ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;133(13):508–512
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Conferencia de consenso
Nuevos anticoagulantes orales: una visio´n multidisciplinaria New oral anticoagulants: A multidisciplinary approach Juan Ignacio Arcelus a, Marc Cairols b, Xavier Granero c, David Jime´nez d, Juan Vicente Llau e, Manuel Monreal f, y Vicente Vicente g a
˜a Departamento de Cirugı´a, Hospital Virgen de las Nieves, Universidad de Granada, Granada, Espan ˜a Servicio de Angiologı´a y Cirugı´a Vascular, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, Espan ´dica y Traumatologı´a, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona, Barcelona, Espan ˜a Servicio de Cirugı´a Ortope d ´ de Henares, Madrid, Espan ´n y Cajal, Universidad de Alcala ˜a Servicio de Neumologı´a, Hospital Ramo e ´n, Hospital Clı´nic Universitari de Valencia, Valencia, Espan ˜a Servicio de Anestesiologı´a y Reanimacio f ˜a Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona, Barcelona, Espan g ˜a Departamento de Hematologı´a y Oncologı´a Clı´nica, Universidad de Murcia, Murcia, Espan b c
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 12 de febrero de 2009 Aceptado el 26 de marzo de 2009 On-line el 5 de junio de 2009
Introduccio´n Los nuevos anticoagulantes orales sinte´ticos aprobados por la European Medicines Agency (EMEA) o en desarrollo clı´nico (como dabigatra´n, rivaroxaba´n o apixaba´n) han demostrado una eficacia y una seguridad no inferiores a las de la enoxaparina en la prevencio´n de la enfermedad tromboembo´lica venosa (ETV) en artroplastia total de cadera o de rodilla y cuentan con varias ventajas sobre las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), entre las que cabe destacar su administracio´n por vı´a oral y la no induccio´n de trombocitopenia. En la profilaxis de la ETV posquiru´rgica un anticoagulante oral puede no suponer una ventaja clara durante los primeros dı´as (mientras el paciente esta´ ingresado) respecto a la HBPM, pero una vez que el paciente es dado de alta hospitalaria, y en indicaciones como la cirugı´a electiva de reemplazo de cadera o de rodilla, puede permitir una mayor adherencia a la prolongacio´n de la profilaxis entre 3 y 4 semanas. Adema´s, los nuevos anticoagulantes no precisan ajustes sobre la base del peso corporal, no interfieren con los alimentos ni con la mayorı´a de los fa´rmacos (a excepcio´n de algunos muy concretos, definidos claramente en sus respectivas fichas te´cnicas) y no precisan ajustes de dosis en funcio´n de ninguna prueba biolo´gica. Sin embargo, al disponer au´n de poca experiencia en su uso en la pra´ctica clı´nica, hay tambie´n potenciales limitaciones o inconvenientes, como pueden ser la falta de un antı´doto especı´fico Autor para correspondencia.
´nico:
[email protected] (M. Monreal). Correo electro
en caso de hemorragia, su administracio´n en los pacientes con insuficiencia renal o las interacciones con la anestesia espinal o los cate´teres epidurales. En el presente documento se pretende ofrecer unas reflexiones consensuadas entre representantes de diversas sociedades cientı´ficas implicadas en la prevencio´n y el tratamiento de la ETV.
