Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ORIGINALES
Polimorfismos serotoninérgicos y trastorno obsesivo-compulsivo P.A. Sáiza, B. Moralesb, M.P. García-Portillaa, M.T. Bascarána, E. Cotob, V. Álvarezb, J.M. Fernándeza, M. Bousoñoa y J. Bobesa aÁrea
de Psiquiatría. Universidad de Oviedo. bLaboratorio de Genética Molecular. Hospital Central de Asturias.
O BJETIVO : Determinar la posible asociación entre 4 polimorfismos de genes serotoninérgicos (T102C, A-1438G, 5-HTTLPR, VNTR-5HHT]) y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). PACIENTES Y MÉTODOS: Se incluye a 41 pacientes ambulatorios diagnosticados de TOC (criterios DSMIV) (edad media: 36,22 [9,62]; 31,7% varones) y 119 voluntarios sanos (donantes de sangre) (edad media: 43,29 [11,28]; 75,8% varones) de Asturias. Los polimorfismos se determinaron tras amplificación de los genes mediante reacción en cadena de la polimerasa y su posterior digestión con enzimas de restricción y electroforesis en gel de agarosa. RESULTADOS: Polimorfismos 5-HT2A, ambos polimorfismos 5-HT2A (T102C y A-1438G) se encuentran en desequilibrio de ligamiento completo en nuestra población. T102C o A-1438G (TOC frente a controles): TT o AA: 22,0%, 19,3,%; TC o AG: 48,8%, 52,9%; CC o GG: 29,3%, 27,7% (p = 0,908). Polimorfismos del transportador de serotonina, 5HTTLPR (TOC frente a controles): LL: 26,8%, 30,3%; LS: 56,1%, 47,9%; SS: 17,1%, 21,8% (p = 0,648). VNTR-5HTT (TOC frente a controles): 12rep12rep: 53,7%, 39,5%; 12rep10rep: 41,5%, 31,1%; 12rep9rep: 0%, 0,8%; 10rep10rep: 4,9%, 27,7%; 10rep9rep: 0%, 0,8% (p= 0,034). El alelo 12rep fue más frecuente en los pacientes con TOC: el 74,4 frente al 55,5%, p = 0,008. El análisis en función del sexo pone de manifiesto que esas diferencias sólo se dan en las mujeres (p = 0,006 para las frecuencias genotípicas y p = 0,001 para las frecuencias alélicas). CONCLUSIONES: En las mujeres, las variaciones polimórficas VNTR del gen del transportador de serotonina podrían estar relacionadas con el TOC. No obstante, son necesarios estudios con un mayor Trabajo finalista del VIII Premio Amadeo Sánchez Blanqué sobre Investigación Clínica en Psiquiatría. Correspondencia: Dra. P. Alejandra Sáiz Martínez. Área de Psiquiatría. Facultad de Medicina. Julián Clavería, 6, 3.º. 33006 Oviedo. Correo electrónico:
[email protected] Aceptado para su publicación el 31 de octubre de 2001.
número de pacientes para poder confirmar o desechar estos hallazgos. Palabras clave: Trastorno obsesivo-compulsivo. Estudio de asociación. Polimorfismos 5-HT2A. Polimorfismos 5-HTT.
