Modulación retrograda de la transmisión entre neuronas por endocanabinoides

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6/3/2015Modulación Retrograda de la Transmisión entre NeuronasSeminario de Neuroanatomía
6/3/2015
Modulación Retrograda de la Transmisión entre Neuronas
Seminario de Neuroanatomía
Integrantes de Grupo:Naídia Nicole Figueroa Figueroa 20132008904David Andrés Aguilar Andino 20132007225Carlos Patricio Carbajal Rivera 20142001842Gabriel Alejandro Fuentes Núñez 20142000461Saúl Alejandro Mejía Rodríguez 20132008477Dr. Juan Carlos CoreaUNAH-VS"Neuroanatomía"Sección 0900

Integrantes de Grupo:
Naídia Nicole Figueroa Figueroa 20132008904
David Andrés Aguilar Andino 20132007225
Carlos Patricio Carbajal Rivera 20142001842
Gabriel Alejandro Fuentes Núñez 20142000461
Saúl Alejandro Mejía Rodríguez 20132008477

Dr. Juan Carlos Corea
UNAH-VS"Neuroanatomía"Sección 0900
Índice


Abreviaturas…………………………………………….……………………..pg. 2
Introducción……………………………………...……..……………………..pg. 3
Objetivos……….………………………...……………….............................pg. 4
Desarrollo:
Tipos de sinapsis………………………………………………………….pg. 5
Clases de transmisión sináptica…………………………………………pg. 6
Neuromoduladores………….………………………………………….…pg. 7
Introducción al Sistema Endocannabinoide……………………………pg. 9
Características neuroanatómicas del Sistema Endocannabinoide…pg. 9
Sistema Endocannabinoide y la Modulación Retrograda de la Transmisión Entre Neuronas….…………………………………….…pg. 11
Cannabinoides y la liberación de neurotransmisores: GABA, Glutamato y otros…………………………………………………………………….…pg. 11
Conclusiones…………………………………………….............................pg.15
Bibliografía……………………………………………….............................pg.16








Abreviaturas

2-AG………………………….………………………. 2-Araquidonil glicerol
AEA…………………………………………………………….. Anandamida
Cx…………………………….……………………………………. Conexinas
ECS………………………….……………….. Sistema Endocannabinoide
EC……..…………………………………………………Endocannabinoides
GABA……………………….……………………….. Ácido γ-amino butírico
NT…….……………………..………………………………..Neurotransmisor
PPSE……………………………….……Potencial postsináptico excitador
PPSI……………………………...………Potencial postsináptico inhibidor
SNC…….………………………………………… Sistema nervioso central
VTA…………………….Ventral Tegmental Area (Área Ventrotegmental)












Introducción

Los neurotransmisores tienen un papel importante en la modulación retrograda de la transmisión de neuronas actuando como agentes químicos que funcionan en la retroalimentación produciendo respuestas específicas. Los neurotransmisores retrógrados hacen cambios dependiendo de la necesidad, modificando las respuestas inhibidoras o excitadoras afectando la respuesta a tercer estimulo. Muchas sustancias psicoactivas tienen un potencial para actuar como moduladores, como los cannabinoides del cual conocemos al neurotransmisor (NT) anandamida (AEA) que es modulador por excelencia perteneciente a la familia de los endocannabinoides. Otro endocannabinoide importante que actúa como modulador es el 2-araquidonil glicerol (2-AG); los endocanabinoides actúan en dos tipos de receptores CB1 y CB2.
Los receptores CB1 se encuentran primordialmente en el cerebro y tejidos neuronales, en el sistema nervioso central (SNC), los receptores CB2 se encuentran en una mayor cantidad en células del sistema inmunológico (linfocitos B, células cebadas, células NK, monocitos, linfocitos T y neutrófilos). Los endocanabinoides son producidos y liberados por neuronas postsinápticas unidas a neuronas presinápticas que tienen receptores tipo 1 (CB1). Siendo moduladores los cannabinoides pueden actuar en el cuerpo humano modulando la producción de proteínas (ej. Citosinas), suprimiendo la progresión de enfermedades y reacciones inflamatorias, reduciendo episodios convulsivos, etc.
Normalmente en una sinapsis química un neurotransmisor es liberado desde el elemento presináptico y este se difunde en el elemento postsináptico donde se une y activa receptores. La transmisión entre neuronas ha sido considerada como un evento un evento unidireccional en el que la neurona presináptica envía información a la neurona postsináptica. Sin embargo estudios han demostrado que una señal retrograda rápida, que provee retroalimentación, existe en las conexiones sinápticas.