Farmacologı´a Los nuevos anticoagulantes actu´an sobre el factor X activado (Xa) o sobre la trombina (IIa), como se expone en la tabla 1. Los inhibidores del factor Xa pueden actuar de forma indirecta (a trave´s de la antitrombina), como el fondaparinux, el idraparinux y el SSR126517, o de forma directa, como el rivaroxaba´n y el apixaba´n. Por otra parte, el dabigatra´n inhibe de forma directa y reversible a la trombina1; ya hay experiencia clı´nica favorable con fa´rmacos con este mecanismo de accio´n (deshirudina, bivalirudina y lepidurina). En cuanto al mecanismo de accio´n, se destaca que los inhibidores del factor Xa impiden la formacio´n de la trombina, mientras que el inhibidor directo de la trombina bloquea su actividad e impide el paso de fibrino´geno a fibrina. El efecto neto de ambos mecanismos es la disminucio´n de la actividad de la trombina y de la formacio´n de fibrina, lo que supone una inhibicio´n de la coagulacio´n. La generacio´n de trombina es un elemento clave en este proceso, porque adema´s de ser el factor causante de la produccio´n de fibrina, es un potente agonista plaquetario y amplifica su propia generacio´n mediante la
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.03.027
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Experiencia clı´nica
Tabla 1 Propiedades farmacolo´gicas de los nuevos anticoagulantes orales Propiedad
Dabigatra´n
Rivaroxaba´n
Apixaba´n
Diana Ruta de administracio´n Biodisponibilidad, % Vida media (h) Frecuencia de administracio´n Excrecio´n renal, % Dia´lisis Antı´doto
Trombina Oral 6,5 8 Una vez al dı´a 80 Sı´ No
Factor Xa Oral 80 5-9 Una vez al dı´a 66 No No
Factor Xa Oral 50 9-14 Dos veces al dı´a 25 No No
Xa: factor X activado.
activacio´n de factores de la coagulacio´n, como el factor V, el factor ´ n activa el factor XIII, VIII y el factor XI. Por otra parte, tambie causante de estabilizar el coa´gulo de fibrina. El dabigatra´n tiene un peso molecular de 471 D y es un inhibidor directo y reversible de la trombina2. Se administra como profa´rmaco (dabigatra´n etexilato), que las esterasas intestinales ra´pidamente convierten en su metabolito activo, dabigatra´n. Esta conversio´n finaliza en el hı´gado y aproximadamente el 20% del fa´rmaco se metaboliza y se excreta por el sistema biliar, mientras ˜ o´n. Su metabolizacio´n no que el resto se elimina intacto por el rin depende del sistema del CYP (cytochrome P450 ‘citocromo P450’) y, por tanto, el riesgo de interacciones farmacolo´gicas es bajo3. Puede administrarse junto con alimentos. Su biodisponibilidad es del 6,5%. Para absorberse en el tracto digestivo precisa de un medio a´cido, por lo que se administra en ca´psulas que contienen )pellets* de dabigatra´n etexilato junto con a´cido tarta´rico. El pico plasma´tico de dabigatra´n se alcanza 2 h despue´s de su administracio´n. La vida media es de 8 h (cuando se administra una dosis u´nica) y de 14 a 17 h (despue´s de varias dosis)4. Su administracio´n prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), pero su efecto no es dependiente de la dosis y no afecta al tiempo de protrombina (TP), pero sı´ prolonga el tiempo de coagulacio´n de ecarina en forma dependiente de la dosis. El rivaroxaba´n es un derivado de la oxazolidinona con un peso molecular de 436 D, que inhibe de forma directa y selectiva al factor Xa5. Se absorbe en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad del 80% y no interacciona con la ingesta de alimentos. El pico plasma´tico de rivaroxaba´n se alcanza a las 3 h y su vida media es de 5 a 9 h en jo´venes y de 11 a 13 h en ancianos6. Su excrecio´n es dual, ya que un tercio de la mole´cula se elimina ˜ o´n con la orina y los 2 tercios restantes se intacta por el rin metabolizan en el hı´gado, de manera que se elimina la mitad por la vı´a biliar al intestino y la otra mitad de la mole´cula metabolizada con la orina. Se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. El rivaroxaba´n prolonga el TP y el TTPA de forma dependiente de la dosis, aunque la inhibicio´n del factor Xa es la mejor prueba de laboratorio para la monitorizacio´n de su actividad. El apixaba´n es un inhibidor oral del factor Xa con un peso molecular de 460 D. Como el rivaroxaba´n, inhibe tanto la enzima libre como la presente en los complejos de protrombinasa7. Se absorbe en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad del 50%. El pico de concentracio´n plasma´tica se alcanza a las 3 h. Tras la administracio´n de varias dosis del fa´rmaco, la vida media es de 9 a 14 h. Se metaboliza en el hı´gado por mecanismos dependientes del CYP3A4, adema´s de por mecanismos independientes. El apixaba´n prolonga la razo´n normalizada internacional y el TTPA dependiente de la dosis, pero su efecto en estas pruebas de coagulacio´n es mı´nimo a concentraciones terape´uticas. La inhibicio´n del factor Xa es la prueba preferida para la monitorizacio´n de su actividad.