Serotonin gene polymorphisms and obsessive compulsive disorder OBJECTIVE: To investigate the possible association between four serotonin gene polymorphisms [T102C, A-1438G, 5-HTTLPR, VNTR5-HTT] and obsessive compulsive disorder (OCD). PATIENTS AND METHODS: We genotyped 41 OCD outpatients (DSM-IV criteria) (mean age: 36.22 [9.62], 31.7% males) and 119 healthy volunteers [blood donors] (mean age: 43.29 [11.28], 75.8% males) from Asturias. Polimorphisms were determined after PCR amplification followed by digestion with restriction enzymes and electrophoresis on an agarose gel. RESULTS: 5-HT2A polymorphisms, both 5-HT2A polymorphisms (T102C and A-1438G) are in complete linkage desequilibrium in our population. T102C or A-1438G (OCD vs Controls): TT or AA: 22.0%, 19.3%; TC or AG: 48.8%, 52,9%; CC or GG: 29.3%, 27.7% (p = 0.908). Serotonin transporter polymorphisms– 5HTTLPR (OCD vs Controls): LL: 26.8%, 30.3%; LS: 56.1%, 47.9%; ss: 17.1%, 21.8% (p = 0.648). VNTR-5HTT (OCD vs Controls): 12rep12rep: 53.7%, 39.5%; 12rep10rep: 41.5%, 31.1%; 12rep9rep: 0%, 0.8%; 10rep10rep: 4.9%, 27.7%; 10rep9rep: 0%, 0,8% (p = 0.034). 12rep allele was more frequent in OCD patients; 74.4% vs 55.5%, p = 0.008. However, an analysis according gender shows that these differences only occur in women (p = 0.006 for genotype frequencies and p = 0.001 for allele frequencies). CONCLUSIONS: In women polymorphic variations in the VNTR in the serotonin transporter gene might influence susceptibility to OCD. However, larger samples are necessary to confirm or reject the current data. Key words: Obsessive compulsive disorder. Association study. 5-HT2A polymorphimsms. 5-HTT polymorhis
219
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 6, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 20001
INTRODUCCIÓN Sin lugar a dudas, la serotonina (5-HT) es uno de los neurotransmisores implicados con mayor frecuencia en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), desde que se observó que la clomipramina, potente inhibidor de su recaptación presináptica, era especialmente eficaz en estos trastornos. A pesar de que los datos procedentes de estudios familiares hacen pensar en la existencia de una agregación familiar del TOC, el reducido número de pares de gemelos estudiados hasta la fecha, las diferencias metodológicas y la ausencia de estudios de adopción no permiten distinguir, en el TOC, de forma clara, entre el componente genético y el ambiental. Datos procedentes de 7 estudios familiares1-7 realizados utilizando los criterios actuales de definición del TOC ponen de manifiesto una agregación familiar de este trastorno. Si se utilizan criterios estrictos de definición del TOC, el riesgo de padecer dicho trastorno entre familiares de pacientes oscila, en los mencionados estudios, entre el 3 y el 35% (riesgo medio de padecer alguna vez en la vida TOC, tras realizar la corrección para la variable edad, sería del 9,2% para los familiares de pacientes y del 2,2% entre los familiares de los sujetos control). Recientemente, el trabajo realizado por Nestadt et al8 corrobora los hallazgos previos y refiere una prevalencia vida de TOC más elevada entre familiares de pacientes diagnosticados de TOC que entre familiares del grupo control (el 11,7 frente al 2,7%; p < 0,001). Se dispone de un número muy escaso de estudios de gemelos, si bien éstos sugieren la existencia de un componente hereditario en este trastorno. Así, Rasmussen9, en un estudio en el que no se incluyen dicigotos (DC), señala que entre monocigotos (MC) existe una concordancia para el TOC del 63%. Otro estudio previo10 refiere unas tasas de concordancia del 33% para MC y del 7% para DC y una heredabilidad del 68%. Billett el al11 analizan de forma conjunta 14 estudios de gemelos y ponen de manifiesto un ratio MC: DC de 2,19: 1. Sin embargo, se han llevado a cabo dos estudios12-13 que, utilizando muestras muy pequeñas, no hallan diferencias entre las tasas de concordancia para MC y DC. La genética molecular ha aportado, hasta el momento, muy poco en el conocimiento de este trastorno. Los estudios de ligamiento realizados en el TOC son muy escasos y no ofrecen datos de interés. La mayoría de los estudios de asociación tratan de identificar el papel que en la génesis de este trastorno tienen determinados polimorfismos relacionados con la neurotransmisión y el metabolismo de la dopamina y la serotonina. A pesar de la existencia algunos resultados positivos14-20, consideramos que el estudio de las bases genéticas del TOC es todavía incipiente y se carece de datos concluyentes. 220
