Neurobiologia de las adicciones

Jorge Téllez-Vargas, MD

Neurobiología de las adiciones  Definición  El sistema cerebral de activación  El sistema cerebral de recompensa  La dopamina y el sistema de recompensa  Los péptidos CART  Cambios neurales de adaptación a la droga  El fenómeno de apetencia o craving  Mecanismos moleculares de la adicción  Mecanismos neurotróficos de la adicción  Plasticidad sináptica y aprendizaje  Papel de la corteza prefrontal  Corolario

Se debe saber que desde el cerebro, y exclusivamente desde el cerebro, surgen nuestros placeres, dichas, risas y bromas, además de nuestras penas, dolores, tristezas y lágrimas. Mediante el cerebro pensamos, vemos y distinguimos lo feo de lo bello, lo malo de lo bueno, lo agradable de lo desagradable… También nos hace delirantes o locos y nos infunde miedo o pavor, sea de noche o de día. HIPÓCRATES

Actualmente, la adicción a las drogas es considerada como una alteración crónica de los sistemas cerebrales de recompensa, que se relacionan íntimamente con las estructuras del sistema límbico. Las investigaciones de mediados del siglo pasado permitieron descubrir los llamados “centros del placer”, situados en la región hipotalámica, núcleos que podían ser estimulados por el investigador o por el mismo animal de investigación, como una manera de adaptarse a diversas situaciones estresantes. Existen varias sustancias que activan el sistema cerebral de recompensa y pueden producir adicción, que en el hombre corresponde a una enfermedad crónica y recurrente, caracterizada por el predominio absoluto de la apetencia (craving) y de los comportamientos encaminados a obtener nuevas dosis de la droga. Este comportamiento, a su vez, inhibe algunas conductas y estimula otros comportamientos. En el presente capítulo se analiza el funcionamiento de los sistemas cerebrales de recompensa, sus conexiones límbicas y frontales, así como las alteraciones de los circuitos cerebrales, que hoy en día, se consideran el sustrato biológico de los procesos de sensibilización y tolerancia, responsables del círculo vicioso comportamental que se observa en los adictos.

DEFINICION La adicción a las drogas, denominada también drogomanía, puede ser considerada como una compleja enfermedad del sistema nervioso central que se caracteriza porque el individuo adicto presenta compulsiones, apetencia o deseo incontrolado por consumir la droga y búsqueda y obtención de la droga a cualquier precio, lo cual ocasiona alteraciones en la salud y serias amenazas a su integridad física y a su vida. El desarrollo de la adicción y la aparición de apetencia son el resultado de la alteración directa del sistema cerebral de recompensa y de alteraciones indirectas de otros sistemas cerebrales, como el sistema de activación, que se relaciona con las emociones, y el sistema cognoscitivo. (1) El comportamiento de los mamíferos es el resultado de la interacción de tres grandes sistemas funcionales cerebrales: el sistema de activación, el sistema de recompensa y el sistema cognoscitivo. Los tres sistemas están íntimamente interconectados para funcionar armónicamente y permitir la adaptación satisfactoria del animal o del ser humano a su medio. Los tres sistemas están involucrados en el desarrollo de la adicción y en los comportamientos de búsqueda de la droga. Con frecuencia, el sistema

cognoscitivo es el último en mostrar alteraciones en los procesos de adicción, pero estas manifestaciones pueden ser tan graves (delirios, alucinaciones, déficit cognoscitivo) que impiden el buen desempeño del individuo, ponen en riesgo su vida y no permiten una adaptación adecuada al medio.

EL SISTEMA CEREBRAL DE ACTIVACION El cerebro necesitar ser activado en forma permanente y adecuada para poder realizar su función primordial: adaptar al organismo al ambiente, y así, asegurar su supervivencia y su reproducción. Existe controversia sobre las definiciones de activación y estado de vigilia e insomnio pero se acepta la existencia de diferentes estados de activación cerebral en la vigilia y durante el sueño. El sistema de activación comprende tres subsistemas:  El sistema de activación cerebral, propiamente dicho, se refiere a la regulación de la excitación del sistema nervioso central, que es realizada por el sistema reticular ascendente, situado en el tallo cerebral, excitación que varía durante el ciclo vigilia-sueño. (2)  El sistema de activación directa, o activación para la conducta orientada, se relaciona con las emociones y la motivación y es coordinado por el hipotálamo y las estructuras que componen el circuito de Papez o el denominado por algunos autores, como sistema límbico, que incluye además, la amígdala del hipocampo y la corteza prefrontal. (3)

Tálamo Dorso-Medial Corteza Prefrontal Pálido ventral

Ganglios Basales Dopamina Glutamato GABA

Núcleo Accumbens

VTA

Amígdala Baso-lateral

Amígdala Extendida

FIGURA 1. Circuito cerebral activador para la conducta dirigida hacia una meta. Modificado de Salivas & Volkow, 2005 (41) VTA: Area ventro-tegmentaria

Este sistema se encarga de la producción de respuestas corticales con adecuada calidad emocional, por ejemplo, curiosidad, ansiedad, angustia, placer, evitación, etc., y de coordinar las estructuras cerebrales para seleccionar las metas adecuadas y evaluar los signos que indican que el objetivo se ha conseguido. Si el objetivo es necesario para la sobre vivencia del individuo o para incrementar la posibilidad de reproducción, estas reacciones comportamentales son reforzadas por el propio sistema de recompensa y, si no resultan exitosas, son inhibidas por el sistema de castigo. (1) (Figura 1)  El sistema de activación periférica une el cerebro con la periferia, y al activarse permite la interacción del sistema nervioso central con los órganos periféricos mediante la acción del sistema nervioso autónomo (SNA) y el sistema hormonal vía hipotálamo. (1) Este sistema es primordial para la expresión de las emociones. En las adicciones se compromete el sistema de activación directa.

