Papel de los lípidos sanguíneos en las distintas etiologías del infarto cerebral

ORIGINAL LÍPIDOS SANGUÍNEOS E INFARTO CEREBRAL

Papel de los lípidos sanguíneos en las distintas etiologías del infarto cerebral S. González-García, O. Fernández-Concepción, A. González-Quevedo, R.A. Fernández-Carriera, M. Valdés-Reina THE ROLE OF BLOOD LIPIDS IN THE DIFFERENT AETIOLOGIES OF CEREBRAL INFARCTION Summary. Introduction. In order to determine the role lipids play in cerebral infarction (CI), the different aetiological subgroups of this disease should first be separated. Aims and methods. We conducted case-control studies to identify whether there is a relation between blood lipid levels and the occurrence of cerebral infarction caused by atheromatosis (CIA). Our study involved a total of 98 patients with cerebral infarction of an atherothrombotic or lacunar aetiopathogenesis that were included in the CIA category. Two control groups were set up: one consisted of 23 patients with non-atheromatous cerebral infarction (NACI), which included other aetiologies (cardioembolic, unusual and unspecified), and the other was made up of 101 healthy subjects who had not had a stroke. Results. The group of patients with CIA presented higher average cholesterol rates than the group of subjects with NACI (p= 0.005). Nevertheless, compared to the control group they had higher average levels of cholesterol (p= 0.003), triglycerides (p= 0.011), VLDL (p= 0.028) and LDL (p= 0.000), as well as a higher average atherogenic index (p= 0.028). Furthermore, the average levels of LDL (p= 0.030) and the atherogenic index (p= 0.008) were seen to be statistically higher in the group of subjects with NACI than in the control group. Lastly, it must be pointed out that no differences in the average HDL levels were found between the three groups studied (p= 0.500). The presence of high blood pressure and a history of ischemic heart disease in patients with CI did not modify the variations that were observed in the lipids. Conclusions. Patients with CIA have a more atherogenic lipid profile than healthy individuals, while subjects with NACI are situated midway between the two groups. [REV NEUROL 2003; 36: 625-8] Key words. Atherosclerosis. Case-control studies. Cerebral infarction. Lipids. Risk factors. Stroke.

INTRODUCCIÓN A pesar de que algunos estudios no han encontrado asociación entre el colesterol total (CHOt) y el riesgo de ictus en el adulto [1-3], hay evidencias que demuestran una relación. En primer lugar, existen importantes ensayos que han relacionado los altos niveles de CHOt y LDL con el desarrollo del ictus, basado en estudios de intervención con estatinas [4,5]; en segundo lugar, existen resultados de estudios prospectivos que analizan la relación entre los niveles de CHOt en plasma y el riesgo de enfermedad cerebrovascular (ECV) [1-3,5]. Para evaluar el papel de los lípidos o cualquier otro elemento de riesgo en el ictus es importante separar los diferentes subgrupos etiológicos. Esta es una enfermedad con una amplia variedad de etiologías, que incluye la ateromatosis, los émbolos cardíacos, la enfermedad no ateromatosa de los pequeños vasos, y un grupo de causas inhabituales por afectación no aterosclerótica de la pared del vaso o alteraciones del contenido de la sangre. Un ejemplo de que el colesterol y sus subfracciones no se manifiestan de igual forma en los distintos subtipos etiológicos de ictus son los resultados encontrados en el Scandinavian Simvastatin Survival Study-4S [5], en el que la reducción de los eventos isquémicos cerebrales con el uso de estatinas se produjo sólo en los subtipos no embólicos y en ataques transitorios de isquemia, sin producir cambios en el número de infartos embólicos, hemorrágicos e indeterminados. De todas las formas de ictus, el infarto cerebral (IC) constituye la más frecuente, y representa hasta el 80% de los casos; en éstos, la etiología aterotrombótica representa alrededor del 30% y los infar-

tos lacunares por enfermedad de pequeño vaso el 20-25%. Consideramos que los estudios que relacionen los lípidos y el IC deben analizar separadamente la etiología de éste, ya que los lípidos no se expresarán de igual forma en esta enfermedad multifactorial. Por esto, nos propusimos el siguiente trabajo, donde intentamos identificar si existe relación entre los valores lipídicos en sangre y el IC de causa ateromatosa (ICA). PACIENTES Y MÉTODOS