Como ya se ha comentado, las evidencias actuales apoyan el posible papel de las variaciones genéticas de la transmisión serotoninérgica en el TOC. Concretamente, el transportador de la serotonina (5-HTT) es un punto clave para la actuación de los inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina (ISRS), y la activación postsináptica del receptor serotoninérgico 5-HT2A puede desempeñar un papel muy relevante en la mejoría de los síntomas del TOC tras el tratamiento con dichos fármacos21. El gen del receptor 5-HT2A se localiza en el brazo largo del cromosoma 13. En la región promotora de dicho gen se han descrito dos polimorfismos silentes (T102C y A-1438G) que están en desequilibrio de ligamiento completo22-25. El gen del 5-HTT (SLC6A4) se localiza en el brazo largo del cromosoma 17. En el extremo 5’ de la región promotora se localiza un polimorfismo funcional que consiste en la inserción/deleción de 44 pb (5-HTTLPR). Estudios in vitro con las tres variantes polimórficas (SS, SL y LL) ponen de manifiesto diferencias en los niveles de transcripción del gen del 5-HTT26. La forma corta del locus 5-HTTLPR (genotipos SS y SL) se asocia con un 40% menos de lugares de unión en células linfoblásticas que la forma larga (genotipo LL)27. Se ha descrito otro polimorfismo de ese mismo gen situado en el intrón 2. Dicho polimorfismo (VNTR-5HTT) consiste en 9, 10 o 12 repeticiones de 17 pb, dando lugar, por tanto, a 3 alelos posibles. Ensayos in vitro han demostrado que la variante corta de este polimorfismo disminuye la transcripción del gen del 5-HTT y la concentración y funcionalidad de la proteína 5-HTT28. El objetivo de este estudio es investigar el potencial papel que esos cuatro polimorfismos serotoninérgicos podrían desempeñar en la génesis del TOC.
PACIENTES Y MÉTODO Pacientes y controles El estudio incluye un total de 41 pacientes diagnosticados de TOC (según criterios DSM-IV) seguidos en un régimen ambulatorio (grupo caso) y un grupo de controles de la misma área geográfica. Todos los participantes fueron informados acerca del estudio y dieron su consentimiento antes de la realización del mismo.
Método Se obtuvo ADN genómico de todos los sujetos estudiados a partir de los leucocitos polinucleares obtenidos de una muestra de sangre periférica mediante la utilización de un método de precipitación salina (salting-out). Tras aislar y purificar este ADN, se amplificaron, mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), aproximada-
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
P.A. SÁIZ ET AL.– POLIMORFISMOS SEROTONINÉRGICOS Y TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO
mente 100 ng del mismo, utilizando cebadores específicos (tabla 1) y 30 o 35 ciclos de PCR según los casos, con temperaturas de cebamiento de 62 ºC para los polimorfismos del gen 5-HT2A y el polimorfismo VNTR del gen del 5-HTT. En el caso del polimorfismo de inserción/deleción de este último gen, la temperatura de cebamiento fue de 65 ºC. Una vez obtenidos los productos de la PCR, se sometieron a digestión con enzimas de restricción: MspI en el caso del gen 5-HT2A y TaqI para el VNTR-5HTT. Finalmente, los productos obtenidos se sometieron a electroforesis en gel de agarosa al 3% con bromuro de etidio. En el caso del gen 5-HT2A obtuvimos, para el polimorfismo T102C, un alelo de 432 pb (T) y otro con 2 fragmentos de 216 y 126 pb (C). Para el polimorfismo A-1438G obtuvimos un alelo de 200 pb (A) y otro de 2 fragmentos de 140 y 60 pb (G). En el caso del polimorfismo 5-HTTLPR se obtienen 2 alelos, L y S, que se diferencian en 44 pb y, por último, en el polimorfismo VNTR-5HTT, 3 alelos de 9, 10 y 12 repeticiones de 17 pb.