EL SISTEMA CEREBRAL DE RECOMPENSA El sistema cerebral de recompensa, concebido dentro del paradigma “de premiar lo bueno y castigar lo malo o errado” fue descubierto, en forma casual por James Olds y Peter Milner en 1956. (Figura 2) Olds estaba interesado en investigar el papel que desempeña la sustancia reticular en los procesos de aprendizaje y para ello desarrolló un protocolo de investigación mediante la estimulación eléctrica de este núcleo cerebral en ratas. Por un error técnico, posiblemente se dobló el electrodo durante la inserción, la estimulación se realizó a nivel del hipotálamo. El animal mostró señales de disfrutar la descarga eléctrica, razón por la cual los investigadores modificaron la experiencia, para permitir que el mismo animal pudiera en forma voluntaria presionar la palanca que produciría una nueva descarga eléctrica en los núcleos hipotálamicos. (4) Por la misma época, Delgado y colaboradores mostraron que la estimulación de algunas áreas cerebrales en gatos producía intensas conductas de escape que son similares a las observadas frente a estímulos aversivos intensos. (5)

FIGURA 2. James Olds (1922-1976)

Hoy se sabe que los centros del placer están conectados con las proyecciones dopaminérgicas y noradrenérgicas ascendentes que forman parte del haz cerebral medio y con las proyecciones terminales de estas neuronas en la corteza prefrontal, sitios en los cuales se localizan los mecanismos de estimulación directa y las regiones responsables de la activación general, en tanto que los centro aversivos están localizados en el sistema periventricular y son modulados por el GABA y la serotonina. (1) La auto-estimulación eléctrica se describió posteriormente en peces, perros, gatos, delfines y en el hombre mismo. Los hombres describieron sus experiencias, como sensación de bienestar, alegría y una sensación inusual de sentirse muy bien; en tanto que la estimulación aversiva les producía sensaciones de ansiedad, ansiedad anticipatoria, y sentimientos de aislamiento y abandono. Existen varios centros de bienestar en el cerebro y la estimulación de cada uno de ellos origina sensaciones placenteras diferentes. Un mismo animal puede autoestimular varios centros y cambiar la estimulación de un centro a otro, y es más, las condiciones ambientales pueden modificar las preferencias del animal de experimentación: una rata sedienta preferirá estimular un determinado centro cerebral, muy diferente al seleccionado por una rata hambrienta. La estimulación del sistema cerebral de recompensa es realizada por catecolaminas, como la dopamina y la serotonina, respuesta que es modulada por los péptidos opioides. Las sustancias que producen adicción pueden estimular la liberación de algunos neurotransmisores o simular su acción a nivel de los receptores situados en el sistema cerebral de recompensa. El sistema cerebral de recompensa está involucrado en todas las conductas y necesidades básicas: búsqueda de agua y alimento, actividad sexual y comportamientos de agresión. La disminución de los niveles de glicemia ocasionada por la deprivación de alimento, produce hambre, sensación que motiva intensamente al animal para buscar alimento, pero también estimula, en forma intensa, al sistema de recompensa para hacer placentera la búsqueda del alimento. Cuando el animal ha consumido suficiente alimento o ha bebido los líquidos necesarios, los centros de saciedad suprimen la estimulación del sistema cerebral de recompensa. Igual acción se produce en la respuesta sexual, aunque de acuerdo con la teoría de Coolidge el animal no copula siempre con la misma hembra, porque el fin último de su actividad sexual es la reproducción, y el copular con hembras distintas aumenta la posibilidad de reproducirse. La agresión también se asocia con el sistema cerebral de recompensa. Aunque no produce una sensación directa de placer, el comportamiento agresivo resulta útil para sobrevivir y para la búsqueda de compañero sexual. Pero así

mismo, la conducta agresiva es inhibida por el comportamiento del otro y por las señales inhibitorias de la víctima, como el dolor o la presentación de comportamientos de sumisión.

Estriado Lóbulo frontal Sustancia nigra

N. Accumbens Area ventro-tegmentaria

FIGURA 3. Circuito cerebral de recompensa conformado por el área ventro-tegmentaria y el núcleo accumbens y sus proyecciones dopaminérgicas a la corteza prefrontal.

De este modo, el sistema de recompensa cerebral, constituido por sistemas de premio y castigo, resulta eficiente y la búsqueda del placer no inhibe la adaptación natural del animal al ambiente. Desafortunadamente, como sucede en otros seres vivos, en el hombre el sistema de recompensa puede alterarse y producir síntomas o comportamientos, que son el resultado de alteraciones en los mecanismos de control, como la bulimia o la anorexia, algunos trastornos del comportamiento sexual o la conducta impulsiva y agresiva.

LA DOPAMINA Y EL SISTEMA DE RECOMPENSA El sistema de dopamina juega un papel importante en el comportamiento emocional y en las adicciones, como se demostró en los estudios con estimulación eléctrica de los centros del placer, que son sensibles a la dopamina y a la acción del sistema dopamina del mesencéfalo, que se origina en las neuronas del área tegmental (VTA) que envían sus proyecciones a las estructuras del sistema límbico, especialmente a la periferia del núcleo accumbens y a la corteza prefrontal, que como ya se señaló, forman parte del sistema cerebral de recompensa. (6) (Figura 3).

