosis of schistosomiasis is made, an antiparasitic treatment is required. Praziquentel (Biltricide | is currently the drug o f choice to kill schistosoma. It is commercialized as 600 mg tablets and given at a single dose o f 40 to 60 mg/kg depending upon the type of schistosoma. Secondary effects are minor and consist of digestive troubles. It seems that there are now phenomenon of resistance or at least of lesser sensitivity of schistosoma to praziquentel in some endemic regions. The metabolism of the drug could be less efficient in patients that are quickly re-infested [24]. The second compound that can be used is oxamniquine (Vansil| It mostly acts on the fecundity of S. mansoni. It is sold as 250 mg gel caps. The usual posoIogy is a single 15 to 20 mg/kg dose. It is contraindicated in pregnant women and in case of renal deficiency.

Treatment of portal hypertension Upper digestive endoscopy, performed when staging schistosomial hepatitis or in case of hematemesis, can reveal voluminous oesophageal varices that can be treated either by sclerosing or by ligating according to the practice of the reference center. There does not seem to be a significant difference between the results Acta Endoscopica

obtained with either method [25]. Treatment with betaadrenergic antagonists such as propanolol can be initiated, alone or as an adjuvant to operation, in the absence of contra-indication. In case of recurrent bleeding or if the patient is far from medical services, the latter being almost always the case, surgical treatment is often proposed in the absence o( alcoholic or chronic viral liver disease. Porto-caval anastomosis may be performed. It is most often well tolerated in the absence of hepatocellular deficiency. Two procedures may be performed : either a distal spleno-renal anastomosis that preserves the spleen according to Warren's technique, or oeso-gastric devascularization associated with splenectomy, the latter resulting in fewer secondary cases of hepatic encephalopathy [26].

Acta Endoscopica

Preventive treatment

Vaccine trials using the 28GST enzyme target antigen have been initiated and seem conclusive in animals, triggering an antibody-mediated cytotoxicity reaction against the worm that kills it. The first trials performed in humans infected by S. mansoni or S. haematobium look promising [27]. This original vaccine, associated with a mass treatment with praziquentel, should induce a noticeable decrease in the incidence of infection in endemic regions. Sanitary education, which aim is to avoid the contact between the skin and contaminated fresh water and to fight against the risk associated with faeces, as well as the improvement of life standards, are factors of paramount importance in the fight against endemic schistosomiasis.

Volume 30 - N~5 - 2000

563