Tanto el dabigatra´n etexilato como el rivaroxaba´n se han evaluado para la profilaxis tromboembo´lica en pacientes a los que se les realiza artroplastia total de cadera o de rodilla y han sido los resultados de estos ensayos clı´nicos pivotales los que han determinado la reciente aprobacio´n de ambos productos para las indicaciones mencionadas por la EMEA. El apixaba´n esta´ siendo todavı´a sometido a ensayos clı´nicos en fase III, por lo que no se va a revisar en el presente artı´culo.
a. Dabigatra´n frente a enoxaparina en cirugı´a ortope´dica mayor En el ensayo clı´nico RE-NOVATE se aleatorizaron 3.494 pacientes a los que se les realizo´ artroplastia total primaria de cadera para recibir 150 mg o 220 mg diarios de dabigatra´n etexilato (con una primera dosis de 75 o 110 mg, respectivamente, administrada entre una y 4 h tras la finalizacio´n de la cirugı´a) o bien 40 mg de enoxaparina iniciada 12 h antes de la cirugı´a y despue´s diariamente de 28 a 35 dı´as8. La variable principal de eficacia se definio´ como la combinacio´n de trombosis venosa profunda en la flebografı´a bilateral sistema´tica, la embolia pulmonar y la muerte por cualquier causa. No hubo diferencias significativas en la incidencia de esta variable, como muestra la tabla 2. Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a la variable secundaria (la suma de embolia pulmonar no mortal, la trombosis venosa proximal y la muerte relacionada con la ETV) ni en la incidencia de hemorragias graves. El NNT (number needed to treat ‘nu´mero de pacientes que es necesario tratar’), en cuanto a la variable principal, favorece al dabigatra´n, puesto que habrı´a que tratar a 150 pacientes con 220 mg de dabigatra´n para evitar un episodio de ETV o la muerte. En cambio, para la ETV sintoma´tica el NNT favorece a la enoxaparina (162 pacientes). El NNH (number ˜ ar’) favorece a la needed to harm ‘nu´mero necesario para dan enoxaparina, ya que habrı´a que tratar a 224 pacientes con dabigatra´n para observar una hemorragia grave adicional en comparacio´n con el tratamiento con enoxaparina. En el ensayo clı´nico RE-MODEL se aleatorizaron 2.076 pacientes a los que se les realizo´ artroplastia total de rodilla para recibir tambie´n 150 o 220 mg diarios de dabigatra´n etexilato (con la misma posologı´a que en el estudio anterior) o bien 40 mg de enoxaparina tambie´n desde 12 h antes de la cirugı´a, por 6 a 10 dı´as9. No hubo diferencias significativas en la variable principal de eficacia, ni en la variable secundaria (sus definiciones coinciden con las del estudio RE-NOVATE), ni en las hemorragias graves, como muestra la tabla 2. Los NNT favorecen al dabigatra´n (76 y 86 pacientes, segu´n se considere la variable principal o la ETV sintoma´tica). En cambio, el NNH favorece a la enoxaparina (557 pacientes para evitar una hemorragia grave). Las 2 dosis estudiadas de dabigatra´n (220 mg y 150 mg) han demostrado tener una eficacia y una seguridad similar a la enoxaparina, lo que permitirı´a una flexibilidad de dosis al utilizar la dosis inferior (75 mg de inicio y 150 mg en la dosis total diaria) en aquellos pacientes