Estudios recientes de autoadministración de cocaína en animales como las moscas de la fruta (7) los gusanos planaria (8) , los peces (9) y los cangrejos de mar (10) sugieren que la activación dopaminérgica de las vías de acción y de sensibilización de la cocaína forman parte de una matriz neural conservada a lo largo del camino evolutivo que existe entre dichos animales, los vertebrados superiores y el hombre. Las vías dopaminérgicas dan soporte a funciones y a conductas esenciales para la conservación y reproducción de los animales. La transmisión dopaminérgica en el núcleo accumbens se incrementa durante las acciones que recompensan la alimentación, el beber líquidos o la actividad sexual y con la administración de sustancias que producen adicción, como la cocaína. La administración crónica de estas sustancias produce en el largo tiempo, cambios adaptativos en la transmisión dopaminérgica, que se traducen en la desensibilización del sistema de recompensa a algunas sustancias y la sensibilización a otros fármacos. Las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas proyectan sus axones sobre las células espinosas de tamaño medio del núcleo accumbens dotadas de receptores dopaminérgicos sinápticos y extrasinápticos. Estas células sintetizan y acumulan en su interior GABA y péptidos opioides endógenos (encefalinas y dinorfinas) que se activan por la presencia o evocación de agua o de comida o de cocaína, si se ha probado previamente. Las neuronas espinosas medias que poseen receptores D1 sintetizan principalmente dinorfinas y proyectan sobre receptores opioides kappa; las neuronas que tienen receptores D2 sintetizan encefalinas y proyectan sobre receptores opioides mu. Como consecuencia, puede anticiparse que la posible utilidad terapéutica de los agentes selectivos D1 y D2 en la adicción a la cocaína debe ser distinta, de acuerdo con el receptor estimulado. A su vez, las neuronas espinosas medias proyectan sobre otras regiones de los circuitos de recompensa entre las que se incluye el hipotálamo lateral (centros de la comida y sexual), la corteza prefrontal medio y otras estructuras límbicas. El 90-95% de la masa del núcleo accumbens esta conformada por estas neuronas espinosas de tamaño medio que reciben también cientos de miles de axones con glutamato procedentes de la corteza prefrontal, la amígdala, el hipotálamo y el tálamo. (11) Las neuronas del núcleo accumbens poseen sinapsis dobles en sus dendritas con proyecciones dopaminérgicas y glutamatérgicas. Habitualmente, las neuronas espinosas del núcleo accumbens se encuentran en un estado de activación bajo que puede aumentar si hay suficiente entrada de glutamato; en esta circunstancia, las proyecciones dopaminérgicas se hacen excitadoras mediante su acción en los receptores D1. (12) El papel modulador de la dopamina en los circuitos de recompensa se ejerce merced a esa condición de membrana bi-estable que poseen estas neuronas espinosas medias y las neuronas corticales conectadas a ellas por axones dopaminérgicos. (12) La cocaína, las anfetaminas, el alcohol, los opioides, el cannabis y la nicotina incrementan también las concentraciones de DA en la unión dopaminérgica del

núcleo accumbens, razón por la cual, cada una de ellas puede inducir el deseo de consumo de otras sustancias.(12) Hasta hace algunos años se creía que la actividad de recompensa era producida por la liberación de dopamina en la hendidura sináptica, estimulada por el fármaco o la droga. Hoy se sabe que el neurotransmisor no se libera en la primera fase de contacto con la droga, y como lo ha señala Shultz, aun cuando la liberación de dopamina se incrementa durante las actividades placenteras, su concentración es mayor durante la fase de anticipación de la experiencia placentera. (13) De este modo, una recompensa inesperada causa intensa estimulación dopaminérgica que disminuye con la repetición y el aprendizaje, siempre y cuando la estimulación dopaminérgica no evoque otras situaciones de estimulación de tipo dopaminérgico y, por el contrario, la falta de expectación de la recompensa inhibe la producción de dopamina. Este hecho pone de manifiesto que la respuesta de las neuronas mesencefálicas productoras de dopamina es el resultado del aprendizaje y la codificación y anticipación del error durante la expectativa de recompensa. (14) Redgrave considera que las señales de dopamina responden a la presencia de diferentes estímulos, no siempre evocados, lo cual favorece el aprendizaje asociativo, que no siempre está conectado con situaciones que evocan placer. (15)

Di Chiara considera que la adicción a las drogas es un trastorno del aprendizaje asociativo relacionado con la dopamina. El autor postula que tanto el aprendizaje asociativo como la activación de las neuronas dopaminérgicas por parte de factores naturales de recompensa producen fenómenos de habituación de la liberación de dopamina, fenómeno que no se observa en los individuos adictos, en quienes la respuesta de la dopamina es cada vez mayor después de repetir las dosis de la droga adictiva. Estas consecuencias neuroquímicas pueden fortalecer la asociación entre el estímulo saliente y la recompensa, y podría explicar la aparición de conductas, como la búsqueda y obtención de la droga adictiva. (16) Las anteriores observaciones respaldan la hipótesis de Di Chiara y North (1992) que sugiere que la recompensa posee dos fases: la fase de incentivación, en la cual se anticipa el placer, y la fase de consumación, en la cual se percibe la sensación placentera de haber logrado la meta propuesta. (17) En el lenguaje coloquial se afirma que esperar por una recompensa resulta tan placentero como alcanzar la recompensa misma, situación que se experimenta, por ejemplo, durante el enamoramiento y el cortejo sexual. Al parecer, la dopamina está íntimamente ligada a la fase preparatoria y puede explicar algunas conductas relacionadas con la adicción, como la inducción de apetencia (craving) en individuos en abstención, cuando ven una película en la cual se está fumando crack, o cuando un adicto a la nicotina, en fase de abstención, visita una tienda de pipas para fumar. (1)