La transmisión cannabinérgica se caracteriza porque es retrógrada, es producida en sentido inverso, se produce desde la neurona postsináptica a la neurona presináptica. Los estímulos repetidos en las neuronas postsinápticas tienen como resultado una elevación en los niveles de calcio intracelular, señal para la síntesis de endocanabinoides, los cuales se difundirán por el espacio sináptico actuando sobre los receptores CB1 y CB2 de en las neuronas presinápticas disminuyendo su activación. Es así como los endocanabinoides AEA y 2-AG se consideran neuromoduladores retrógrados porque actúan sobre receptores específicos, que se encuentran en la neurona presináptica.

Objetivos

Exponer los tipos de sinapsis que existen y las diferentes clases de neurotransmisión.
Brindar ejemplos de moduladores químicos y profundizar en los moduladores retrógrados conocidos.
Establecer diferencia entre la transmisión el modelo de transmisión neuronal tradicional con los nuevos descubrimientos de la retrógrada entre neuronas con propósitos moduladores.
Describir el sistema cannabinoide y su papel en la transmisión retrograda entre neuronas.
















Tipos de Sinapsis

En los sistemas nerviosos de los organismos vivos encontramos dos tipos de sinapsis, la sinapsis química y la eléctrica. En la mayor parte de los vertebrados e invertebrados la sinapsis que predomina es la sinapsis química, la cual se encuentra regulada por neurotransmisores.

La sinapsis química se da gracias a la liberación de una sustancia química neurotransmisora en el botón terminal presináptico y luego va a ser recibida por un receptor post sináptico. Como resultado de la liberación y recepción del neurotransmisor obtenemos un impulso nervioso.

La liberación del neurotransmisor comienza cuando la neurona presináptica sufre un aumento en el nivel de calcio debido a la activación de canales de calcio dependientes de voltaje a lo largo de la membrana celular. Esto causa que las vesículas sinápticas se fusiones con la membrana pre sináptica resultando en una reacción de exocitosis, la liberación del NT causando un movimiento de los iones de sodio y de potasio para producir un cambio de voltaje y respuesta en la neurona post sináptica.

En la transmisión retrograda un mensajero es liberado por el elemento postsináptico y viaja "hacia atrás" a través del espacio sináptico, donde activa receptores en la neurona presináptica. Los receptores para mensajeros retrógrados usualmente están ubicados en las terminaciones neuronales o cerca de estas y su activación causa la alteración en la liberación de un neurotransmisor presináptico. Los mensajeros retrogrades tienen roles numerosos en la modulación de la transmisión sináptica.

Las sinapsis eléctricas por su parte están definidas como conexiones mediadas por uniones gap. Las uniones gap son sistemas de conexión de la membrana celular que une los citoplasmas de células adyacentes. Encontramos que las uniones gap están constituidas por proteínas de membrana llamadas conexinas. Las conexinas rodean los poros de la membrana celular en grupos de seis y de esta manera forman hemicanales llamados conexones los cuales abarcan la capa lipídica de la membrana celular. A raíz de recientes estudios se ha encontrado que las uniones gap se encuentran en la mayor parte de las regiones del encéfalo incluyendo las células de canasta del cerebelo, células piramidales del hipocampo y la corteza cerebral, neuronas dopaminérgicas localizadas en la sustancia negra, neuronas motoras de la medula espinal, entre otras. La sinapsis eléctrica más estudiada es la que ocurre entre las neuronas de tipo excitadoras que provienen de los núcleos olivares inferiores y las interneuronas de tipo inhibidoras provenientes de la neocorteza cerebral, el hipocampo y el tálamo. La sinapsis eléctrica se caracteriza por permitir actividades de coordinación rápida y sincronizada.