que puedan tener mayor tendencia a incrementar los valores plasma´ticos. b. Rivaroxaba´n frente a enoxaparina en cirugı´a ortope´dica mayor En el ensayo clı´nico RECORD-1 se aleatorizaron 4.541 pacientes a los que se intervino de artroplastia primaria de cadera para recibir 10 mg de rivaroxaba´n por vı´a oral una vez al dı´a, entre las 6 y las 8 h despue´s del final del acto operatorio, o bien 40 mg de enoxaparina subcuta´nea, iniciada 12 h antes de la intervencio´n y con la siguiente dosis administrada entre 6 y 8 h tras el cierre de la herida; se continu´a con las mismas dosis cada 24 h durante una media de 35 dı´as10. El rivaroxaba´n
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Tabla 2 Principales resultados de los ensayos que comparan dabigatra´n frente a enoxaparina Estudios
Variable principal de eficacia, %a
Variable secundaria de eficacia, %b
Hemorragias graves, %c
RE-NOVATE (pro´tesis de cadera) 220 mg de dabigatra´n 150 mg de dabigatra´n 40 mg de enoxaparina
6,0 (0,96) 8,6 (0,86) 6,7 (0,35)
3,1 4,3 3,9
2,0 1,3 1,6
RE-MODEL (pro´tesis de rodilla) 220 mg de dabigatra´n 150 mg de dabigatra´n 40 mg de enoxaparina
36,4 (0,14) 40,5 (0,57) 37,7 (1,3)
2,6 3,8 3,5
1,5 1,3 1,3
ETV: enfermedad tromboembo´lica venosa. Entre pare´ntesis porcentaje de trombosis sintoma´ticas. a Variable principal de eficacia: combinacio´n de trombosis venosa profunda en la flebografı´a sistema´tica, la embolia pulmonar y la muerte por cualquier causa. b Variable secundaria de eficacia: la suma de embolia pulmonar no mortal, trombosis venosa proximal y muerte relacionada con la ETV. c Hemorragias graves: hemorragia clı´nicamente relevante asociada a: a) descenso superior a 2 g/dl de hemoglobina; b) hemorragia que requiere transfusio´n de al menos 2 unidades de sangre o concentrados de hematı´es; c) hemorragia mortal, retroperitoneal, intracraneal, ocular o del canal medular, y d) que requiera suspender el tratamiento o que precise una reintervencio´n.
Tabla 3 Principales resultados de los ensayos que comparan rivaroxaba´n frente a enoxaparina Estudios
Variable principal de eficacia, %a
Variable secundaria de eficacia, %b
Hemorragias graves, %c
RECORD-1 (pro´tesis de cadera) 10 mg de rivaroxaba´n 40 mg de enoxaparina
1,1d (0,3) 3,7 (0,5)
0,2e 2,0
0,3 0,1
RECORD-3 (pro´tesis de rodilla) 10 mg de rivaroxaba´n 40 mg de enoxaparina
9,6d (0,7) 18,9 (2,0)
1,0f 2,6
0,6 0,5
ETV: enfermedad tromboembo´lica venosa. Entre pare´ntesis porcentaje de trombosis sintoma´ticas. a Variable principal de eficacia: combinacio´n de trombosis venosa profunda en la flebografı´a sistema´tica, la embolia pulmonar y la muerte por cualquier causa. b Variable secundaria de eficacia: la suma de embolia pulmonar no mortal, trombosis venosa proximal y muerte relacionada con la ETV. c Hemorragias graves: hemorragias mortales, que afecten un o´rgano crı´tico o que requiriesen reintervencio´n, ası´ como hemorragias clı´nicamente evidentes fuera de la zona quiru´rgica y asociadas a un descenso superior a 2 g/dl de hemoglobina o que requieran transfusio´n de al menos 2 unidades de sangre. d po0,05. e po0,01. f po0,001.