Los receptores de dopamina, sin duda alguna, juegan un papel muy importante en las conductas de recompensa y en la búsqueda anormal de objetos que estimulan el sistema de recompensa. Comportamientos como la glotonería, la hipersexualidad, el juego patológico, los comportamientos de alto riesgo y las adicciones pueden ser el resultado de la compensación neurobiológica de alguna alteración congénita en el sistema de recompensa, que requiere de un mayor grado de estimulación para alcanzar el nivel de bienestar. Esta deducción puede estar respaldada por el hecho de que el metilfenidato evoca sentimientos de placer en los individuos, no abusadores, que tienen niveles bajos de receptores cerebrales D2 y sensaciones de aversión en los individuos que poseen niveles altos de este receptor. (18) La neurotransmisión dopamino-glutamato-gabaérgica entre el núcleo accumbens (lugar universal de las adicciones), el área tegmental ventral (lugar de las recompensas naturales) y la corteza prefrontal (lugar de las funciones ejecutivas) resulta clave para entender la alteración de los mecanismos cerebrales de la recompensa o placer que se observan en la cocainomanía. Hoy en día, se sabe que también están implicados en esa función otros sistemas de neurotransmisión (serotonina, acetilcolina, óxido nítrico y neuropéptidos) y otras cerebrales (sistema mesolímbico, núcleo pálido ventral, amígdala, hipocampo, hipotálamo y núcleo pedúnculo-pontino tegmental) cuya función aún no ha sido desvelada totalmente. (12) En resumen, las drogas de adicción utilizan el mismo circuito de recompensa (área ventral tegmentaria/núcleo accumbens) que los estímulos naturales (hambre, sed, cortejo sexual) y simulan la acción de estos estímulos, pero poseen una ventaja competitiva: liberan una mayor cantidad de dopamina y su estimulación es más prolongada. (19)

LOS PEPTIDOS CART En 1995, Douglas y colaboradores, detectaron en el núcleo estriado de las ratas un tipo especial de RNA mensajero, cuya expresión se incrementa cinco veces con la administración de psicoestimulantes, como la cocaína o la anfetamina y lo denominaron CART (cocaine-and amphetamine-regulate transcripts). Aunque su presencia se ha demostrado en diferentes áreas cerebrales (núcleo accumbens, VTA, amígdala), en órganos endocrinos y aún en el intestino (también se llaman péptidos cerebro-intestinales), el aumento en la expresión de los CART después de la administración de psicoestimulantes sólo se observa en el núcleo estriado, lo cual indica que estos péptidos están asociados con el sistema de recompensa y la adicción a las drogas. Los CART son péptidos secretados por las neuronas, que cruzan rápidamente la barrera hematoencefálica, y su actividad está relacionada con diversas funciones como la alimentación, la respuesta al estrés, el procesamiento de los datos sensoriales o la regulación de las funciones autónomas centrales.(20)

Existen diferencias de género en la secreción de los CART; en condiciones normales la secreción en el núcleo accumbens es mayor en hombres que en mujeres pero después de la administración de varias dosis de cocaína la expresión de los CART se incrementa en la amígdala en los hombres pero no en las mujeres, mientras que a nivel del núcleo accumbens se observa el fenómeno contrario. (21) Es posible que las investigaciones futuras se encaminen a identificar o sintetizar moléculas agonistas o antagonistas de los CART como estrategia terapéutica para el control de las adicciones y el tratamiento de entidades como la anorexia y la bulimia, que como se comentó anteriormente, resultan de alteraciones en el sistema cerebral de recompensa. (1)

CAMBIOS NEURALES DE ADAPTACION A LAS DROGAS La dependencia a una droga es el resultado de los cambios neurales que se producen en el organismo en un intento por adaptarse a la estimulación del sistema de recompensa producida por la droga. Los cambios inducidos por las drogas corresponden a los fenómenos de sensibilización y tolerancia. La tolerancia se define como la necesidad de incrementar las dosis de la sustancia adictiva para experimentar el mismo efecto o reacción. Se presenta con todas las drogas y corresponde a una disminución progresiva de la intensidad de la acción estimulante de la droga en el sistema cerebral de recompensa (1). Mediante un aumento de la inducción enzimática la droga es eliminada más rápidamente del organismo y aunque su efecto máximo se mantiene, su efecto total es más débil y actúa durante un lapso más breve (1). Algunas sustancias como las benzodiacepinas, los barbitúricos, la nicotina y el alcohol desarrollan rápidamente fenómenos de tolerancia. La tolerancia es el resultado de un esfuerzo del organismo por mantener la homeostasis, que comprende cambios en los receptores, las proteínas G, los canales de membrana, los segundos y terceros mensajeros y cambios genómicos. La tolerancia puede ser de tipo farmacodinámico. En este caso, puede ser aguda o crónica, y es debida a desensibilización rápida, fosforilación del receptor o cambios genómicos que se traducen en disminución de la tasa de síntesis del receptor y en expresión de formas alteradas del receptor (1). La sensibilización es el aumento de la respuesta a la administración consecutiva de varias dosis de la droga adictiva (22). La sensibilización se relaciona con el estado de la función hepática, y es mayor cuando existe compromiso hepático, como se observa en los alcohólicos en quienes dosis bajas de alcohol producen efectos tóxicos severos. La sensibilización produce una mayor reactividad del sistema de la dopamina.