Análisis estadístico Se utilizó el test de la χ2 o la prueba exacta de Fisher para constatar las posibles diferencias en las frecuencias genotípicas y alélicas entre los grupos caso y control. De igual modo, se calcularon las diferentes odds ratios (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%. El nivel de significación seleccionado fue, en todos los casos, del 5%.
TABLA 1. Cebadores específicos para amplificar las secuencias 5-HT2A y 5HTT T102C 5’–TCTGCTACAAGTTCTGGCTT–3’ 5’–CTGCAGCTTTTTCTCTAGGG–3’ A-1438G 5’–GTGCTAATAGTTTATCAGAGTTATCACCAC–3’ 5’–TGGTAATTTTTTAGGCTGAAGGGT–3’ 5-HTTLPR 5’–TTCACCCCTCGCGGCAT – 3’ 5’–GGGGATAATGGGGGTTGCAGGG–3’ VNTR-5HTT 5’–GTCAGTATCACAGGCTGCGAG–3’ 5’–TCATGTTCCTAGTCTTACGCCAGTG–3’
TABLA 2. Frecuencias genotípicas y alélicas de los polimorfismos T102C y A-1438G del gen 5HT2A TOC (%)
Controles (%)
9 (22,0) 20 (48,8) 12 (29,3) 41
23 (19,3) 63 (52,9) 33 (27,7) 119
38 (46,3)
109 (45,8)
Genotiposa
TT (o AA) TC (o AG) CC (o GG) Total
Alelosb T (o A) aχ2,
RESULTADOS Como ya se ha comentado, la muestra estaba compuesta por 41 pacientes ambulatorios diagnosticados de TOC (criterios DSM-IV), cuya edad media (desviación estándar [DE]) fue de 36,22 (9,62) años y de los cuales un 31,7% (13 pacientes) eran varones. El grupo control estaba compuesto por 119 voluntarios sanos, con una edad media de 43,29 (11,28) años, de los cuales el 75,6% (90 sujetos) eran varones. Con excepción del polimorfismo VNTR-5HTT en el grupo control (p = 0,018), los restantes polimorfismos estudiados se hallaban en equilibrio Hardy-Weimberg tanto en los pacientes como en los controles sanos.
p= 0,908; bprueba exacta de Fischer, p = 1,00, OR: 1,024, intervalo de confianza del 95%: 0,618-1,694.
TABLA 3. Frecuencias genotípicas y alélicas del polimorfismo 5-HTTLPR del gen 5-HTT TOC (%)
Controles (%)
11 (26,8) 23 (56,1) 7 (17,1) 41
36 (30,3) 57 (47,9) 26 (21,8) 119
45 (54,9) 37 (45,1) 82
129 (54.2) 109 (45.8) 238
Genotiposa LL LS SS Total Alelosb L S Total aχ2,
p= 0,648; bPrueba exacta de Fischer, p = 1,00, OR: 1,028, intervalo de confianza del 95%: 0,621-1,701.
Polimorfismos 5-HT2A En nuestra población, ambos polimorfismos 5-HT2A se encuentran en desequilibrio de ligamiento completo. Es decir, los homocigotos 102TT eran homocigotos –1438AA y los homocigotos 102CC eran homocigotos –1438GG. No observamos diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de los genotipos de dichos polimorfismos entre los pacientes con TOC y el grupo control (p = 0,908) (tabla 2). Las frecuencias alélicas para T102 y C102 (o A-1438 y G-1438) también fueron simi-
lares en ambos grupos (p = 1,00; OR: 1,024; IC del 95%: 0,618-1,694) (tabla 2). Cuando se realizan análisis idénticos en función del sexo, tampoco se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos caso y control.