 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Se realizó un estudio de casos y controles con el objetivo de identificar si existe relación entre los valores lipídicos en sangre y el ICA. Para esto, se estudiaron pacientes con ICA, que se hospitalizaron en la sala de ECV del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, entre agosto de 2001 y agosto de 2002. Se establecieron dos grupos controles: uno de ellos, formado por pacientes con IC de causa no ateromatosa (ICNA), y el otro, por individuos sanos. El grupo de pacientes con ICA estaba formado por 98 individuos con cualquier estado clínico al debut y con diagnóstico de IC de etiopatogenia ateromatosa, por enfermedad de gran vaso o enfermedad de pequeño vaso (lacunar). El diagnóstico de IC se realizó mediante criterios clínicos basados en un extenso examen vascular y por criterios de imagen (tomografía axial de cráneo). El grupo control de pacientes con ICNA se formó con 23 sujetos con cualquier estado clínico al debut y cuyo diagnóstico etiológico incluyó otras causas de IC (cardioembólica e indeterminada). En el grupo control sano incluimos 101 individuos sanos sin antecedentes de enfermedad vascular, seleccionados de forma aleatoria de la comunidad. Los demás factores de riesgo no se tuvieron en cuenta para la selección, de manera que el único criterio que lo diferenció de los otros dos grupos es la presencia o no de IC. En los tres grupos de estudio se excluyó a aquellos individuos que estaban bajo tratamiento con drogas hipolipémicas. En la tabla I se presenta la distribución por edad y sexo de los tres grupos estudiados. El grupo de ICA estaba formado por 56 pacientes con infarto aterotrombótico (55,9%) y por 42 pacientes con infarto lacunar (41,1%), mientras que el grupo ICNA se conformó con 11 pacientes con etiología cardioembólica (45,8%) y 13 con causa indeterminada (54,2%). Los criterios utilizados para definir la etiopatogenia fueron los de la clasificación para ensayos multicéntricos del TOAST, con las siguientes definiciones para los subgrupos etiológicos encontrados en nuestros pacientes [6]:

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Recibido: 04.11.02. Recibido en versión revisada: 19.12.02. Aceptado: 02.01.03. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. La Habana, Cuba. Correspondencia: Lic. Sergio González García. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Calle 29, esquina a D, n.º 139. Plaza. La Habana. CP 10400. Cuba. E-mail: [email protected]

S. GONZÁLEZ-GARCÍA, ET AL

Tabla I. Distribución de las variables demográficas en los tres grupos de estudio. n

Edad media (años)

Intervalo (años)

Sexo M

Sexo F

ICA

98

60,5

31-86

57 (58,6%)

41 (41,4%)

ICNA

23

56,9

28-82

16 (63,5%)

7 (36,5%)

Control

101

57,7

30-89

57 (50,9%)

54 (48,1%)