La dependencia física es una consecuencia de la tolerancia. Se caracteriza por la presentación de un síndrome comportamental específico para cada droga adictiva y de síntomas típicos al descontinuar su administración o al emplear sustancias antagonistas. Es el resultado de la activación de los mecanismos homeostáticos responsables del desarrollo de tolerancia, que estaban siendo inhibidos por la droga adictiva. (1) El grado de dependencia física varía de acuerdo con la droga utilizada. Los opiodes, el etanol, los barbitúricos y los ansiolíticos provocan síntomas intensos de dependencia física, en cambio el cannabis produce rápida tolerancia pero menor grado de dependencia física. El LSD y otros alucinógenos producen rápida tolerancia pero no desarrollan dependencia física, en tanto que las anfetaminas no ocasionan síntomas físicos de abstinencia. (1) La dependencia psíquica se refiere a los síntomas afectivos que se presentan al suspender la administración de sustancias adictivas. El síntoma más común es la disforia que es debida a la depresión del sistema de recompensa cerebral, por disminución de las concentraciones de dopamina. (1) La tolerancia y dependencia no solamente dependen del perfil farmacocinético de la droga de abuso. Se relaciona también con algunas variables ambientales, por ejemplo, las recaídas y la apetencia son más intensas en los individuos con estrés alto y el desarrollo de la tolerancia es más lento en los pacientes a quienes se administra morfina de acuerdo con un plan terapéutico que en los individuos que se auto-administran esta droga.

EL FENOMENO DE APETENCIA O CRAVING La apetencia (craving) o deseo intenso de consumir la droga que sufren varios adictos es un fenómeno complejo y parcialmente conocido, que resulta tanto de la capacidad de refuerzo positivo de la droga (el placer y la «euforia cocaínica») como de refuerzo negativo (la denominada «abstinencia motivacional») por la cual los estímulos placenteros habituales dejan de ser motivadores. (12) La instalación de los dos procesos opuestos en el cocainómano impulsa a la repetición compulsiva de ciclos de intoxicación-apetencia que se presentan con intensidad variable y diferentes consecuencias en cada paciente. (23) La apetencia puede aparecer al suspender el consumo de la droga (abstinencia) ocasionando disminución de la actividad de la dopamina que se manifiesta por un sentimiento de anhedonia o puede desarrollarse en adictos en abstención como respuesta a la administración de una dosis única de la droga (priming effect) o como respuesta a diversas señales relacionadas con esta posibilidad (cue-induced craving). (1) En las personas vulnerables, la apetencia progresa muy rápidamente y una vez instalada es disparada por elementos del ambiente que activan el sistema límbico, especialmente, la amígdala y la corteza del cíngulo. La experiencia de la apetencia por la cocaína y de otros fenómenos característicos de la adicción a esta droga (su peculiar patrón de recaídas y la

psicosis cocaínica) se ha relacionado con las alteraciones en la capacidad de discriminar los efectos de la cocaína, la sensibilización y la tolerancia neuronal observadas en laboratorios de farmacología. (24) No obstante, la naturaleza biológica de todos estos fenómenos dista de estar aclarada. La sensibilización neuronal tiene aspectos condicionados y otros que no lo parecen, e involucra a los mismos sistemas dopaminérgicos mesocorticales y estructuras aferentes y eferentes del la corteza prefrontal y límbico-medial a los cuales ya hemos hecho mención. Algunos autores suponen que la sensibilización neuronal por cocaína y la tolerancia son fenómenos igualmente derivados de la exposición a la droga que podrían estar disociados solo en su secuencia temporal y que dependen del contexto para su configuración y su expresión. (25) El fenómeno de la apetencia que contribuye a la extensión y al mantenimiento de los ciclos de consumo disminuye solo gradual e irregularmente después de semanas de abstinencia y se reproduce con facilidad tras meses, e incluso años, de abstinencia. La apetencia o craving es la principal causa de recaídas en los adictos en tratamiento y de ahí, la importancia de dirigir todos los esfuerzos terapéuticos para lograr su control.

MECANISMOS MOLECULARES DE LA ADICCION Sin duda alguna, las drogas inducen cambios en la trascripción de factores genéticos en las proteínas nucleares que se ligan a las regiones reguladoras en determinados genes y que a su vez, regulan su propia trascripción en el RNA mensajero. AMP cíclico y proteínas CREB Las proteínas CREB (cAMP response element binding protein) son las responsables de varios procesos de trascripción que requieren la activación de las vías de fosforilacíon de esta proteína para activar diversas cascadas de transducción, como la vía del AMP cíclico, la protein-kinasa A (PKA), el calcio intracelular vía kinasas dependientes de la calmodulina (CaMK) o la fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K). En las adicciones se ha observado regulación hacia arriba (up regulation) de las proteínas CREB como un posible mecanismo homeostático para compensar la regulación hacia abajo (down regulation) del AMPc producida por la droga. (26) El núcleo ceruleus es el mayor productor de noradrenalina cerebral, neurotransmisor que regula la atención, la vigilancia y el sistema nervioso autónomo (SNA). La regulación hacia arriba (up regulation) de las proteínas CREB y de la vía del AMPc en el núcleo ceruleus es responsable de varios de los síntomas que se presentan en la dependencia física y en los períodos de abstinencia de los opiáceos. (27)

La exposición crónica a los opiáceos, a la cocaína y al alcohol produce regulación hacia arriba (up regulation) de las proteínas CREB en el núcleo accumbens que disminuye, finalmente, los efectos de recompensa originados por las drogas (sensaciones placenteras) y dan origen a la aparición de disforia, síntoma que se aprecia precozmente en los períodos de abstinencia. (26)

