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Med Clin (Barc). 2011;137(3):104–107
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Original
Papel protector del tratamiento antirretroviral en el deterioro de la funcio´n renal en una cohorte de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana Luis Me´rida *, Javier de la Torre, Julia´n Olalla, Mariam Noureddine, Alfonso del Arco, Jose´ Luis Prada, Ana Aguilar y Javier Garcı´a-Alegrı´a Servicio de Medicina Interna, Hospital Costa del Sol, Marbella, Ma´laga, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 25 de mayo de 2010 Aceptado el 21 de septiembre de 2010 On-line el 11 de marzo de 2011
Fundamento y objetivos: Evaluar los cambios en la funcio´n renal en una cohorte de pacientes con infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y describir cua´les son los factores asociados a su deterioro. Pacientes y me´todo: Estudio transversal prospectivo. El perı´odo de seguimiento ha sido de 12 meses. Al ˜ o se obtuvo el filtrado glomerular (FG). Adema´s, se analizaron datos inicio del estudio y al cabo de un an epidemiolo´gicos, comorbilidades, valores de linfocitos CD4, carga viral (CV) y estadio de sida. Resultados: Se incluyeron un total de 365 pacientes. Estaban con tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) 313 pacientes (85%), la media (DE) de linfocitos CD4 era 606 (314) ce´lulas/mm3 y la CV ˜ o, se aprecio´ un deterioro medio del FG de 9,7 ml/h. era indetectable en el 85% de los casos. Al an Presentaron un descenso del FG > 10 ml/h 80 pacientes (21,8%) y mayor de 30 ml/h 20 pacientes (5,8%). Se encontro´ asociacio´n con la edad, tratamiento con didanosina (DDI) y con el sexo masculino (odds ratio [OR] 1,89 e intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,3-4,08, OR 2,3 e IC 95% 1,9-23, y OR 3,47 e IC 95% 1,614,20, respectivamente). Sı´ hubo asociacio´n entre el hecho de recibir TARGA y presentar un menor deterioro del FG (OR 0,54, IC 95% 0,25-0,8). Conclusiones: Se aprecia un papel protector del tratamiento con TARGA en el deterioro del FG de los pacientes con infeccio´n por el VIH. El sexo masculino, la edad y el uso de DDI estuvieron asociados con un mayor deterioro de la funcio´n renal. El tenofovir (TDF) y los inhibidores de la proteasa (IP) no se asociaron a un mayor deterioro de la funcio´n renal. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2010 Elsevier Espan
Palabras clave: Filtrado glomerular Virus de la inmunodeficiencia humana Tenofovir Tratamiento antirretroviral de gran actividad
Protective role of antiretroviral treatment in the impairment of renal function in a cohort of human immunodeficiency virus patients A B S T R A C T
Keywords: Glomerular filtrate Human immunodeficiency virus Tenofovir Highly active antiretroviral therapy
Background and objective: To assess changes in renal function in a cohort of patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV) and describe which factors are associated with deterioration. Patients and methods: This was a prospective transversal study. The follow-up period was 12 months. Data were collected at baseline and one year including the glomerular filtration rate (GFR). We analyzed epidemiological data, comorbidities, CD4 lymphocytes, viral load, and AIDS status. Results: A total of 365 patients. Three hundred and thirteen (85%) were under highly active antiretroviral therapy (HAART); the median CD4 was 606 314 and the CV was undetectable in 85%. At 1-year, we found a mean deterioration in the GFR of 9.7 ml/h. Eighty patients (21.8%) had a fall in GFR > 10 ml/h, while in 20 patients (5.8%) it was > 30 ml/h. An association was found regarding age, treatment with didanosine (DDI) and males (OR 1.89 95% CI 1.3 to 4.08, OR 2.3 95% CI 1.9 to 23 and OR 3.47 95% CI 1.6 to 14.20 respectively). We found a protective role of being under HAART (OR 0.54, 95% CI, 0.25 to 0.8).