– Infarto cerebral aterotrombótico. – Infarto cerebral lacunar. – Infarto cerebral cardioembólico. – Infarto cerebral indeterminado. A los pacientes y a los controles se les realizó, previo ayuno de 12 horas, una toma de sangre, que se procesó para la obtención del suero correspondiente, el cual se almacenó a –20 ºC por un período que no excedió los 20 días. Se realizó la determinación enzimática de CHOt por el método CHOD-PAP [7] y de triglicéridos (TG) por el método GPO-PAP [8]. Se analizaron las lipoproteínas de alta densidad (HDL) tras una precipitación selectiva en presencia de ácido fosfotúngstico y magnesio, y las lipoproteínas de baja densidad (LDL) tras una precipitación con heparina [9]. Se realizó el cálculo del índice aterogénico, IA= CHOt/HDL, y de las lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL= TG/2,2. A los tres grupos de estudio se les recogieron variables demográficas (edad y sexo), y datos sobre la presencia de factores de riesgo vascular conocidos –hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus, tabaquismo, consumo excesivo de alcohol y antecedentes de cardiopatía isquémica (CI)–. Adicionalmente, los pacientes con ICA se dividieron según el tipo de vaso afectado: ateromatosis de gran vaso y lacunar. El procesamiento de los datos se realizó mediante el programa Statistica v 5.0. Para la comparación de las variables lipídicas entre los tres grupos de estudio empleamos un análisis de varianza de clasificación simple (ANOVA), y para definir las diferencias entre las medias, el test de Duncan. Para analizar la presencia de factores de riesgo en los grupos estudiados empleamos tablas de contingencia y para determinar la influencia de éstos sobre las variables lipídicas en los grupos empleamos un ANOVA-MANOVA de dos factores. En la evaluación del tipo de vaso afectado (grande o lacunar) sobre los lípidos, comparamos las medias de ambos grupos mediante una prueba t de Student. Para todas las pruebas se consideró significativo un nivel de confianza del 95%. RESULTADOS En la tabla II se analizan los factores de riesgo vascular conocidos presentes en los tres grupos de estudio. En el caso de la hipertensión arterial (HTA) se obtuvieron diferencias significativas (p= 0,000) entre los grupos; fue mayor la presencia de este factor en el grupo con ICA respecto al grupo con ICNA y al grupo control; lo mismo ocurrió al analizar la diabetes mellitus (p= 0,014). En el caso del tabaquismo (p= 0,018) y de antecedentes de CI (p= 0,000), no existen diferencias importantes entre los grupos con ICA e ICNA, pero sí entre éstos respecto al grupo control. En la tabla III se representan las concentraciones medias de las distintas variables lipídicas estudiadas en los tres grupos analizados. Al comparar estas medias, encontramos que el CHOt estaba estadísticamente más elevado en los pacientes con ICA respecto a los pacientes con ICNA (p= 0,005) y también respecto a los controles sanos (p= 0,003). Se observaron diferencias significativas de las concentraciones de TG (p= 0,011) y VLDL (p= 0,028) sólo entre el grupo de pacientes con ICA y el grupo control. Por otra parte, la comparación de medias de las LDL y el IA entre los grupos estudiados arrojó que los índices medios de las LDL se diferenciaron entre los pacientes con ICA y los controles sanos (p= 0,000) y entre los casos de ICNA y el grupo control (p= 0,030); mientras que en el caso del IA se obtuvieron las mismas diferencias, pero con grados de significación diferentes (p= 0,028 y p= 0,008, respectivamente). No encontramos diferencias en los índices medios de HDL entre los tres grupos estudiados. Las medias de las variables lipídicas se encontraron significativamente más elevadas en individuos hipertensos respecto a los no hipertensos, y en

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Tabla II. Presencia de factores de riesgo en los tres grupos de estudio. Hipertensión arterial

Diabetes mellitus

Cardiopatía isquémica

Tabaquismo

ICA

83,8%

22,2%

27,6%

46,9%

ICNA

69,6%

13,0%

34,8%

47,8%

Control

39,3%

7,1%

3,6%

27,4%

sujetos con antecedentes de CI, respecto a los que no la presentaban, comportamiento que no se observó con la DM y el tabaquismo. Por ello, analizamos la influencia de la HTA y de la CI sobre el efecto que tiene el grupo de estudio sobre las variables lipídicas, y realizamos un análisis de varianza de dos vías en cada caso. Los resultados obtenidos fueron que ni la HTA ni la CI tienen efecto sobre las variables lipídicas. Por último, el tamaño del vaso afectado no tuvo ninguna influencia sobre las variables lipídicas.