Polimorfismo 5-HTTLPR En la tabla 3 se presentan las frecuencias genotípicas y alélicas del polimorfismo 5-HTTLPR del gen 5-HTT. 221
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 6, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 20001
TABLA 4. Frecuencias genotípicas y alélicas del polimorfismo VNTR-5HTT del gen 5-HTT TOC (%) Genotiposa 9rep10rep 9rep12rep 10rep10rep 10rep12rep 12rep12rep Total Alelosb 9rep 10rep 12rep Total Portadores 12repc 9r12r + 10r12r + 12r12r 9r10r + 10r10r Total
Controles (%)
0 (0,0) 0 (0,0) 2 (4,9) 17 (41,5) 22 (53,7) 41
1 (0,8) 1 (0,8) 33 (27,7) 37 (31,1) 47 (39,5) 119
0 (0,0) 21 (25,6) 61 (74,4) 82
2 (0,8) 104 (43,7) 132 (55,5) 238
39 (95,1) 2 (4,9) 41
85 (71,4) 34 (28,6) 119
bχ2,
p = 0,034; cχ2, p = 0,008; cPrueba exacta de Fischer, p = 0,001, OR: 7,848, intervalo de confianza del 95%: 1,791-34,382.
TABLA 5. Frecuencias genotípicas y alélicas del polimorfismo VNTR-5HTT del gen 5-HTT en función del sexo TOC (%) Genotipos varonesa 9rep10rep 9rep12rep 10rep10rep 10rep12rep 12rep12rep Total Genotipos mujeresb 10rep10rep 10rep12rep 12rep12rep Total Alelos varonesc 9rep 10rep 12rep Total Alelos mujeresd 9rep 10rep 12rep Total
Controles (%)
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 6 (46,2) 7 (53,8) 13
1 (1,1) 1 (1,1) 21 (23,3) 27 (30,0) 40 (44,4) 90
2 (7,1) 11 (39,3) 15 (53,6) 28
12 (41,4) 10 (34,5) 7 (24,1) 29
0 (0,0) 6 (23,1) 20 (76,9) 26
2 (1,1) 70 (38,9) 108 (60,0) 180
0 (0,0) 15 (26,8) 41 (73,2) 56
0 (0,0) 34 (58,6) 24 (41,4) 58
aχ2,
p = 0,334; bχ2, p = 0,006; cPrueba exacta de Fischer, p = 0,239; Prueba exacta de Fischer, p = 0,001, OR: 3,872, intervalo de confianza 95%: 1,759-8,525.
No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas (p = 0,648) en las frecuencias genotípicas de dicho polimorfismo entre pacientes con TOC y el grupo de voluntarios sanos. Asimismo, las frecuencias alélicas también fueron similares en ambos grupos (p= 1,00; OR: 1,028; IC del 95%: 0,621-1,701). Tampoco se observan diferencias estadísticamente significativas al hacer idénticas comparaciones en función del sexo. 222
Polimorfismo VNTR-5HTT Los pacientes con TOC tienen una frecuencia del genotipo 12rep12rep (p = 0,034) y del alelo 12rep (p = 0,008) más elevada (tabla 4). En dicha tabla también puede observarse cómo los portadores del alelo 12rep (9rep12rep + 10rep12rep + 12rep12rep) son más frecuentes en el grupo de pacientes con TOC (p = 0,001; OR: 7,848; IC del 95%: 1,791-34,382). Un análisis más detallado, en función del sexo (tabla 5), pone de manifiesto que sólo se obtienen diferencias estadísticamente significativas en las mujeres, y que el genotipo predominante es, en las pacientes con TOC, el 12rep12rep (p = 0,006), y el alelo hallado con mayor frecuencia el 12rep (p = 0,001; OR: 3,872; IC del 95%: 1,759-8,525). Sin embargo, en el grupo de varones, las frecuencias obtenidas son similares a las de la población control.