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (L. Me´rida). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2010.09.049
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L. Me´rida et al / Med Clin (Barc). 2011;137(3):104–107
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Conclusions: There was a protective role of HAART in the deterioration of GFR of patients with HIV infection. Male gender, age and use of DDI were associated with worsening renal function. Tenofovir and protease inhibitors were not associated with further deterioration of renal function. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2010 Elsevier Espan
Introduccio´n
Resultados
Las pautas con tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) han cambiado la historia natural de la enfermedad producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), siendo posible conseguir una supresio´n virolo´gica prolongada en la mayorı´a de los pacientes infectados y habie´ndose reducido dra´sticamente la morbimortalidad asociada al VIH1. En los u´ltimos ˜ os diversos estudios de cohortes han puesto de manifiesto el an papel de las enfermedades renales como causa de morbilidad y mortalidad de los pacientes infectados por el VIH, ası´ como el posible papel de algunos antirretrovirales en el deterioro de la funcio´n renal, si bien las consecuencias de la disfuncio´n renal en pacientes infectados por el VIH au´n no son bien conocidas2. Entre 1999 y 2003 se diagnosticaron 4.000 nuevos casos de enfermedad renal cro´nica asociada a VIH en EE.UU.3, siendo muy heteroge´nea la localizacio´n de la afectacio´n renal4. En nuestro medio son escasos los estudios que han investigado la prevalencia de la enfermedad renal asociada al VIH, habie´ndose comunicado una incidencia de alrededor del 5%5,6. Se han descrito como factores asociados al deterioro de la funcio´n renal en estos pacientes el sexo masculino, raza negra, bajos recuentos de linfocitos CD4, elevada carga viral (CV), hipertensio´n arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), hepatopatı´a por virus de la hepatitis C (VHC), nefropatı´a coexistente y adiccio´n a drogas por vı´a parenteral (ADVP)7–14. El objetivo del presente estudio es conocer cua´l es la evolucio´n de la funcio´n renal en una cohorte de pacientes con infeccio´n por el VIH de un hospital del 28 nivel, ası´ como valorar los factores asociados a su deterioro y si el hecho de recibir TARGA logra una mejora en la funcio´n renal de estos pacientes.
Se incluyeron un total de 365 pacientes, con una edad media de ˜ os (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 36-52 an ˜ os), de los 44 an cuales un 74% eran varones. Entre ellos habı´a un 5% de hipertensos, un 5% de dislipide´micos y un 2% de diabe´ticos. Tenı´an una coinfeccio´n por VHC y VHB el 39 y 14% de los pacientes, respectivamente. El contagio de la infeccio´n por VIH fue por vı´a sexual en el 59% de los casos (35% eran heterosexuales y un 24% homosexuales) y por vı´a parenteral (ADVP) en el 30% de los casos. Las caracterı´sticas basales se muestran en la tabla 1. Un total de 56 pacientes (15,2%) no recibı´an TARGA. Todos los pacientes que estaban con TARGA utilizaban inhibidores de la transcriptasa inversa ana´logos de nucleo´sidos (ITIAN), un 53% inhibidores de la transcriptasa inversa no ana´logos de nucleo´sidos (ITINAN) y un 29% inhibidores de la proteasa (IP). La tabla 2 muestra los antirretrovirales ma´s usados. Utilizaron tenofovir (TDF) el 27% de ˜ o de seguimiento continuaban los 365 pacientes los pacientes. Al an y la media (DE) de linfocitos CD4 fue de 614 (318) ce´lulas/mm3, con una CV < 50 copias/mL en el 75% de los casos y 400 copias/mL en el 83%. Se modifico´ el TARGA inicial en el 18% de los pacientes, 9% por fracaso virolo´gico y 9% por toxicidad, fundamentalmente por lipoatrofia asociada a didanosina (DDI) y zidovudina (AZT). Tras el ˜ o de seguimiento se produjo un descenso medio del FG de an 9,7 ml/h, con un descenso del FG > 10 ml/h en 80 pacientes (21,8%) y un descenso del FG > 30 ml/h en 20 pacientes (5,8%). La caı´da media del FG en pacientes con TARGA fue de 3 ml/h, mientras que en pacientes que no recibı´an TARGA fue de 10 ml/h. Al analizar la relacio´n de las diferentes variables a trave´s de un ana´lisis univariante con el descenso del FG en 10 ml/min, u´nicamente se encontro´ asociacio´n estadı´sticamente significativa con la edad, uso de DDI y el sexo masculino (OR 1,89 e IC 95% 1,3-4,08, OR 2,3 e IC 95% 1,9-23, y OR 3,47 e IC 95% 1,6-14,20, respectivamente) (tabla 3). No se encontro´ asociacio´n con TDF, ni otros fa´rmacos antirretrovirales, y tampoco con los restantes factores de riesgo