Clases de Transmisión Sináptica


Existen tres tipos de transmisión sináptica: transmisión excitadora, transmisión inhibidora y transmisión moduladora. Se categorizan según el tipo de reacción que produzca el neurotransmisor en la neurona postsináptica.

La transmisión excitadora se da cuando el impulso de la neurona presináptica causa una excitación en la actividad de la neurona postsináptica. Se encuentra representada por neurotransmisores de los cuales uno de los más conocidos es el glutamato.

La transmisión inhibidora es aquella que ocurre cuando el impulso de la neurona presináptica causa una inhibición de la actividad de la neurona adyacente. Las sinapsis de tipo inhibidoras morfológicamente se parecen mucho a las de tipo excitadora sin embargo funcionalmente son totalmente opuestas. Este tipo de conexión causa una hiperpolarización de la membrana post sináptica. A causa de esta hiperpolarización la neurona post sináptica experimente una disminución de su capacidad excitadora ya que la hiperpolarización aleja el potencial de membrana del umbral típico para el desencadenamiento del potencial de propagado del impulso. El principal NT inhibidor es el GABA.

La transmisión moduladora es aquella que cambia la frecuencia o el patrón de la actividad producida por las neuronas involucradas. Un ejemplo de este tipo de transmisión es la producida por la serotonina, norepinefrina, dopamina y los endocanabinoides. Estos últimos están involucrados en un tipo de modulación que va a la inversa del patrón convencional de transmisión sináptica ya que en algunos casos especiales se pueden liberar desde la neurona postsináptica hacia la neurona presináptica para modular la actividad de esta última.

















Neuromoduladores


Los neuromoduladores son sustancias químicas capaces de modular y modificar la actividad de la neurona postsináptica –o presináptica en la modulación retrograda, modificando la respuesta de las neuronas. Sus acciones pueden ser mediadas por receptores acoplados a proteínas G (GPCR; G Protein-Coupled Receptor). Además de las vías comunes de los GPCRs también pueden interactuar con otros GPCRs sensibles al mismo o diferente agonista para lograr la regulación de la función fisiológica. Concluyentemente, se ha encontrado un grado de interacción de neuromoduladores (agonistas de GPCRs) con canales iónicos dependientes de ligando o voltaje para modular la fisiología celular.

Acetilcolina
Neurotransmisor excitador utilizado por las motoneuronas, todas las neuronas autónomas preganglionares y algunas neuronas autónomas posgnaglionares. En el sistema nervioso central, la acetilcolina es el neurotransmisor o neuromodulador empleado por las neuronas de ciertos núcleos de formación reticular y en núcleos del prosencéfalo que se proyectan en la corteza cerebral.

Dopamina
Utilizada por las neuronas del hipotálamo, la sustancia negra, y el área ventrotegmentaria. Ejerce acciones moduladoras en el cuerpo estriado, el sistema límbico y la corteza prefrontal.

Noradrenalina
Neurotransmisor utilizado por la mayoría de las neuronas de los ganglios simpáticos: sus acciones varían de acuerdo a los receptores de las células inervadas, algunas neuronas y otras partes de la formación reticular producen noradrenalina y tienen efectos neuromoduladores en el encéfalo y la medula espinal.

Serotonina
Neuromodulador utilizado por las neuronas de la línea media del tronco encefálico que poseen largos axones ramificados que llegan hasta todas las áreas del SNC. Algunas de sus acciones están relacionadas con el sueño, el estado de ánimo y el dolor.

