Mujer joven con astenia, rash malar y deterioro de la función renal

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CASOS CLÍNICOS

Mujer joven con astenia, rash malar y deterioro de la función renal J. Rojas-Rivera y J. Egido Servicio de Nefrología e Hipertensión. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. España.

Caso clínico

P

resentamos el caso de una mujer caucásica de 32 años, recepcionista de un banco de la capital, sin antecedentes de importancia, excepto por un cuadro de roséola y hepatitis A en la niñez. No es fumadora ni consume alcohol. Acude a su centro de salud tras tres meses de cansancio persistente, artralgias eventuales, rash en la región malar bilateral y un discreto edema en ambos tobillos. El médico de cabecera le manda realizar una analítica en la que resaltaba una creatinina sérica de 2,2 mg/dl (rango normal del laboratorio: 0,7-1,2 mg/dl), lactatodeshidrogenasa (LDH) 954 UI/l (rango normal: 150-450 UI/l), leucopenia de 3.800/ mm3 y velocidad de sedimentación globular (VSG) 67 mm/hora. Su tensión arterial (TA) en la consulta de Atención Primaria fue 145/83 mm Hg (tomada 2 veces). Desde Atención Primaria es remitida a la consulta de nefrología 10 días después, persistiendo los síntomas descritos. Además refiere que ha notado “que orina menos”. Se hace una ampliación de la anamnesis y niega antecedentes de enfermedad renal en la familia. Tiene una tía materna con artritis reumatoide y osteoporosis. Niega infecciones gastrointestinales y/o genitourinarias previas. Hace 6 meses estuvo con catarro que mejoró con un tratamiento sintomático en 1 semana. Niega fiebre, escalofríos, tos, expectoración o dolor torácico, aunque sí manifiesta que ha aumentado más o menos 3 kg de peso a pesar de tener poco apetito, por lo que ha estado tomando unos “multivitamínicos” por aproximadamente 1 mes sin lograr mejoría. Además, refiere que a veces notaba los “dedos hinchados”. Sigue un tratamiento con anticoncepción oral desde hace 7 años. Niega abortos previos. En el exámen físico resalta una TA de 155/90 mm Hg, frecuencia cardíaca (FC) de 92 lpm, frecuencia respiratoria (FR) de 22 rpm y estado febril. La piel y las mucosas presentan una discreta palidez difusa, sin cianosis ni ictericia. Presenta rash eritematoso en regiones malares, cuello y hombros y edema 1+/4+ en los miembros inferiores. Los resultados de la analítica realizada en la consulta se enumeran a continuación. Bioquímica: glucosa 89 mg/dl, úrea 62 mg/dl, creatinina 2,4 mg/dl, ácido úrico 4,1 mg/dl, perfil hepático y de coagulación normales, proteínas totales 6,0 g/dl, albúmina 2,9 g/dl, colesterol total 228 mg/dl, triglicéridos normales, VSG 88 mm/hora, PCR 18,2 (valores normales: 0,5-2,0), sodio 137 mEq/l, potasio 5 mEq/l, calcio 9,1 mg/dl, fósforo 3,8 mg/dl y magnesio 2,5 mg/dl. En el hemograma se obtuvieron los siguientes resultados: leucopenia 3.600/mm3, recuento diferencial con linfopenia (1.280/mm3), hemoglobina (Hb) 10,3 g/dl, hematocrito 31,2 % y constantes corpusculares normales. Del análisis sistemático de orina destacamos: orina oscura, 5 leucocitos por campo, células epiteliales 2 por campo, hematíes 8 por campo, cilindros granulosos 2+, cilindros hemáticos 1+, proteínas 3+, sangre 2+, el resto de los parámetros eran normales. En la albuminuria en orina de 24 horas se obtuvieron los siguientes resultados: 3,1 g, aclaramiento de creatinina 42 ml/min, MDRD 48 ml/min/m2 y volumen de orina en 24 horas 1.120 ml. El electrocardiograma (ECG) y la radiografía de tórax eran normales.