redujo significativamente tanto la variable principal de eficacia (compuesta de trombosis venosa profunda en la flebografı´a bilateral sistema´tica, la embolia pulmonar no mortal o la muerte por cualquier causa) respecto de enoxaparina (del 3,7 al 1,1%; po0,001) como la variable secundaria (mismas variables que en los ensayos de dabigatra´n) (del 2,0 al 0,2%; po0,001), como muestra la tabla 3. La incidencia de hemorragia grave en ambos grupos no fue estadı´sticamente significativa. Los NNT favorecen al rivaroxaba´n: 39 pacientes para evitar un episodio de ETV, sintoma´tica o no, y 444 pacientes para una ETV sintoma´tica. En cambio, el NNH favorece a la enoxaparina (549 pacientes). En el ensayo clı´nico RECORD-3 se aleatorizaron 2.531 pacientes a los que se intervino de artroplastia total de rodilla para recibir 10 mg al dı´a de rivaroxaba´n por vı´a oral, administrado entre las 6 y las 8 h tras la finalizacio´n de la cirugı´a, o bien 40 mg de enoxaparina subcuta´nea, iniciada 12 h antes de la cirugı´a y con la siguiente dosis administrada entre 6 y 8 h tras el cierre de la herida; se continu´a con una dosis diaria entre 10 y 14 dı´as11. La variable principal de eficacia ocurrio´ en el 9,6 y el 18,9%, respectivamente (tabla 3), con una reduccio´n relativa del riesgo del 49% (po0,001). La variable secundaria de eficacia ocurrio´ en el 1,0 y el 2,6%, respectivamente (p ¼ 0,01). Nuevamente, la incidencia de hemorragia grave no fue estadı´sticamente signifi-
cativa (el 0,6 frente al 0,5%). Los NNT favorecen claramente al rivaroxaba´n, tanto para ETV total (11 pacientes) como para ETV sintoma´tica (77 pacientes). En cambio, el NNH favorece marginalmente a la enoxaparina (1.117 pacientes). Parece importante destacar que no serı´a correcto utilizar estos datos para concluir que el rivaroxaba´n es ma´s eficaz que el ´ nicamente un estudio que compare los 2 fa´rmacos dabigatra´n. U directamente puede servir para extraer este tipo de conclusiones. Adema´s, aunque puedan parecer similares, todos los ensayos clı´nicos difieren entre sı´, tanto en la seleccio´n de los pacientes como en la interpretacio´n de las pruebas diagno´sticas (en este caso, las flebografı´as) o en la definicio´n de la variable de seguridad. La variable de seguridad en rivaroxaba´n cambio´ en la fase III para buscar los efectos derivados so´lo del fa´rmaco y no de la intervencio´n. Ası´, la definicio´n de hemorragia grave en los ensayos RE-NOVATE y RE-MODEL es distinta de la utilizada en los RECORD (tablas 2 y 3), dado que en este u´ltimo caso se propuso analizar los resultados inherentes al fa´rmaco y no al procedimiento quiru´rgico. Lo ma´ximo que se puede decir es que, a la luz de estos 4 estudios, el rivaroxaba´n muestra mejor eficacia que la enoxaparina (en las dosis utilizadas), con una seguridad similar, y que el dabigatra´n no es inferior a la enoxaparina, tambie´n con una seguridad similar. Por u´ltimo, ambos fa´rmacos son seguros tambie´n para el conjunto de efectos adversos, tanto en cuanto a la posible afeccio´n
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hepa´tica como a posibles efectos adversos cardiovasculares de otro tipo.
Limitaciones 1. Anestesia regional. La administracio´n de fa´rmacos anticoagulantes puede entrar en conflicto con la realizacio´n de te´cnicas aneste´sicas regionales, en las que es imprescindible el mantenimiento de la integridad hemosta´tica. Por esto, se han desarrollado protocolos de seguridad que permiten la tromboprofilaxis con ma´xima eficacia y la realizacio´n de las te´cnicas aneste´sicas regionales con la ma´xima seguridad, basados tanto en el fa´rmaco empleado como en la dosis y el momento en que se realiza su administracio´n. Estos protocolos esta´n consensuados para fa´rmacos, como heparina no fraccionada, HBPM o fondaparinux12. En el momento actual, ni el dabigatra´n ni el rivaroxaba´n poseen suficientes pruebas como para poder establecer unas recomendaciones o´ptimas en la realizacio´n concomitante de las te´cnicas de anestesia regional con seguridad. Pero es necesario distinguir las siguientes situaciones: 1.a. Anestesia subaracnoidea de puncio´n u´nica: en funcio´n de la farmacocine´tica de ambos fa´rmacos se puede afirmar que es posible el empleo de cualquiera de e´stos en