Óxido Nítrico
Es un neuromodulador gaseoso, una molécula altamente difusible y reactiva producida en el SNC que actúa como mensajero neuronal y participa en procesos fisiológicos y patológicos. El óxido nítrico modula la actividad de varios tipos de receptores de neurotransmisores y canales iónicos.



Adenosina
Es una molécula de señalización que es utilizada con un neurotransmisor en algunas sinapsis dentro del SN. La adenosina es un neurotransmisor inhibidor y neuromodulador con lo que se ha demostrado que tiene propiedades analgésicas, sedativas y relajantes.

Endocanabinoides
Un grupo de moléculas de diferentes clases químicas tienden a actuar como mensajeros retrógrados. Los endocannabinoides han emergido recientemente como la clase de mensajero retrógrado en el cerebro más ampliamente aceptada y estudiada. El estudio de los endocannabinoides puede por ende servir como un modelo de la investigación de otros mensajeros retrógrados.
Los endocannabinoides son sustancias químicas que son consideradas como moduladores de vida corta que transmiten señales retrogradas desde las neuronas postsinápticas a las presinápticas. Estudios demuestran que los endocannabinoides envían señales retrogradas desde las neuronas postsinápticas despolarizadas a las terminaciones presinápticas para reducir la liberación de un neurotransmisor determinado y por consiguiente modulando una señal inhibidora o excitadora.
El sistema endocannabinoide (ECS) ha surgido como un sistema neuromodulador en el cerebro. Muchas funciones neuronales están bajo el control del receptor cannabinoide tipo1 (receptor CB1) y de su ligando lipídico (endocannabinoide). Los receptores CB1 están presentes a diferentes niveles y en diferentes regiones del cerebro y de sus distintas subpoblaciones neuronales.






















Introducción al Sistema Endocannabinoide

El ECS fue descubierto en la búsqueda por entender como el 9-tetrahidrocannabinol (THC) es capaz de provocar sus conocidos efectos en el cerebro (efecto analgésico leve o moderado. Hasta la fecha solo dos recetores cannabinoides han sido reproducidos [receptor cannabinoide tipo 1 y tipo 2 (receptores CB1 y CB2)] y los dos mayores endocannabinoides fueron identificados: la etanolamina araquidonoil [anandamida (AEA)] y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG).
Los receptores cannabinoides, los endocannabinoides y las enzimas sintetizadoras y degradadoras de endocannabinoides constituyen el ECS. El uso de antagonistas específicos de receptores CB1 y CB2 y el establecimiento y caracterización de ratones con deficiencias en CB1 y CB2 respectivamente fueron instrumentales para entender las funciones fisiológicas del ECS. Recientemente, los ratones con pérdida específica de los receptores CB1 en regiones del cerebro y subpoblaciones neuronales particulares también fueron estudiados para el análisis del ECS.


Características Neuroanatómicas del Sistema Endocannabinoide

El ECS juega un papel importante en el control de la actividad neuronal en el cerebro. El receptor cannabinoide principal expresado en las neuronas es CB1, aunque los datos recientes indican que CB2 también está presente en ciertas poblaciones neuronales del tronco cerebral, donde participa en el control de la emesis. Sin embargo, el receptor CB1 se expresa muy abundante en el sistema nervioso central. Los CB1 están presentes en las regiones del cerebro implicadas en el procesamiento de varias funciones del cerebro, incluyendo el aprendizaje y la memoria, la percepción del dolor, control neuroendocrino, recompensa y muchos otros. En particular, el receptor CB1 está presente en altos niveles en las regiones corticales, tales como el hipocampo, toda la corteza cerebral, en varios núcleos de los ganglios basales, en áreas hipotalámicas y talámicos, en niveles bajos en los núcleos del cerebro medio, en el cerebelo y en el tronco encefálico. La expresión generalizada pero distinta de los receptores CB1 en el cerebro probablemente explica las diversas funciones de la ECS en una plétora de procesos fisiológicos y fisiopatológicos.