Los esfuerzos de los investigadores están encaminados actualmente a identificar los genes diana de las proteinas CREB. Uno de ellos corresponde a la dinorfina, un péptido opioide que se expresa en las neuronas espinosas del núcleo accumbens y cuya inducción es estimulada por el consumo crónico de drogas. La dinorfina liberada por las neuronas del accumbens contribuye a la presentación de disforia al alterar el mecanismo de feed-back negativo de las neuronas dopaminérgicas del área ventro-tegmentaria. La dinorfina se liga a los receptores opioides tipo K de los cuerpos y terminaciones de las neuronas dopaminérgicas del área ventro-tegmentaria para inhibir su actividad y disminuir la liberación de dopamina. (28) Los antagonistas del receptor opioide tipo K pueden atenuar el aumento de la expresión de la proteína CREB y poseen un efecto antidepresivo. Genes de expresión temprana Los genes tempranos inmediatos es una clase de genes cuya expresión es inducida a los pocos minutos de exposición al estímulo. Las familias de genes tempranos inmediatos denominadas Fos y Jun tienen actualmente un especial interés en el estudio de las adicciones. (26) La familia de trascripción de factores Fos incluye c-Fos, FosB, Fos relacionados con antígenos 1 y 2 (Fra-1 y 2) y Δ fos, quienes junto con los factores de trascripción Jun (c-Jun, JunB, JunD) forman la proteína activadora 1 (AP-1) que liga sitios específicos en la trascripción del DNA y posee un papel inductor o inhibidor dependiendo del sitio de unión.(26) La exposición aguda a las drogas de abuso rápidamente induce todos los miembros de la familia Fos tanto en el núcleo accumbens como en el estriado dorsal, inducción que desaparece al cabo de unas pocas horas. Sin embargo, los genes del grupo Δ fosB, aunque inducidos modestamente, su inducción se mantiene durante semanas, y se acumula con cada nueva exposición a la droga adictiva, e incluso, persiste después de varias semanas de haberse suspendido el consumo. La inducción del Δ fosB es producida por casi todas las sustancias adictivas no solamente en los núcleos estriado y accumbens sino también en amígdala y corteza prefrontral. (29) En respuesta a la exposición crónica a drogas de abuso se produce regulación hacia arriba (up regulation) de Δ fosB en las espinas mediales de las neuronas dopaminérgicas del accumbens y el estriado, espinas que contienen neuropéptidos como la sustancia P y la dinorfina, y que al parecer, están relacionados con las conductas de compulsión observadas en los adictos y con los fenómenos de sensibilización a la droga. (30)

Actualmente se intenta identificar los genes diana de la familia Δ fos. Los genes candidatos son el gen de la dinorfina y el gen de la sub-unidad Glu-2 del receptor AMPA, que se ha observado sobre-expresado en ratones transgénicos expuestos crónicamente a cocaína. (26) Sustancia P El neuropéptido P y su receptor NK 1 se expresan intensamente en las áreas cerebrales que se relacionan con trastornos afectivos. Los estudios preclínicos demuestran que las sustancias antagonistas del receptor NK1 poseen efectos ansiolíticos y antidepresivos. En los animales de experimentación en los cuales se ha abolido el receptor NK 1 mediante la técnica de recombinación homóloga en células embrionarias pluripotenciales, se ha observado alteraciones en la amplificación y codificación de la intensidad de respuesta de estímulos nociceptivos, abolición de la respuesta de analgesia producida por el estrés y ausencia de agresividad frente a la invasión territorial, respuestas biológicas que son trascendentales en la supervivencia del animal. (31)

Además, en algunos modelos de ansiedad, como el ensayo “light-dark box” o la separación materna, los animales carentes del receptor NK1, mostraron una disminución de la respuesta, lo que sugiere que el receptor NK1 está implicado en el control de la ansiedad y en la respuesta de adaptación al estrés.(31) Existen evidencias que sugieren que la sustancia P puede ejercer un papel importante al mediar las propiedades motivacionales de las drogas de abuso. La inyección i.c.v. de Sustancia P produce estimulación psicomotora e induce el condicionamiento de preferencia de plaza (CPP) en animales de experimentación. (26) El receptor NK1 está intensamente expresado en el núcleo accumbens, amígdala e hipotálamo, regiones cerebrales del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico implicadas en el refuerzo positivo de los recompensantes naturales y las drogas de abuso. En el estriado dorsal y ventral, el receptor NK1 se encuentra localizado exclusivamente en las grandes neuronas colinérgicas, localizando conjuntamente con receptores dopaminérgicos D2 y D5. (31) La administración repetida de drogas de abuso como los opiáceos y los psicoestimulantes provoca respuestas de adaptación en el cerebro que pueden eventualmente contribuir al desarrollo de la adicción, como la sensibilización locomotora que consiste en un progresivo y persistente aumento de las propiedades psicomotoras de las drogas con las sucesivas administraciones intermitentes. Esta sensibilización conductual depende de la facilitación en la transmisión glutamatérgica y dopaminérgica en el prosencéfalo basal, que es de fundamental en los aspectos motivacionales de la drogadicción (apetencia), la búsqueda compulsiva de la droga y las recaídas en el consumo. (31)