DISCUSIÓN La neurotransmisión serotoninérgica es un proceso complejo en el que se ven envueltos diferentes mecanismos pre y postsinápticos, además de numerosos subtipos de receptores. Alteraciones de dicho sistema se han implicado en una amplia variedad de trastornos psiquiátricos como depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de la conducta alimentaria, conductas agresivas, suicidio, TOC, síndrome de Gilles de la Tourette, abuso de sustancias y migraña. En nuestro estudio no observamos ninguna relación entre el TOC y los genotipos y frecuencias de los dos polimorfismos 5-HT2A estudiados, tanto cuando se estudia la muestra total como cuando se realiza el análisis en función del sexo. Estos resultados son relativamente acordes con los existentes en la bibliografía, ya que sendos trabajos realizados por Nicolini et al29 y Frisch et al30 no hallan relación entre dichos polimorfismos y el TOC. Sin embargo, Enoch et al20 observan, aunque sólo en mujeres, una asociación entre el polimorfismo A1438G y el TOC, de modo que el alelo A es más frecuente en mujeres con TOC (el 57 frente al 42%, p = 0,015). Por otra parte, Huang et al31 han observado que en pacientes diagnosticados de síndrome de Gilles de la Tourette con TOC comórbido sí existe una asociación con el polimorfismo T102C. En lo que respecta al polimorfismo 5-HTTLPR, nuestros hallazgos también han sido negativos. En la bibliografía existen dos trabajos que tampoco encuentran relación entre dicho polimorfismo y el TOC30,32. Tampoco se ha encontrado asociación entre dicho polimorfismo y síndrome de Gilles de la Tourette comórbido con TOC33. No obstante, se ha llevado a cabo un estudio que
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
P.A. SÁIZ ET AL.– POLIMORFISMOS SEROTONINÉRGICOS Y TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO
refiere una mayor frecuencia de homocigosidad para el alelo L en los pacientes con TOC18 y otro que pone de manifiesto que entre los pacientes con TOC que no responden a ISRS se detecta una mayor frecuencia de portadores del alelo L17. Nosotros hallamos en las mujeres, pero no en los varones, una asociación entre el polimorfismo VNTR5HTT y el TOC. En las pacientes con TOC se observa una mayor frecuencia del alelo 12rep y una mayor representación de los genotipos que contienen dicho alelo. Dichas diferencias también se ponen de manifiesto cuando se estudia la muestra global (varones y mujeres), aunque este dato podría tener poco valor, ya que nuestra muestra de pacientes está constituida mayoritariamente por mujeres (68,3%) y ésta es, por tanto, la causa de las diferencias encontradas en el análisis global. Hasta la fecha sólo se ha realizado otro trabajo que trata de relacionar dicho polimorfismo con el TOC, y sus resultados son acordes con los nuestros, de modo que el alelo 12rep fue más frecuente en el grupo de pacientes con TOC que en el control (p = 0,033)19. Cabe señalar que la posibilidad de que existiesen diferencias sexuales en la vulnerabilidad genética para el TOC ya la pusieron de manifiesto, previamente, otros autores estudiando polimorfismos en diferentes genes (COMT15,16, MAO-A16 y 5-HT2A20). Aún no se conoce cuál podría ser el significado real de la asociación hallada entre el polimorfismo VNTR5HTT y el TOC. Si bien, si se tiene en cuenta, como ya se ha comentado en la Introducción, que la variante corta de este polimorfismo disminuye la transcripción del gen del 5-HTT y la concentración y funcionalidad de la proteína 5-HTT28, podría estar sugiriendo un exceso de funcionalidad de la proteína 5-HTT, que a su vez podría ser acorde con la hiperfuncionalidad serotoninérgica detectada por algunos autores en estos pacientes34-36. A modo de resumen, puede decirse que los estudios de asociación que implican a genes serotoninérgicos en el TOC son aún muy pocos y los resultados son discordantes. Además, el escaso tamaño de las muestras estudiadas hasta la fecha (aunque cabe recordar la dificultad que entraña la selección de este tipo de pacientes) y la diferencia existente en las poblaciones de procedencia (existe un patrón de variabilidad geográfica para todos los polimorfismos genéticos conocidos), limitan la extracción de conclusiones definitivas. No obstante, a la vista de nuestros resultados, podemos concluir que al menos en las mujeres con TOC parece existir una asociación entre dicho trastorno y el polimorfismo VNTR-5HTT, lo que sugiere la existencia de diferencias sexuales en la susceptibilidad genética para este trastorno. No obstante, consideramos que para emitir conclusiones más definitivas se hace necesaria la replicación de nuestros resultados utilizando muestras más amplias de pacientes.