DISCUSIÓN La presencia de alteraciones de los lípidos sanguíneos se hizo evidente en los pacientes con ICA con respecto a los otros dos grupos de estudio. Esto consolida resultados previos publicados por nuestro servicio, donde se demuestra la asociación de los lípidos con la patología isquémica cerebral de causa aterosclerótica [10]. En el presente trabajo incluimos un conjunto de pacientes con ICNA, con la finalidad de definir si el comportamiento anterior se mantenía al comparar pacientes con y sin ateromatosis de las arterias cerebrales. Entre estos dos grupos, sólo el CHOt mostró una diferencia estadísticamente significativa. Llama la atención que los pacientes con ICNA presentan valores intermedios de las fracciones lipídicas respecto a los controles y a los pacientes con ICA, lo cual atribuimos a la distribución etiológica dentro de este grupo no ateromatoso. En el 45,8% de estos pacientes, el cardioembolismo fue la causa del evento, y se sabe que parte de la cardiopatía embólica tiene de base una enfermedad aterosclerótica coronaria. Por otra parte, el 54,2% eran pacientes de etiología indeterminada; sin embargo, en este grupo pueden encontrarse pacientes con lesiones arteriales ateromatosas cerebrales que no se evidenciaron en el proceso diagnóstico y no cumplieron los criterios de inclusión dentro del grupo de pacientes con ICA. Un aspecto que apoya estos argumentos es el alto porcentaje de CI en estos pacientes (34,8%), que es, incluso, mayor que en el grupo de pacientes con ICA (27,6%). También se destaca que el grupo de pacientes con ICNA presentó medias de LDL e IA significativamente diferentes respecto a los controles Existen importantes estudios que han asociado los niveles altos de TG en suero con las enfermedades de las arterias carotídeas; entre estos, están los resultados obtenidos por el Framingham Heart Study [11], por el Munster PROCAM Study [12] y en el Helsinki Heart Study [13]; sin embargo, existen contradicciones en cuanto a la asociación de los niveles altos de TG con el ictus; unos estudios han encontrado relación con el ictus total y el isquémico [13-15], mientras que otros [16-18] no la han objetivado. En el presente estudio, las medias de TG se elevaron en el grupo con ICA con respecto al control, pero no así en los pacientes con ICNA, y destaca la importancia de éstos en la etiología aterosclerótica. Numerosos estudios de casos y controles han encontrado que las HDL se correlacionan de forma inversa con el riesgo de ictus [19] y grandes estudios prospectivos, como son el Copenhagen