MECANISMOS NEUROTROFICOS DE LA ADICCION No causa sorpresa observar que la administración crónica de sustancias adictivas altera la morfología de las neuronas de los circuitos cerebrales de recompensa. La administración crónica de cocaína disminuye el tamaño y el volumen de las neuronas dopaminérgicas del área ventro-tegmental y ocasiona cambios y lesiones en el citoesqueleto de estas neuronas. Se supone que estas alteraciones se traducen en disminución de la transmisión dopaminérgica que se manifiesta como disforia durante la fase de abstinencia. (26) Se ha observado cambios en la complejidad de las ramificaciones dendríticas y en el número de espinas mediales de las neuronas del accumbens y de la corteza prefrontal en ratas sometidas a exposición crónica con cocaína y anfetamina. Estas lesiones del circuito limbico-cortical serían las responsables de las manifestaciones volutivas (apetencia, búsqueda compulsiva de la droga) y del compromiso en el juicio y en la toma de decisiones que presentan los pacientes adictos. (32) Factores neurotróficos Las neuronas dopaminérgicas del área ventro-tegmentaria expresan el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la neurotrofina 3 (NT3), así como sus respectivos receptores, los receptores TrkB y TrkC, respectivamente. Estudios recientes han mostrado que el BDNF y la NT3 influyen en el proceso de sensibilización a la cocaína y regulan la transmisión dopaminérgica en el núcleo accumbens y que las bajas concentraciones de BDNF podrían ser responsables de las señales que inducen la apetencia al consumo de cocaína (cue-induced cocaine craving), aún después de 90 días de haberse suspendido el consumo. (26) Otros factores neurotróficos como el factor neurotrófico ciliar, el factor de crecimiento de los fibroblastos, y el factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF) parecen estar relacionados con el fenómeno de sensibilización producido por los psico-estimulantes. La administración de GDNF en el área ventro-tegmentaria disminuye la regulación hacia arriba (up regulation) de las proteínas intracelulares producida por la cocaína. El BDNF y la NT3 modulan la abstinencia de los opiáceos y las señales noradrenérgicas. (33) La exposición repetida a las drogas de abuso altera las cascadas de señales en el sistema dopaminérgico meso-límbico. Los factores neurotróficos que se ligan a la familia de receptores TrK activan varias cascadas de trasducción de señales, como la vía de la protein-kinasa o la fosfolipasa C. La exposición repetida a la morfina produce alteraciones en la vía de la fosfolipasa C y activa la vía del fosfatidil-inositol en el área ventro-tegmentaria, con la consiguiente alteración de la plasticidad neuronal. (26) La cocaína produce alteraciones en la kinasa dependiente de la ciclina (Cdk5) enzima encargada de regular la citoarquitectura neuronal y que juega un papel importante en la migración neuronal, la dinámica de la actina, la estabilidad de

los microtúbulos, la estabilidad de la sinapsis y la plasticidad cerebral, funciones que se alteran en los abusadores crónicos y que seguramente se relacionan con las alteraciones cognoscitivas que se observan en estos individuos. (34) Neurogénesis Varios investigadores han observado que las drogas adictivas producen alteraciones en la citoarquitectura del hipocampo, cambios que aunque no se han desvelado completamente, sugieren estar relacionados íntimamente con el fenómeno de adquisición y mantenimiento de las conductas de búsqueda de la droga adictiva. La exposición crónica a las drogas de abuso disminuye el nacimiento de nuevas células en la zona granular del hipocampo. La administración crónica de morfina, opiáceos o nicotina disminuye la neurogénesis en la zona granular y en el giro dentado, en tanto que el etanol inhibe la diferenciación celular y la sobrevivencia celular en la zona subgranular del hipocampo de la rata. (35) El significado funcional de estas alteraciones aún no se ha dilucidado pero la evidencia creciente sugiere que existe correlación entre la neurogénesis del hipocampo y los procesos de aprendizaje y memoria, procesos que se muestran comprometidos, a nivel molecular y cognoscitivos, en los adictos.

PLASTICIDAD SINÁPTICA Y APRENDIZAJE El glutamato juega un papel preponderante en los mecanismos neurales del aprendizaje, ya sea de tipo asociativo o instrumental. La exposición a drogas adictivas produce cambios neurales persistentes que se manifiestan en modificaciones del comportamiento, la fisiología, la farmacodinamia y la expresión genética que alteran el proceso de aprendizaje asociativo. Por ejemplo, la sensibilización (aumento de la capacidad de respuesta) de los circuitos neuronales permite “valorar como positiva” la acción de la droga en el circuito cerebral de recompensa y puede incrementar el aprendizaje instrumental y el asociativo o Pavloviano. Este hecho contribuye a la progresión de la adicción que puede pasar del consumo simple y esporádico a la apetencia y a la búsqueda compulsiva de la droga adictiva. (36) Por estas razones algunos autores consideran la adicción como una enfermedad del aprendizaje y la memoria. (19) La liberación de dopamina en el circuito cerebral de recompensa produce una “señal de placer” pero este neurotransmisor liga las propiedad placenteras experimentadas al alcanzar la meta y la acción de obtenerla, dando lugar a una conducta relacionada con la recompensa, a un aprendizaje de tipo asociativo. (19)