BIBLIOGRAFÍA 1. Lenane MC, Swedo SE, Leonard H, Pauls DL, Sceery W, Rapoport JL. Psychiatric disorders in first degree relatives of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29: 407-412. 2. Riddle MA, Scahill L, King R, Hardin MT, Towbin KE, Ort SI et al. Obsessive compulsive disorder in children and adolescents: phenomenology and family history. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29: 766-772. 3. Bellodi L, Sciuto G, Diaferia G, Roncji P, Smeraldi E. Psychiatric disorders in the families of patients with obsessivecompulsive disorder. Psychiatry Res 1992; 42: 111-120. 4. Black DW, Noyes R, Goldstein RB, Blum N. A family study of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 362-368. 5. Leonard HL, Lenane MC, Swedo SE, Rettew DC, Gershon ES, Rapoport JL. Tics and Tourette’s disorder: a 2- to 7-year follow-up of 54 obsessive-compulsive children. Am J Psychiatry 1992; 149: 1244-1251. 6. Pauls DL, Alsobrook JP II, Goodman W, Rasmussen S, Leckman JF. A family study of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1995; 152: 76-84. 7. Sciuto G, Pasquale L, Bellodi L. Obsessive compulsive disorder and mood disorders: a family study. Am J Med Genet 1995; 60: 475-479. 8. Nestadt G, Samuels J, Riddle M, Bienvenu J III, Liang KY, LaBuda M et al. A family study of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 358-363. 9. Rasmussen SA. Genetic studies of obsessive-compulsive disorder. Ann Clin Psychiatry 1993; 5: 241-248. 10. Carey G, Gottesman II. Twin and family studies of anxiety, phobic and obsessive disorders. En: Klein DF, Rabkin J, editores. Anxiety: new research and changing concepts. Nueva York: Raven Press, 1981; 117-136. 11. Billett EA, Richter MA, Krnnedy JL. Genetics of obsessivecompulsive disorder. En: Swinson RP, Antony MM, Rachman S, Richter MA, editores. Obsessive-compulsive disorder, theory, research and treatment. Nueva York: Guilford, 1998; 181-206. 12. Torgersen S. Genetic factors in anxiety disorders. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 1085-1089. 13. Andrews G, Stewart G, Allen R, Henderson AS. The genetics of six neurotic disorders: a twin study. J Affect Disord 1990; 19: 23-29. 14. Cruz C, Camarena B, King N, Paez F, Sidenberg D, De la Fuente JR et al. Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci Lett 1997; 231: 1-4. 15. Karayiorgou M, Altemus M, Galke BL, Goldman D, Murphy DL, Ott J et al. Genotype determining low catechol-O-methyltransferase activity as a risk factor for obsessive-compulsive disorder. Proc Nat Acad Sci USA 1997; 94: 4572-4575. 16. Karayiorgou M, Sobin C, Blundell ML, Galke BL, Malinova L, Goldberg P et al. Family-based association studies support a sexually dimorphic effect of COMT and MAOA on genetic susceptibility to obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 1999; 45: 1178-1189. 17. McDougle CJ, Epperson CN, Price LH, Gelertner J. Evidence for linkage disequilibrium between serotonin transporter gene (SLC6A4) and obsessive compulsive disorder. Mol Psychiatry 1998; 3: 270-273. 18. Bengel D, Greenberg BD, Cora-Locatelli G, Altemus M, Heils A, Li Q et al. Association of the serotonin transporter promoter regulatory region polymorphism and obsessivecompulsive disorder. Mol Psychiatry 1999; 4: 463-466. 19. Ohara K, Suzuki Y, Ochiai M, Tsukamoto T, Tani K, Ohara K. A variable-number-tandem-repeat of the serotonin transporter gene and anxiety disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999; 23: 55-65.