En cuanto a la expresión de los receptores CB1 en poblaciones neuronales funcionalmente distintas, la observación de que, en las regiones cerebrales corticales, el receptor CB1 es muy abundante en ciertas poblaciones de interneuronas GABAérgicas en el cerebro anterior, es particularmente interesante. En el hipocampo, estas interneuronas GABAérgicas receptor CB1 positivas pertenecen en su mayoría a la subpoblación de neuronas de canasta colecistoquinina-positivo, mientras que otras interneuronas, tales como las células de canasta parvalbúmina-positivo no contienen receptores CB1.
Estas observaciones son particularmente interesante a la luz de las funciones fisiológicas diferenciales jugados por diferentes subclases de interneuronas GABAérgicas en la regulación de la actividad neuronal de los circuitos corticales. Por ejemplo, los resultados recientes indican que interneuronas receptor CB1 positivas contribuyen diferencialmente a la regulación de la actividad oscilatoria de las neuronas del hipocampo in vivo. Por otra parte, muy recientes datos electrofisiológicos muestran que la activación de fibras glutamatérgicas induce una más débil y más corto excitación de interneuronas hipocampales (células de canasta) que expresan el receptor CB1 en comparación con las interneuronas receptores CB1 negativo, indicando además que la señalización endocannabinoide es importante para la regulación diferencial mediada por interneuronas GABAérgicas en las regiones corticales.

El receptor CB1 parece ser el mediador de las acciones de cannabinoides en la transmisión glutamatérgica en muchas regiones del cerebro, incluyendo, entre otros, la amígdala, el cuerpo estriado, el núcleo accumbens, neocórtex y el hipocampo. La comprensión de la distribución exacta de los receptores CB1 funcional no es un mero ejercicio académico, ya que la alta especificidad espacial y temporal de las acciones de la ECS podría implicar la modulación diferencial de los diferentes sistemas neuronales (por ejemplo GABAérgica vs glutamatérgica), con consecuencias importantes en relación tanto a la fisiología y la farmacología del sistema mismo. El advenimiento de los ratones mutantes cuyo gen del receptor CB1 se elimina específicamente en subpoblaciones neuronales particulares, está en marcha para proporcionar pistas funcionales importantes en las funciones diferenciales de la ECS.

De acuerdo con la noción de que la ECS puede desempeñar funciones en varias funciones cerebrales, los endocannabinoides (anandamida y 2AG), se mostró a estar presente en varias regiones del cerebro. Con el fin de ser capaz de poner fin a la señalización de los endocannabinoides, las enzimas para la degradación de los endocannabinoides, hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH, degradando la anandamida) y la lipasa monoacilglicerol (MAGL, degradando 2-AG), también están presentes en el sistema nervioso central. En particular, la FAAH parece que se expresa específicamente en el nivel post-sináptica, mientras que MAGL muestra una expresión presináptica típico tanto en glutamatérgica y terminales GABAérgicas. Esta distribución diferencial de las dos enzimas podría subyacen diferentes modos de acción de los dos principales endocannabinoides en las neuronas y, por tanto, aumentar la complejidad de los mecanismos de la apretada regulación fisiológica y fisiopatológica de la actividad del ECS en el cerebro.

La expresión de otros elementos de la ECS en el cerebro, tales como las enzimas responsables de la síntesis de los endocannabinoides y la proteína(s) responsable de la captación de los endocannabinoides no se han descrito en detalle todavía. Su patrón de expresión proporcionará información importante para la comprensión de los mecanismos de la acción de la ECS. En conclusión, la compleja y generalizada expresión neuroanatómica del receptor CB1 y otros elementos del ECS proporciona un sustrato importante para la comprensión de los diferentes efectos de los cannabinoides liberada endógenamente o farmacológicamente administrados en las funciones neuronales del cerebro.
Sistema Endocannabinoide y la Modulación Retrograda de la Transmisión Entre Neuronas

Cannabinoides aplicados de forma exógena son capaces de disminuir la excitabilidad neuronal a través de varios mecanismos moleculares, incluyendo la inhibición de corrientes de Ca2+ y la activación de corrientes K +. Dada la amplia expresión de receptores CB1 predominantemente en los terminales presinápticas, no es sorprendente que la activación de CB1 conduce a una inhibición de la liberación de varios neurotransmisores.