Las drogas adictivas modifican los receptores y la transmisión glutamatérgica durante el proceso de aprendizaje asociado a la droga, al modificar el metabolismo de los receptores NMDA y AMPA y los mecanismos de potenciación a largo plazo (LTP), una de las formas de plasticidad sináptica glutamatérgica. El proceso de LTP posee dos fases: una etapa de rápida inducción en la cual se libera glutamato, se produce despolarización post-sináptica y se activa el receptor NMDA y una fase e mantenimiento de la respuesta que involucra cambios en la liberación del glutamato y en la sensibilidad del receptor AMPA. Los cambios en el LTP y en el receptor NMDA y en la expresión o sensibilización de los receptores AMPA son el sustrato biológico de los diferentes aspectos del aprendizaje por recompensa y del aprendizaje relacionado con la exposición a las drogas adictivas. (37) Los mecanismos de aprendizaje como respuesta a la exposición de drogas adictivas no solo involucran las vías glutamatérgicas sino que precisan de los circuitos neurales que interactúan con las neuronas dopaminérgicas situadas en el área ventro-tegmental, cuyos axones terminan en los núcleos accumbens y estriado y en la corteza prefrontal. Jones y Bonci (36) hacen énfasis en el papel que juegan las sinapsis glutamatérgicas del VTA porque en ellas se producen los cambios más tempranos en la adaptación neural a las drogas de adicción, porque:  Las neuronas dopaminérgicas de la VTA son responsables de la recompensa y de las señales aprendidas por condicionamiento clásico con los predictores de recompensa.  Estas neuronas son controladas por vías glutamatérgicas  Los sitios de preferencia inducidos por la cocaína dependen de los receptores de glutamato situados en la VTA  La VTA es probablemente el sitio de iniciación de los procesos de sensibilización. Carlezon y colaboradores sugieren que un aumento transitorio en la expresión de la sub-unidad 1 del receptor de glutamato (GluR1) en la VTA iniciaría el proceso de adaptación neuronal al permitir el ingreso de calcio a la neurona. (38) De otra parte, las ráfagas de disparo de dopamina por parte de las neuronas del TVA estimula la liberación de otros neuropéptidos y la expresión de los genes tempranos inmediatos, anteriormente mencionados. Estos hechos sugieren que la activación del receptor NMDA juega un papel importante en la regulación y afinamiento de la actividad de las neuronas dopaminérgicas. En primer lugar, el receptor NMDA estimula la inducción de LTP en las respuestas del receptor AMPA y en segundo lugar, hace más eficiente la liberación de dopamina al estimular el disparo en salvas por parte de las neuronas dopaminérgicas. (36) En resumen, existen evidencias que permiten suponer que la plasticidad neural inducida por las drogas ocurre en las células dopaminérgicas del VTA y que tanto la dopamina como el glutamato son necesarios en los procesos de

aprendizaje neural en el sistema de recompensa cerebral. Esta clase de aprendizaje, no esta ligado solamente a alcanzar las metas y obtener un refuerzo inmediato, mediante la liberación de dopamina, sino que el organismo debe aprender del acto mismo, con miras a maximizar futuras recompensas (acción del glutamato). El proceso de aprendizaje resultaría alterado por la acción de las drogas adictivas que originan acciones para mantener la homeostasis, como la liberación de dinorfina que bloquea la capacidad de respuesta del sistema dopaminérgico, dando lugar a la apetencia y a la búsqueda compulsiva de la droga adictiva.

PAPEL DE LA CORTEZA PREFRONTAL En circunstancias normales el organismo es capaz de valorar varias metas y hacer lo necesario para alcanzarlas. La representación de las metas, la valoración de cada una de ellas y la selección de las acciones encaminadas a obtenerlas son funciones de la corteza prefrontal. Las acciones para lograr el objetivo, en la mayoría de los casos, deben ser mantenidas a pesar de los obstáculos y fracasos y el éxito depende de la capacidad de mantener la representación mental de la meta. Los estudios recientes sugieren que la liberación fásica de dopamina es el sustrato neurobiológico que permite mantener actualizada y permanente la representación mental del objetivo que nos hemos trazado. (19) Las drogas adictivas estimulan la liberación fásica de dopamina, en una forma tan intensa y distorsionada, que ocasionan ruptura de los mecanismos de aprendizaje relacionados con la dopamina, tanto en la corteza prefrontal como en el accumbens y el estriado dorsal. (19) Los estudios con neuroimágenes muestran que la disminución de la actividad de la dopamina producida por las drogas de adicción se asocia con alteraciones en el metabolismo de la corteza prefrontal, especialmente en la corteza órbito-frontal, estructura que se relaciona con la motivación y la toma de decisiones y en la corteza anterior del cíngulo, región que está involucrada en el control inhibitorio de la conducta. (39) Se ha observado aumento de la actividad del circuito órbito-frontal y de la corteza del cíngulo anterior durante los estados de apetencia (craving) y los períodos de búsqueda compulsiva de la droga, que rememoran los comportamientos de los pacientes que padecen un trastorno obsesivo compulsivo. De otro lado, la hipofuncionalidad de la corteza anterior del cíngulo (área 25 de Brodmann) parece ser la responsable de los síntomas depresivos y la disforia que reportan los adictos a cocaína. (39) La estimulación inadecuada y crónica de la corteza prefrontal ocasiona disfunción de los circuitos de recompensa, que se manifiesta en

empobrecimiento en la selección y valor de las metas y objetivos, pérdida de la escala de valores, comportamientos encaminados primordialmente a la consecución de la droga, hurtos y otras conductas antisociales. Además, es necesario tener en cuenta que las conexiones entre la amígdala del hipocampo y la corteza prefrontal, proceso necesario para la maduración cognoscitiva de las emociones, solo se completan en la edad adulta. (40) Los adolescentes al consumir sustancias psicoactivas ponen en riesgo el final adecuado de este proceso, con las consabidas consecuencias en su funcionamiento cognoscitivo.

COROLARIO La adicción a las drogas es el resultado de la interacción de los efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos de la molécula adictiva, con el ambiente, con la maduración del individuo y con los diferentes circuitos cerebrales. (Figura 4)

DROGA

CIRCUITOS CEREBRALES

MADURACION

AMBIENTE FIGURA 4. La adicción a las drogas es el resultado de la interacción de los efectos farmacodinámicos y farmacocinéticas de la molécula adictiva, con el ambiente, con la maduración del individuo y con los diferentes circuitos cerebrales

El ignorar esta interacción impide la comprensión integral del fenómeno adictivo y nos aleja de la posibilidad de alcanzar resultados terapéuticos alentadores y permanentes y, además, sitúan la controversia en los aspectos ambientales (económicos, narcotráfico, ambiente familiar) que si bien son válidos, con frecuencia sólo son desencadenantes del proceso adictivo y obstaculizan la

detección de los individuos en riesgo o de los enfermos adictos, que sin lugar a dudas, requieren ser tratados dentro del paradigma biopsicosocial.

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