A partir de la exposición clínica, ¿cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial? ¿Qué pruebas complementarias estarían indicadas? ¿Cuál sería la sospecha diagnóstica actual y el diagnóstico diferencial? ¿Cuál fue el procedimiento diagnóstico de certeza? ¿Cuál sería el planteamiento terapéutico? El caso completo se publica íntegramente en la página Web de Medicine www.medicineonline.es/casosclinicos

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Mujer joven con astenia, rash malar y deterioro de la función renal

Basándonos en la historia clínica ¿cuál sería la primera presunción diagnóstica? Se trata de una paciente del sexo femenino, joven, con una enfermedad donde resaltan síntomas sistémicos (astenia, hiporexia, rash, artralgias) y compromiso renal (exámen de orina patológico, hematuria, proteinuria, disminución de la función renal e hipertensión). Existe además una historia familiar de enfermedad reumática, por lo que debemos descartar siempre una enfermedad autoinmune sistémica con afectación renal, que característicamente afecte al sexo femenino en edad fértil. Debemos descartar una enfermedad sistémica autoinmune con lupus eritematoso sistémico (LES). Para descartar otras patologías hay que tener en cuenta que el catarro no se asocia a GN post-infecciosa y la hepatitis A no produce daño renal. La GNRP y la GNMP primaria producen generalmente sólo clínica renal y no sistémica y son diagnósticos que requieren de una biopsia renal.

Ante la posibilidad de una enfermedad autoinmune sistémica, ¿qué pruebas deberían solicitarse de manera prioritaria en esta paciente? Los anticuerpos antinucleares (ANA) son la primera prueba (tamizaje) para descartar el LES, pues son positivas en más del 90% de los casos (sensibilidad alta). Los anti-ADN y complemento, si bien tienen una menor sensibilidad (50-70%), se asocian generalmente al daño renal e indican actividad lúpica. El factor reumatoide permite descartar una artritis reumatoide si ésta fuera una posibilidad diagnóstica en nuestra paciente, que no lo parece, pues la clínica articular sólo es de artralgia, no de sinovitis, rigidez, etc. La serología para virus B y C se debe solicitar para descartar causas secundarias de daño renal y síndrome nefrótico, pero en un orden de prioridad, serían después de las de lupus. Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) se pedirían en caso de que la vasculitis fuera una de las primeras posibilidades, pero esta patología autoinmune es más prevalente en pacientes mayores de 50 años, presentando mas bien rash purpúrico y precedido de clínica nasal, sinusal o respiratoria. Las inmunoglobulinas están alteradas en el LES, pero tienen menor sensibilidad y especificidad que los ANA y los antiADNd. Los resultados de las pruebas inmunológicas y serológicas son las siguientes: ANA positivo, 1/640; anti-ADNAd positivo; factor reumatoide positivo; C3: 42 (valor normal 90-180); C4: 3 (valor normal 10-50); aumento policlonal de IgG e IgM; serología para hepatitis B, C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativa y anticuerpos antifosfolípidos negativos. En base a la historia clínica y a la analítica mostrada, el diagnóstico sería de LES, pues tiene criterio clínico (rash malar), hematológico (leucopenia, linfopenia), renal (proteinuria y cilindruria), inmunológico (anti-ADNd positivo) y ANA positivo.

Por otro lado, la ecografía renal y de las vías urinarias revela unos riñones de tamaño normal, con buena diferenciación córtico-medular y sin signos ecográficos de obstrucción.