el protocolo habitual, tras la realizacio´n de una puncio´n subaracnoidea u´nica, sin cate´ter permanente, ni trauma´tica ni repetida 1.b. Anestesia peridural con cate´ter permanente: en este caso es imprescindible una valoracio´n caso por caso de la relacio´n entre beneficio y riesgo si se opta por la tromboprofilaxis con dabigatra´n o rivaroxaba´n. De cualquier forma, se desaconseja el empleo del dabigatra´n si la te´cnica empleada conlleva la colocacio´n de cate´ter permanente para analgesia en el postoperatorio. Para la administracio´n del rivaroxaba´n se establecen los tiempos de seguridad teo´ricos descritos en su ficha te´cnica de 18 h para la retirada del cate´ter desde la administracio´n de la u´ltima dosis del fa´rmaco y al menos 6 h desde esta maniobra hasta la siguiente dosis. 1.c. Bloqueos perife´ricos: las recomendaciones para estas te´cnicas aneste´sicas son similares a las establecidas para los bloqueos neuroaxiales, aun si se tiene en cuenta que la consecuencia de una eventual complicacio´n hemorra´gica serı´a mucho menos grave que en el caso de las te´cnicas aneste´sicas neuroaxiales. 1.d. Monitorizacio´n neurolo´gica: en los pacientes en los que se decida el empleo concomitante de te´cnicas aneste´sicas regionales con cualquiera de estos fa´rmacos, se recomienda, mientras haya riesgo de hematoma espinal, una monitorizacio´n neurolo´gica adecuada que descarte signos y sı´ntomas de afectacio´n neurolo´gica, como paresia de miembros inferiores, dolor intenso en el territorio dependiente de la puncio´n, disfuncio´n vesical, etc. Probablemente, las recomendaciones que se podra´n establecer en un futuro, con el respaldo de la pra´ctica clı´nica, podra´n ser similares a las que se han propuesto de modo teo´rico fundamentadas en el modelo basado en la vida media del fa´rmaco y el tiempo en alcanzar el grado ma´ximo de anticoagulacio´n13, y que las sociedades cientı´ficas de anestesiologı´a debera´n refrendar. 2. Pesos extremos y edad avanzada. No es necesario el ajuste de dosis de dabigatra´n en pacientes con pesos corporales extremos (o50 kg o 4110 kg), pero se recomienda una monitorizacio´n clı´nica estrecha (en busca de signos de hemorragia o de anemia) durante el tratamiento. En ancianos
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˜ os) se recomienda reducir la dosis a 150 mg, ya que (475 an esta dosis ha demostrado tambie´n eficacia y seguridad. El rivaroxaba´n no requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos o con pesos corporales extremos. 3. Insuficiencia renal. Cerca del 80% del dabigatra´n circulante se ˜ ones. En pacientes con insuficiencia renal excreta por los rin moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), la experiencia clı´nica es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaucio´n. Por esto, se recomienda disminuir la dosis en estos pacientes a 150 mg una vez al dı´a (tomados en 2 ca´psulas de 75 mg). El dabigatra´n esta´ contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. El dabigatra´n es dializable, aunque no hay experiencia clı´nica que demuestre la utilidad de esta actuacio´n en ensayos clı´nicos. ˜ o´n elimina el 66% del Como se ha comentado antes, el rin rivaroxaba´n (la mitad metabolizado y la otra mitad como principio activo no modificado) y el resto se elimina por las heces. La glucoproteı´na (GP) P media su excrecio´n renal, al menos en parte, y los inhibidores de esta GP aumentan la concentracio´n del fa´rmaco. No es necesario un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave, el rivaroxaba´n debe usarse con precaucio´n y no se recomienda su uso en los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/ min. El rivaroxaba´n no es dializable. 