Los EC pueden actuar como neurotransmisor retrógrada y suprimir la liberación de neurotransmisores "clásicos", incluyendo glutamato y GABA. Los EC se sintetizan en el sitio post-sináptica, y la unión del EC al receptor cannabinoide tipo 1 (receptor CB1) se produce en la neurona presináptica.






Cannabinoides y la liberación de neurotransmisores: GABA, Glutamato y otros

La transmisión GABAérgica es inhibida por cannabinoides aplicados exógenamente en varias regiones, como el hipocampo, la amígdala, el cuerpo estriado, núcleo accumbens y la sustancia negra. En el hipocampo y la amígdala, estos efectos farmacológicos de los fármacos cannabimiméticos sobre la transmisión GABAérgica parecen estar mediados por los receptores CB1, ya que son inhibidas por CB1 antagonista y están ausentes en los ratones CB1-KO.

Los cannabinoides exógenos también son capaces de inhibir la liberación de glutamato y, por lo tanto, a disminuir la transmisión glutamatérgica en varias regiones del cerebro, incluyendo el hipocampo, el núcleo accumbens, la corteza prefrontal y la amígdala.

Los cannabinoides también pueden modular la liberación provocada de los neurotransmisores importantes conocidos por participar en la actividad sináptica de las regiones del cerebro. La liberación de noradrenalina en el hipocampo, la acetilcolina en el hipocampo, la dopamina en el cuerpo estriado y la serotonina en la corteza cerebral, se mostró a ser disminuido por los cannabinoides exógenos in vitro. En algunos casos, los efectos farmacológicos in vivo de los cannabinoides sobre la liberación de varios neurotransmisores parecen depender de la dosis y la vía de administración.

La administración sistémica de dosis altas en lugar de los cannabinoides disminuye la liberación de acetilcolina en el hipocampo y la corteza prefrontal en ratas que se mueven libremente. Sin embargo, dosis más bajas sistémicas de los agonistas cannabinoides mejoran la liberación de acetilcolina en el hipocampo y la corteza prefrontal en experimentos similares, y este efecto en la corteza prefrontal no se observó cuando los fármacos se aplicaron localmente por microdiálisis inversa, lo que indica que el sitio de acción de aplicado sistémicamente cannabinoides podrían no ser la corteza prefrontal. Por otra parte, la liberación de norepinefrina se demostró recientemente que aumentarse en la corteza prefrontal de la administración sistémica del agonista CB1 WIN 55.212-2.

Para algunos de estos neurotransmisores, se propuso una modulación tónica (presumiblemente por endocannabinoides), indicado por la presencia de efectos de antagonista cannabinoide solos o por los niveles alterados de liberación en ratones CB1-KO. En particular, la liberación de acetilcolina del hipocampo in vitro e in vivo ha demostrado ser mejorada mediante la administración del antagonista de CB1 SR141716 y en ratones CB1-KO. Además, en estudios de microdiálisis in vivo mostraron que la administración de SR1417116 sola es capaz de aumentar selectivamente la transmisión monoaminérgica en la corteza prefrontal medial.




Los Endocannabinoides como Neurotransmisores Retrógrados: una función fisiológica del sistema endocanabinoide

La supresión presináptica de un neurotransmisor inducida por la despolarización postsináptica es un fenómeno electrofisiológico que fue descrita por primera vez hace una década en el hipocampo y en el cerebelo. La despolarización corta de una neurona postsináptica, acompañado de aumento de Ca2 + intracelular, induce una depresión de corta duración de los insumos de neurotransmisores a la misma neurona. Inicialmente, este fenómeno fue descrito por los insumos inhibidoras GABAérgicos y fue nombrado supresión inducida por despolarización de la inhibición [Deporalization-induced Supression of Inhibition (DSI)].