¿Cuál sería el próximo paso en el manejo diagnóstico y terapéutico con esta paciente? Si bien es cierto que la especificidad del anti-Sm es alta para el LES (> 70%), si ya tenemos el diagnóstico por criterios clínicos y serológicos no sería la prioridad en este momento, aunque no estaría de más realizarlo. Los diuréticos de asa en dosis altas son muy efectivos para mejorar los edemas y la diuresis, pero están enfocados al tratamiento sintomático y no han demostrado que mejoren el pronóstico renal; por ello, si bien están indicados en esta paciente, no sería de prioridad absoluta. Los anticonceptivos orales tienen un potencial trombogénico, y más en una paciente lúpica con síndrome nefrótico. Sin embargo, también existe el riesgo de un embarazo de alto riesgo y con mal pronóstico en una nefritis lúpica activa. Quizás la recomendación en este momento de su enfermedad sería suspenderlos hasta controlar la actividad de su enfermedad y utilizar métodos alternativos de anticoncepción. Si bien la clínica nos indica una enfermedad renal grave con síndrome nefrótico y deterioro de la función renal que precisa inmunosupresión agresiva, por otro lado se trata de una mujer caucásica joven y en edad fértil, por lo que se deben valorar las alternativa menos tóxicas en el tratamiento inmunosupresor de inducción, como asociar esteroides en dosis altas con micofenolato. Este régimen ha demostrado su eficacia como agente de inducción de remisión de la nefritis. Otra posibilidad es administrar ciclofosfamida en dosis menores (protocolo del Eurolupus). Además, ciertos hallazgos de la biopsia renal, además de la clase histológica, nos ayudarían a valorar mejor el tratamiento y el pronóstico, como la presencia de lesiones activas y crónicas y el compromiso túbulo-intersticial que se correlaciona mejor con la función renal a largo plazo, por lo que sería adecuado realizar una biopsia renal percutánea lo más pronto posible, para valorar mejor el daño renal, el pronóstico de la paciente y el tratamiento más apropiado para su caso. Se realiza la biopsia 2 días después de la consulta en nefrología, pues fue ingresada al día siguiente de la misma. Los resultados revelan una nefritis lúpica clase IV+V, con signos de actividad severa, lesiones crónicas leves y discreta fibrosis intersticial. No hay daño vascular.

¿Qué sugieren estos hallazgos desde el punto de vista del tratamiento y del pronóstico? Los hallazgos de la biopsia renal muestran signos de gran actividad y poca cronicidad. Además el compromiso túbulo-intersticial es leve y no hay daño vascular. Esto nos indica que un tratamiento inmunosupresor agresivo podría mejorar significativamente la Medicine. 2011;10(82):5594e1-e3   e2

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Enfermedades del sistema nefrourinario

función renal y el síndrome nefrótico. La coexistencia de las clases IV y V deben ser manejadas de acuerdo a la clase de mayor severidad, en este caso la clase IV (nefritis lúpica proliferativa difusa). La poca cronicidad de las lesiones histológicas es un parámetro de buen pronóstico y la presencia de clase IV + V debe manejarse como una clase IV, es decir, con inmunosupresión. La paciente recibe tratamiento de inducción con esteroides y mofetilmicofenolato, pero a los 10 días de iniciado presenta diarreas e intolerancia gastrointestinal importante, a pesar de haber reducido la dosis del mofetilmicofenolato.

En este caso, ¿cuál sería el tratamiento alternativo? La intolerancia gástrica es un problema relevante con el uso del micofenolato. Si ya se intentó disminuir la dosis y ésta persistió, se debe cambiar de inmunosupresor. El rituximab no está indicado como agente inductor de la remisión de primera línea y sólo se ha intentado en casos refractarios a otros tratamientos o en pacientes con múltiples recaídas. La azatioprina no es mejor que la ciclofosfamida o el micofenolato como inductor de la remisión, y su papel es mejor en la fase de mantenimiento. El metotrexate no tiene un papel importante en la remisión de la nefritis lúpica, sí en el caso de la vasculitis sin compromiso renal. Por los mismos motivos ya comentados sobre la toxicidad gonadal de la ciclofosfamida en dosis altas, la alternativa correcta sería administrar ciclofosfamida en pulsos quincenales pero en dosis más bajas que el esquema de los NIH.