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y de revascularizaciones en, al menos, un cuarto de los pacientes en tratamiento [30]. CHOt TG HDL LDL VLDL IA Por último, un análisis reciente del estudio LIPID, sobre el efecto de la adminisICA (a) 5,70±0,11 2,22±0,10 1,36±0,05 3,61±0,13 0,93±0,05 4,63±0,16 tración de pravastatina en la aparición de ICNA (b) 5,07±0,25 2,03±0,26 1,23±0,08 3,20±0,25 0,91±0,12 4,81±0,47 eventos cardiovasculares, aporta que el grupo sujeto al tratamiento farmacológico Control (c) 5,01±0,09 1,68±0,08 1,35±0,04 2,70±0,09 0,76±0,04 3,92±0,12 presentó un 5% de ictus, respecto a un 6% ab: CHOt (p= 0,005); ac: CHOt (p= 0,003), TG (p= 0, 011), VLDL (p= 0,028), LDL (p= 0,000), IA (p= 0,028); bc: en el grupo placebo (p= 0,015) [27]. LDL (p= 0,030), IA (p= 0,008). Estos estudios se han realizado en individuos con riesgo elevado de enfermedad de las arterias coronarias (EAC) o con City Heart Study [19] y el Israeli Ischemic Heart Study [20], en- eventos vasculares previos; sin embargo, no existen estudios contraron asociación de los niveles bajos de HDL con el riesgo de terminados que evalúen el efecto de la administración de estaictus no hemorrágico y con la mortalidad debido a ictus isquémi- tinas en pacientes con ECV. co, respectivamente. Sin embargo, en el Framingham Study [21] En estos momentos se desarrolla el SPARCL (Stroke Prevenno se encuentra relación entre los valores de HDL y el riesgo de tion by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels) [31], que ictus isquémico. Por otra parte, nuestro equipo de trabajo tampo- evalúa el efecto de una terapia hipolipémica sobre individuos con co obtuvo asociación entre las medias de HDL de pacientes con ictus o ATI previos y sin antecedentes de EAC. IC aterosclerótico y controles en un estudio anterior [10], ni en Por otra parte, se ha comprobado que, tanto en adultos jóvenes este estudio, donde se incluye un grupo de pacientes con IC de como en individuos de edad más avanzada, los niveles altos de causa no aterosclerótica. La importancia de las LDL en el ictus se CHOt y de LDL predisponen al IC [32]; además, se ha encontrado demuestra con el uso de las estatinas, que disminuyen las cifras que las LDL son el mejor predictor lipídico de la extensión de la de LDL en un 30% y constituyen el tratamiento farmacológico aterosclerosis, y que un aumento de éstas, junto con partículas que mejores resultados ha ofrecido en la prevención del ictus. En ricas en triglicéridos, se asocian con un mayor riesgo de enfermelos últimos cinco años se han realizado 13 estudios con estatinas dad coronaria y de eventos isquémicos cerebrales [20,28]. Los [22-25], uno de ellos de intervención primaria importante, el resultados encontrados en nuestro trabajo apoyan estas conclusioWOSCOPS (The West of Scotland Coronary Prevention Study) nes, ya que las LDL y el IA se elevan, no sólo en los pacientes con [26], y dos de prevención secundaria: el 4S (Scandinavian Si- ICA, sino también en el grupo de pacientes donde la etiología mvastatin Survival Study Group) [5] y el CARE (Cholesterol and ateromatosa del infarto es menos probable; ello refuerza nuestra Recurrent Events) [26], donde se demuestra una disminución de creencia de que, aunque algunos de los pacientes de este grupo no un 31% en todos los tipos de ictus. cumplieron los criterios de inclusión para considerarse ICA, estas De estos estudios de intervención, el 4S mostró la efectivi- lesiones pueden haberse presentado en mayor o menor grado. dad de la simvastatina en la disminución de la mortalidad por En nuestro estudio, las altas cifras de las fracciones lipídicas enfermedad coronaria y el riesgo de ictus y de ataque transitorio encontradas en los pacientes fueron independientes de la HTA y de isquemia; por su parte, el CARE demostró que la pravastatina de antecedentes de CI, lo que sugiere que los lípidos, por sí misreduce los índices de infarto de miocardio y de ictus, de modo mos, se asocian al riesgo de padecer eventos isquémicos cerebrasimilar al LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in les. Esto no difiere de lo planteado por Sacco [33], quien propone Ischaemic Disease) [27], que mostró la disminución de la mor- que los lípidos tienen un efecto en la incidencia del ictus indepentalidad al controlar los niveles de colesterol con pravastatina en diente de los factores de riesgo modificables y no modificables. prevención secundaria. Por su parte, el WOSCOPS destacó el También existen otros autores que refieren que el CHOt y los TG beneficio de este medicamento en la prevención de enfermeda- se asocian con el ictus de forma independiente de otros factores des cardiovasculares en individuos con cifras elevadas de coles- de riesgo, como son la HTA, la edad y el sexo [19,34,35]. terol [28]. Podemos concluir que los pacientes con IC de causa aterosEl estudio GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary- clerótica tienen un perfil lipídico más aterogénico que los indiviheart-disease Evaluation) encontró que la atorvastatina reduce las duos sanos. Los pacientes con IC por otras etiologías tienen un LDL en un 46% y el CHO en un 36%, con lo que disminuye el riesgo comportamiento intermedio entre los sanos y los claramente aterelativo de ictus en un 0,53% [29]. Otro estudio, el MRC/BHF Heart romatosos, lo que probablemente se relaciona con la inclusión en Protection Study, demostró que la administración diaria de 40 mg dicho grupo de pacientes con lesiones ateromatosas cerebrales no de simvastatina reduce los índices de infarto de miocardio, de ictus definidas o con enfermedad coronaria. Tabla III. Valores lipídicos (mmol/L) en los grupos de estudio.