Pacientes y me´todo Estudio transversal prospectivo de una cohorte de 365 pacientes con infeccio´n por el VIH. Los pacientes seleccionados se incluyeron a trave´s del conjunto mı´nimo ba´sico de datos (CMBD). Se incluyeron todos los pacientes valorados a lo largo de ˜ o en una consulta monogra´fica de VIH. Se realizo´ una primera un an visita entre julio y septiembre de 2007 y despue´s del seguimiento durante 12 meses se realizo´ una nueva evaluacio´n, entre julio y septiembre de 2008. Como criterios de exclusio´n se emplearon: ser ˜ os y estar embarazada al inicio del seguimiento. menor de 18 an Todos los pacientes firmaron un consentimiento. Se estimo´ el ˜ o mediante la filtrado glomerular (FG) al inicio del estudio y al an fo´rmula de modificacio´n de dieta en enfermedad renal (MDRD-4), clasifica´ndose el deterioro de funcio´n renal segu´n la guı´a K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation14. Se analizaron los siguientes datos epidemiolo´gicos: edad, sexo, conductas de riesgo, coinfeccio´n por VHC, coinfeccio´n por virus de la hepatitis B (VHB), estadio de infeccio´n por VIH, HTA, DM, dislipidemia, existencia de eventos cardiovasculares previos, valores de linfocitos CD4, CV y desarrollo de sida. En el ana´lisis univariante se tomo´ como variable ˜ o y la dependiente el descenso del FG superior a 10 ml/hora al an variacio´n del FG, usando e´ste como variable cuantitativa continua para la comparacio´n de subgrupos respecto al resto de variables independientes del estudio. Para las variables continuas se han utilizado los tests de la U de Mann-Whitney y t-Student y para las variables cualitativas se utilizaron el test de la ji al cuadrado y el test de Fisher.
Tabla 1 Caracterı´sticas basales Variable
N (%)
Sexo (varo´n) Edad
274 (74)
Vı´a adquisicio´n ADVP Heterosexual Homosexual Desconocido Factores de riesgo cardiovascular Dislipidemia Hipertensio´n arterial Diabetes mellitus
Media (IC 95%) 44 (36-52)
112 129 89 38
(30) (35) (24) (10)
18 (5) 18 (5) 13 (2)
Hepatopatı´a Coinfeccio´n VHC Coinfeccio´n VHB
114 (39) 51 (14)
Datos virolo´gicos e inmunolo´gicos Linfocitos CD4 (ce´l/m) Carga viral < 50 copias/mL Carga viral < 400 copias/mL Estadio sida
269 (75) 299 (82) 146 (40)
604 (290-918)
ADVP: adicto a drogas por vı´a parenteral; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
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L. Me´rida et al / Med Clin (Barc). 2011;137(3):104–107
106 Tabla 2 Tratamiento antirretroviral No
52 (15)
Sı´ ITIAN Lamivudina (3TC) Abacavir (ABC) Emtricitabina (FTC) Tenofovir (TDF) Didanosina (DDI) Zidovudina (AZT) Estavudina (D4T)
313 313 196 149 44 102 39 55 4
ITINAN Nevirapina (NEV) Efavirenz (EFV)
197 (53) 52 (14) 145 (39)
IP
111 45 28 27 7 4
Atazanavir (ATZ) Fosamprenavir (FOS) Lopinavir (LOP) Tipranavir (TIP) Saquinavir (SAQ)
(85) (85) (53) (40) (12) (27) (11) (16) (1)
(29) (12) (8) (6) (2) (1)
Valores expresados como n (%). IP: inhibidores de la proteasa; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa ana´logos de nucleo´sidos; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no ana´logos de nucleo´sidos.
Tabla 3 Factores asociados al deterioro de la funcio´n renal Variable
OR
Edad Sexo masculino
IC 95% 1,89 3,47
Factores riesgo cardiovascular Diabetes mellitus HTA Coinfeccio´n VHC TARGA
-0,2 -0,12
1,3-4,08 1,6-14,20
-18-14 -18-12
0,4 0,54
-4,3-7 0,25-0,80
ITIAN Zidovudina (AZT) Abacavir (ABC) Tenofovir (TDF) Emtricitabina (FTC) Didanosina (DDI) Lamivudina (3TC)
1,09 0,7 -0,15 2 2,3 0,6
-4-13 -3,5-8,5 -7,5-6,15 0,58-19 1,9-23 -4-8
ITINAN Efavirenz (EFV) Nevirapina (NEV)
-0,5 1,2
-6-6 -3-13
IP Lopinavir (LOP)
-1,2 3
Linfocitos CD4 (ce´l/mm )
256
-21,3-4 -63,2-93,2
HTA: hipertensio´n arterial. IC 95%: intervalo de confianza del 95%; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa ana´logos de nucleo´sidos; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no ana´logos de nucleo´sidos; IP: inhibidores de la proteasa; OR: odds ratio; TARGA: tratamiento antirretroviral de gran actividad; VHC: virus de la hepatitis C.
cardiovascular. En cuanto a factores protectores, sı´ se constato´ una asociacio´n estadı´sticamente significativa en cuanto al hecho de estar con TARGA y tener un menor deterioro de la funcio´n renal (OR 0,54, IC 95% 0,25-0,8). Discusio´n En el presente estudio de una cohorte de 365 pacientes con ˜ o de infeccio´n por el VIH se objetiva que, al cabo de un an seguimiento, se produce un descenso del FG mayor de 10 ml/h en el 21,8% de los casos y mayor de 30 ml/h en el 5,8%, constata´ndose que aquellos pacientes que reciben TARGA presentan un significativo menor deterioro del FG que los que no lo reciben.