¿Qué otras medidas se podrían tomar en esta paciente? Además de la inmunosupresión, todos los pacientes con nefritis lúpica deben tener un control estricto de la TA, preferentemente con bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) que se sabe contribuye a un mayor daño renal en el LES. Además, se deben controlar todos los factores de riesgo cardiovascular, pues la probabilidad de eventos cardiovasculares es muy alto en el LES, una entidad que se caracteriza por una aterogénesis acelerada. Es prioritario llevar a cabo la prevención de la osteoporosis por el uso de esteroides con suplementos de calcio y de vitamina D. Esta última generalmente está deficiente en el LES, y su deficiencia se correlaciona con la actividad renal. La anticoagulación con warfarina estaría indicada si la paciente tuviera antecedentes de eventos trombóticos o un síndrome antifosfolípido asociado, no en este caso.

Evolución de la paciente La paciente recibió el esquema del “Eurolupus trial” (6 pulsos quincenales de 500 mg de ciclofosfamida y esteroides en

dosis altas con disminución de dosis a las 8 semanas), además de un control de la TA con enalapril (actualmente maneja cifras de 120-130/60-70 mm Hg), manejo de los edemas con furosemida y dieta baja en sodio (ha bajado 3,2 kg de peso), así como estatinas y suplementos de calcio e hidroferol. A los 4 meses de seguimiento su ANA es positivo, los anti-ADNAd son negativos, el C3 y el C4 se han normalizado, el sedimento urinario está inactivo, con una creatinina de 1,3 mg/dl, aclaramiento de creatinina 62 ml/min, MDRD 66 ml/min/ m2 y una albuminuria de 24 horas de 520 mg. No ha presentado signos o síntomas de actividad extrarenal. Ha comenzado un tratamiento con azatioprina en dosis de 2 mg/kg y prednisona en dosis de 10 mg al día. Su próxima visita será dentro de un mes y se intentará disminuir la prednisona a 7,5 mg al día.

Bibliografía recomendada •  Importante ••  Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler, Isenberg D, Jayne D, et al. Mycophenolate mofeil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1103-12. Austin HA, Boumpas DT, Vaughan EM, Balow JE. High-risk features of lupus nephritis: importance of race and clinical and histologic factors in 166 patients. Nephrol Dial Transplant. 1995;10:1620-8. Bao H, Liu ZH, Xic HL, Hu WX, Zhang HT, Li LS. Successful treatment of class V+IV lupus nephritis with multitarget therapy. J Am Soc Nephrol. 2008;19:2011-10. Cameron JS. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 1999;10:413-24. Cervera R Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P, et al from European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients. Medicine. 2003;82:299-308. Contreras G, Pardo V, Leclercq B. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med. 2004;350:971-80. Dooley MA. Clinical manifestations of lupus nephritis. En: Lewis JL, Schwartz MM, Korbet SM, Tak Mao Chan, Lupus Nephritis 2nd editors. New York: Oxford; 2011. Houssiau F, Vasconcelos C, D’Cruz D, Sebastian GD, de Ramon Garrido E, Danieli MG, et al. Immunosuppresive therapy in lupus nephritis: The Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum. 2002;46:2121-31. Illei GG, Austin III HA, Crane M, Collins L, Gourley MF, Yarboro CH, et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse metylprednisolone improves long-term renal outcome without addint toxicity in patients with lupus nephritis. Ann Intern Med. 2001;135:248-57. Mok CC, Ying KY, Tang S, Leung CY, Lee KW, Ng WL, et al. Predictors and outcome of renal flares after successful cyclophosphamide treatment for diffuse proliferative lupus glomerulonephritis. Arthritis Rheum. 2004;50(8):2559-68. Chan TM, Tse KC, Tang CS, Mok MY, Li FK; Hong Kong Nephrology Study Group. Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1076-84. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982;25:1271-7. Weening JJ, D’Agasti D, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. International Society of Nephrology and Renal Pathology Society Working Group on the Classification of Lupus Nephritis. Kidney Int. 2004;65:521-30.

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