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PAPEL DE LOS LÍPIDOS SANGUÍNEOS EN LAS DISTINTAS ETIOLOGÍAS DEL INFARTO CEREBRAL Resumen. Introducción. Para determinar el papel que desempeñan los lípidos en el infarto cerebral (IC) deberían separarse los distintos subgrupos etiológicos de esta enfermedad. Objetivo y métodos. Para identificar si existe relación entre los valores lipídicos en sangre y el infarto cerebral de causa ateromatosa (ICA), realizamos un estudio de casos y controles. Se estudiaron 98 pacientes con infarto cerebral de etiopatogenia aterotrombótica o lacunar, que se incluyeron dentro de la categoría ICA. Se conformaron dos grupos controles: uno de ellos formado por 23 pacientes con infarto cerebral de causa no ateromatosa (ICNA), que incluyó otras etiologías (cardioembólica, inhabituales e indeterminada), y el otro por 101 individuos sanos sin ictus. Resultados. El grupo de pacientes con ICA presenta índices medios de colesterol más elevados que el grupo de individuos con ICNA (p= 0,005); sin embargo, respecto al grupo control sin ictus tiene valores medios más elevados de colesterol (p= 0,003), de triglicéridos (p= 0,011), de VLDL (p= 0,028), de LDL (p= 0,000) y de índice aterogénico (p= 0,028). Por otro lado, el grupo de individuos con ICNA muestra índices medios de las LDL (p= 0,030) y de índice aterogénico (p= 0,008), estadísticamente más elevados que el grupo control. Por último, hay que destacar que no encontramos diferencias en los índices medios de HDL entre los tres grupos estudiados (p= 0,500). La presencia de hipertensión arterial y los antecedentes de cardiopatía isquémica en los pacientes con IC no modificó las variaciones observadas de los lípidos. Conclusiones. Los pacientes con ICA tienen un perfil lipídico más aterogénico que los individuos sanos, en tanto que los pacientes con ICNA mantienen una posición intermedia entre ambos. [REV NEUROL 2003; 36: 625-8] Palabras clave. Aterosclerosis. Estudio caso-control. Factores de riesgo. Ictus. Infarto cerebral. Lípidos.

PAPEL DOS LÍPIDOS SANGUÍNEOS NAS DISTINTAS ETIOLOGIAS DO ENFARTE CEREBRAL Resumo. Introdução. Para determinar o papel que os lípidos desempenham no enfarte cerebral (EC), dever-se-iam separar os distintos subgrupos etiológicos desta doença. Objectivo e métodos. Para identificar se existe uma relação entre os valores lipídicos no sangue e a ocorrência de enfarte cerebral de causa ateromatosa (ECA), realizámos um estudo de casos e controlos. Estudaram-se 98 doentes com enfarte cerebral de etiopatogenia aterotrombótica ou lacunar, que foram incluídos dentro da categoria ECA. Criaram-se dois grupos de controlo: um formado por 23 doentes com enfarte cerebral de causa não ateromatosa (ECNA), que incluiu outras etiologias (cardioembólica, raras e indeterminada), e o outro por 101 indivíduos sãos sem AVC. Resultados. O grupo de doentes com ECA apresentou índices médios de colesterol mais elevados do que o grupo de indivíduos com ECNA (p= 0,005); contudo, relativamente ao grupo de controlo verificaram-se valores médios mais elevados de colesterol (p= 0,003), de triglicéridos (p= 0,001), de VLDL (p= 0,028), de LDL (p= 0,000) e de índice aterogénico (p= 0,028). Por outro lado, o grupo de indivíduos com ECNA mostrou índices médios das LDL (p= 0,030) e de índice aterogénico (p= 0,008), estatisticamente mais elevados do que o grupo de controlo. Por último, é necessário sublinhar que não encontramos diferenças nos índices médios de HDL entre os três grupos estudados (p= 0,500). A presença de hipertensão arterial e os antecedentes de cardiopatia isquémica nos doentes com EC não modificou as variações observadas dos lípidos. Conclusões. Os doentes com ECA têm um perfil lipídico mais aterogénico do que os indivíduos sãos, uma vez que os indivíduos com ECNA mantêm uma posição intermédia entre os dois grupos. [REV NEUROL 2003; 36: 625-8] Palavras chave. Aterosclerose. AVC. Enfarte cerebral. Estudo casocontrolo. Factores de risco. Lípidos.

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REV NEUROL 2003; 36 (7): 625-628