El deterioro de la funcio´n renal en pacientes infectados por el VIH varı´a segu´n las distintas series dependiendo de la forma de realizar la medida, pero, en general, cuando se evalu´a el FG, tiene una prevalencia del 5-15%15,16. La edad se asocia de manera significativa al deterioro de la funcio´n renal. En la serie de Nelson et al, el ana´lisis multivariante muestra co´mo la edad se asociaba a deterioro de funcio´n renal (OR 1,05, IC 95% 1,01-1,09), vie´ndose ˜ os de edad hay un incremento de la creatinina que por cada 5 an se´rica de 0,5 mg/dl, asocia´ndolo los autores a un incremento tambie´n de la comorbilidad de los pacientes16. Tambie´n el estudio prospectivo de pacientes de la cohorte EUROSIDA encontro´ asociacio´n estadı´stica entre la edad y el fracaso renal cro´nico del paciente infectado por el VIH (OR 5,47, IC 95% 4,45-6,72), atribuye´ndolo los autores a que la edad media de la muestra fue muy elevada y por tanto se presento´ una asociacio´n independiente del resto de variables, tal y como sucede en poblacio´n no infectada por el VIH17. En nuestro estudio, la utilizacio´n de DDI se asocio´ con el deterioro de la funcio´n renal. Son escasos los datos en la literatura acerca de este tema, y ası´, en los resultados de la cohorte EUROSIDA comunicados recientemente tras un seguimiento medio de 3,7 ˜ os, so´lo el empleo de TDF, indinavir, atazanavir y lopinavir se an asocio´ con deterioro de la funcio´n renal18. Otros estudios asocian el deterioro de la funcio´n renal a la combinacio´n de DDI con amprenavir19. En nuestro estudio quiza´s la elevada tasa de uso de DDI y un tiempo de seguimiento corto puede hacer posible que se sobrevalore esta relacio´n. En nuestra serie, el TDF no se asocio´ a deterioro de la funcio´n renal. Los ensayos clı´nicos GS903 y GS904 no encontraron diferencias significativas en cuanto al hallazgo de fracaso renal, aunque sı´ parecı´a que existı´a un FG menor medido por la fo´rmula de Cockroft-Gault en la rama de pacientes que tomaban TDF20. En la cohorte EUROSIDA, el uso de TDF estaba asociado a una tasa de enfermedad renal cro´nica (ERC) del 16%, probablemente debido a la dosis acumulada del fa´rmaco, lo que obliga a una ma´s estrecha monitorizacio´n de la funcio´n renal en los pacientes que utilizan este fa´rmaco19. Gallant et al, en un estudio prospectivo observacional, concluyen que la nefrotoxicidad asociada al TDF es poco relevante en los tratamientos iniciales, pero se debe vigilar la funcio´n renal en estos pacientes, sobre todo si reciben una combinacio´n asociada a un IP potenciado21. La serie de Horberg ˜ os en una cohorte de pacientes et al, tras un seguimiento de 4 an naive, concluyen que el TDF usado en terapia de inicio en estos pacientes se asocia a un mayor riesgo de tubulopatı´a intersticial y ERC22. En nuestro estudio no hemos encontrado asociacio´n entre TDF y el deterioro de la funcio´n renal, si bien ello puede venir ˜ o. determinado por el tiempo de seguimiento, que fue de solo un an Es probable que sea necesario un mayor perı´odo de seguimiento para valorar los efectos del TDF sobre la funcio´n renal. Los pacientes con TARGA presentaron menor deterioro de la funcio´n renal, sugiriendo un papel protector del mismo. Este hecho parece estar relacionado con lograr una CV indetectable, como se ˜ o´n ha sugerido previamente en otros estudios16. En lo que al rin respecta, el TARGA tiene efectos contrapuestos. Por un lado previene la aparicio´n de la nefropatı´a asociada al VIH y retarda su progresio´n a ERC, pero por otro, sobre todo determinados fa´rmacos antirretrovirales, se ha asociado a nefrotoxicidad23. La serie de Garaldi et al, con una metodologı´a similar a la nuestra, encuentra que el TARGA ofrece un mayor beneficio en la enfermedad renal que el perjuicio que se aprecio´ asociado a determinados antirretrovirales (en dicho estudio con el TDF)20. Choi et al24 establecen que el TARGA ofrece un papel protector frente a la ERC, siempre que se logre una CV indetectable de forma permanente, si bien parece que hay otros factores independientes asociados al deterioro de la funcio´n renal (edad, sexo raza, etc.)24. A la luz de todos estos estudios y nuestros resultados, la proteccio´n del deterioro de la