223
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 11/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 6, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 20001
20. Enoch MA, Greenberg BD, Murphy DL, Goldman D. Sexually dimorphic relationship of a 5-HT2A promoter polymorphism with obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 2001; 49: 385-388. 21. Greenberg BD, Benjamin J, Martin JD, Keuler D, Huang SJ, Altemus M et al. Delayed obsessive-compulsive disorder symptom exacerbation after a single dose of a serotonin antagonist in fluoxetine-treated but not untreated patients. Psychopharmacology 1998; 140: 434-444. 22. Masellis M, Basile V, Meltzer HY, Lieberman JA, Sevy S, Macciardi FM et al. Serotonin subtype 2 receptor genes and clinical response to clozapine in schizophrenia patients. Neuropsychopharmacology 1998; 19: 123-132. 23. Spurlock G, Heils A, Holmans P, Williams J, D’Souza UM, Cardno A et al. A family based association study of T102C polymorphism in 5-HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol Psychiatry 1998; 3: 42-49. 24. Ohara K, Nagai M, Tani K, Tsukamoto T, Ohara K. Schizophrenia and the serotonin-2A receptor promoter polymorphism. Psychiatry Res 1999; 85: 221-224. 25. Morales B, Sáiz PA, Álvarez V, Coto E, Fernández JM, González MP et al. Variación de los genes 5-HT2A y enzima conversiva de la angiotensina en pacientes esquizofrénicos. Psiquiatría Biológica 2000; 7: 11-17. 26. Heils A, Teufel A, Petri S, Stober G, Riederer P, Bengel D et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem 1996; 66: 2621-2624. 27. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996; 274: 1527-1531. 28. Lesch KP, Balling U, Gross J, Strauss K, Wolozin BL, Murphy DL et al. Organization of the human serotonin transporter gene. J Neural Transm Gen Sect 1994; 95: 157-162.
224
29. Nicolini H, Cruz C, Camarena B, Orozco B, Kennedy JL, King N et al. DRD2, DRD3 and 5HT2A receptor genes polymorphisms in obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry 1996; 1: 461-465. 30. Frisch A, Michaelovsky E, Rockah R, Amir I, Hermesh H, Laor N et al. Association between obsessive-compulsive disorder and polymorphisms of genes encoding components of the serotonergic and dopaminergic pathways. Eur Neuropsychopharmacol 2000; 10: 205-209. 31. Huang Y, Liu X, Li T, Guo L, Sun X, Xiao X et al. Casescontrol association study and transmission disequilibrium test of T102C polymorphism in 5HT2A and Tourette syndrome. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Za Zhi 2001; 18: 11-13. 32. Billett EA, Richter MA, King N, Heils A, Lesch KP, Kennedy JL. Obsessive compulsive disorder, response to serotonin reuptake inhibitors and the serotonin transporter gene. Mol Psychiatry 1997; 2: 403-496. 33. Cavallini MC, Di Bella D, Catalano M, Bellodi L. An association study between 5-HTTLPR polymorphism, COMT polymorphism, and Tourette’s syndrome. Psychiatry Res 2000; 97: 93-100. 34. Zohar J, Mueller EA, Insel TR, Zohar-Kadouch RC, Murphy DL. Serotonergic responsivity in obsessive-compulsive disorder. Comparison of patients and healthy controls. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 946-951. 35. Pigott TA, Zohar J, Hill JL, Bernstein SE, Grover GN, ZoharKadouch RC et al. Metergoline blocks the behavioral and neuroendocrine effects of orally administered m-chlorophenylpiperazine in patients with obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 1991; 29: 418-426. 36. Hollander E, DeCaria CM, Nitescu A, Gully R, Suckow RF, Cooper TB et al. Serotonergic function in obsessive-compulsive disorder. Behavioral and neuroendocrine responses to oral m-chlorophenylpiperazine and fenfluramine in patients and healthy volunteers. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 21-28.