4. Administracio´n concomitante de alimentos o de fa´rmacos. El consumo de alcohol y el ha´bito taba´quico no modifican la farmacocine´tica del dabigatra´n. La administracio´n concomitante de inhibidores de la bomba de protones disminuye su absorcio´n de un 20 a un 30%, pero no afecta a su eficacia farmacolo´gica. Debe utilizarse la dosis de 150 mg de dabigatra´n en pacientes que reciben amiodarona. Debe determinarse el valor de alanina-aminotransferasa antes de una intervencio´n quiru´rgica y se contraindica el uso de dabigatra´n en caso de enfermedad hepa´tica que pueda afectar a la supervivencia. Tambie´n esta´ contraindicado el uso concomitante de quinidina, y debe darse con precaucio´n si se administra verapamilo, claritromicina o rifampicina. No se recomienda el uso concomitante de dabigatra´n con clopidogrel y antagonistas de los receptores GPIIb y GPIIIa. No se observaron interacciones con diclofenac, pero al usar antiinflamatorios no esteroideos de semividas de eliminacio´n superiores a 12 h, se recomienda una estrecha vigilancia en busca de signos de hemorragia. El rivaroxaba´n se metaboliza en el hı´gado por mecanismos dependientes del CYP3A4, del CYP2J2 y por mecanismos no dependientes de e´ste. Puede usarse con precaucio´n en pacientes cirro´ticos con insuficiencia hepa´tica moderada (Child Pugh B), pero esta´ contraindicado en pacientes con hepatopatı´a asociada a coagulopatı´a y con riesgo clı´nicamente relevante de hemorragia. Tampoco se aconseja su uso en pacientes tratados con inhibidores del CYP3A4 o la GP P, como los antimico´ticos azo´licos (ketoconazol) y los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (ritonavir). Aunque no se observaron interacciones farmacocine´ticas o farmacodina´micas al administrar rivaroxaba´n con naproxeno, a´cido acetilsalicı´lico o clopidogrel, debe tenerse precaucio´n, ya que estos medicamentos aumentan de por sı´ el riesgo de hemorragia. Valoraciones finales Por tanto, tras estas consideraciones los autores de este trabajo quieren hacer las siguientes valoraciones:
1. Los nuevos anticoagulantes orales suponen un avance importante en el arsenal terape´utico para la prevencio´n de la ETV
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de los pacientes a los que se interviene de artroplastia de cadera o de rodilla. Sus principales ventajas consisten en la administracio´n por vı´a oral, su origen sinte´tico, su no induccio´n de trombocitopenia respecto a las HBPM y la no necesidad de controles biolo´gicos a los que obliga el tratamiento con antivitaminas K. En tromboprofilaxis tras cirugı´a ortope´dica las ventajas respecto de la habitual con HBPM no parecen demasiado relevantes, especialmente mientras el paciente esta´ au´n en el hospital. Sin embargo, en el paciente ambulatorio las ventajas se pueden destacar desde el punto de vista de una mayor facilidad y una mayor comodidad de administracio´n, en la que se asegura posiblemente un mejor cumplimiento terape´utico por parte del paciente. Por otra parte, las expectativas pueden ser muy importantes en el tratamiento y la prevencio´n secundaria de la ETV y en la prevencio´n de complicaciones tromboembo´licas arteriales en pacientes con fibrilacio´n auricular y sı´ndrome coronario agudo (indicaciones, en estos momentos, en desarrollo clı´nico). 2. En los ensayos clı´nicos de tromboprofilaxis tras cirugı´a electiva de cadera o de rodilla, los nuevos anticoagulantes han demostrado una eficacia y una seguridad por lo menos no inferior a la de la enoxaparina. No es posible establecer comparaciones entre dabigatra´n y rivaroxaba´n a partir de los estudios publicados, puesto que no se han comparado directamente. 3. Se aconseja el uso de dabigatra´n y de rivaroxaba´n en las indicaciones autorizadas, pero nunca fuera de su ficha te´cnica. Se entiende el enorme intere´s que puede suscitar el disponer de nuevos anticoagulantes orales que no precisan controles biolo´gicos perio´dicos (como las antivitaminas K), pero se cree que serı´a perjudicial la aparicio´n de efectos adversos secundarios a su utilizacio´n fuera de las indicaciones establecidas. Pueden ser prescritos, pero por ahora so´lo en la profilaxis tras cirugı´a electiva de cadera o de rodilla y observar escrupulosamente los intervalos de seguridad asociados al uso de cate´ter epidur y a las contraindicaciones (absolutas y relativas) que aparecen en la ficha te´cnica de cada uno de los 2 fa´rmacos revisados en este artı´culo. 4. Ante la falta de experiencia en la pra´ctica clı´nica habitual con estos nuevos anticoagulantes orales, se recomienda una
correcta utilizacio´n y un correcto seguimiento de los pacientes tratados, con la participacio´n y el conocimiento de los distintos especialistas involucrados en el tratamiento de la enfermedad.
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