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L. Me´rida et al / Med Clin (Barc). 2011;137(3):104–107
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Tabla 4 Diferencias entre pacientes con tenofovir y sin tenofovir Variable
TDF (N = 102)
No TDF (N = 263)
p
Sexo (varo´n/mujer) HTA DM Dislipidemia Enfermedad cardiovascular VHB VHC Antihipertensivo Antidiabe´ticos Hipolipidemiantes Antiagregantes
67/33%(N = 68/34) 2% (N = 2) 2% (N = 2) 7% (N = 7) 0% 14% (N = 14) 48% (N = 49) 1% (N = 1) 2% (N = 2) 8% (N = 8) 0% (N = 0)
33/67% 6% 4% 18% 1,5% 13,6% 36% 6,4% 3,8% 13% 2%
0,10 0,08 0,30 0,06 0,27 0,43 0,07 0,16 0,49 0,34 0,50
(N = 202/61) (N = 16) (N = 4) (N = 48) (N = 4) (N = 36) (N = 96) (N = 17) (N = 10) (N = 34) (N = 6)
DM: diabetes mellitus; HTA: hipertensio´n arterial; TDF: tenofovir; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
funcio´n renal que aporta el TARGA debe ser otro argumento para el inicio cada vez ma´s precoz de dicho tratamiento. Este estudio presenta una serie de limitaciones. Se trata de un estudio de cohortes y no tiene la misma validez que los ensayos clı´nicos, aunque en muchas ocasiones es la u´nica manera de verificar toxicidades o complicaciones. Es posible que el corto perı´odo de seguimiento no haya sido suficiente para constatar cambios significativos en la funcio´n renal, y sobre todo en la asociacio´n de determinados factores, como pueden ser algunos ˜ o de la muestra puede no antirretrovirales. En tercer lugar, el taman ser suficiente para evaluar factores menos frecuentes, y ello es especialmente relevante en el caso de los factores de riesgo cardiovasculares, puesto que e´stos pueden ser un elemento de confusio´n en nuestra serie a la hora de evaluar la funcio´n renal de los individuos incluidos. En cuarto lugar, cabe la posibilidad de un sesgo de seleccio´n por el cual en los pacientes que partı´an con un menor FG o con ma´s riesgo de deterioro renal no se indicaran aquellos fa´rmacos ma´s asociados a nefrotoxicidad, como el tenofovir, si bien las caracterı´sticas basales de los pacientes con tenofovir no difirieron de las del resto (tabla 4). Por u´ltimo, es difı´cil comparar nuestros resultados con los de otros trabajos, dado que el concepto de nefrotoxicidad asociada al VIH es muy variable en los distintos estudios y se usan diferentes fo´rmulas de medida para valorar el fracaso renal en los pacientes infectados por el VIH. ˜ o de seguimiento de una cohorte En conclusio´n, al cabo de un an de pacientes con infeccio´n por el VIH, se constato´ un deterioro del FG superior a 10 ml/h en algo ma´s de un 20% de casos y mayor de 30 ml/h en un 5%, el cual se asocia significativamente con la edad y el sexo masculino. El hecho de recibir TARGA es un factor protector contra el descenso del FG, independientemente del resto de variables analizadas. Son necesarios estudios con mayor tiempo de seguimiento para confirmar estos resultados. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Mocroft A, Vella S, Benfield TL, Chiesi A, Miller V, Gargalianos P, et al. Changing patterns of mortality in patients infected with HIV-1. EuroSIDA study group. Lancet. 1998;352:1725–30. 2. Schwartz EJ, Szczech LA, Ross MJ, Klotman LE, Winston JA, Klotman PE. Highly active antiretroviral therapy and the epidemic of HIV+ end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2412–20. 3. Wyatt C, Winston JA, Malvestutto CD, Fishbein DA, Barash I, Cohen AJ, et al. Chronic kidney disease in HIV infection: an urban epidemic. AIDS. 2007;21: 2101–10.
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