Recientemente, un mecanismo similar se describe también para las entradas glutamatérgicas excitadoras en el cerebelo [Deporalization-induced Supression of Excitation (DSE)] y en el área tegmental ventral [Ventral Tegmental Area (VTA)]. Dado que las DSI / DSE se producen post-sinápticamente y expresadas pre-sinápticamente, representan una prueba de la existencia de algún tipo de molécula de señalización, que es capaz de atravesar la hendidura sináptica de un modo hacia atrás para modular la liberación de neurotransmisores. Sin embargo, la naturaleza de tales moléculas de señalización tiene por un largo tiempo sigue siendo un tema de especulación.

En 2001, se publicaron varias investigaciones muy pertinentes, indicando, por el uso de ambos antagonistas de los receptores CB1 y ratones CB1-KO, que los endocannabinoides representan una clase importante de tales transmisores retrógrados que regulan DSI / DSE en la región CA1 del hipocampo y en las células de Purkinje del cerebelo. Desde entonces, la aparición de endocannabinoide-dependiente DSI / DSE se ha descrito en muchas diferentes regiones del cerebro adicionales, incluyendo la circunvolución dentada, la amígdala, el neocortex, los ganglios basales, el área tegmental ventral, el tronco cerebral y el hipotálamo.

Los receptores metabotrópicos grupo I post-sinápticos de glutamato en el cerebelo y en el hipocampo son capaces de inducir y mejorar DSI / DSE, y este efecto parece estar mediado por la liberación de endocannabinoides de las neuronas post-sinápticas y por acción sobre los receptores CB1 en los terminales presinápticas. También los receptores de acetilcolina muscarínicos post-sinápticas en el hipocampo pueden participar en DSI mediada por la ECS. Curiosamente, se ha demostrado recientemente que la fosfolipasa Cβ1 (PLCβ1) actúa como un detector de coincidencia integrando receptores metabotrópicos y los niveles de calcio intracelular para la síntesis y la señalización retrógrada de los endocannabinoides en el hipocampo. Estos datos son especialmente importantes, ya que establecen un vínculo funcional entre la transmisión metabotrópica y la ECS, proporcionando un nuevo mecanismo para los efectos moduladores de estos sistemas en el control de la transmisión sináptica. En este contexto, una publicación reciente mostró claramente que, al menos en el cerebelo, la señalización retrógrada para reducir pre-sináptica liberación de neurotransmisores depende del patrón espacial de la activación sináptica, que está bajo el control de tipo I receptores de glutamato metabotrópicos.

En el área ventral tegmental (VTA), donde se encuentran las neuronas dopaminérgicas que inervan diferentes áreas del cerebro, la ECS ha demostrado recientemente que sirve para mediar ambos fenómenos DSI y DSE. La DSE en el VTA parece estar mediada por el endocannabinoide 2-AG y, curiosamente, se ve reforzada por la liberación presumiblemente somatodendrítica post-sináptica de dopamina.

Es importante destacar que un fenómeno endocannabinoide-dependiente denominado supresión de la excitación, se observó en el VTA después de patrones fisiológicamente relevantes de la actividad sináptica in vitro y por la estimulación selectiva de la corteza prefrontal in vivo, lo que indica que pueden ocurrir mecanismos similares en el los animales con comportamiento específico para controlar el patrón de disparo de las neuronas dopaminérgicas. Estos datos proporcionan un mecanismo interesante poder explicar parcialmente el vínculo entre los circuitos dopaminérgicos importantes en el cerebro y ECS y su regulación durante los procesos fisiológicos y fisiopatológicos.



En el hipotálamo, el control retrógrado endocannabinoide dependiente de la transmisión sináptica glutamatérgica participa en la regulación del sistema de respuesta al estrés por la actividad rápida no genómica de los glucocorticoides en los núcleos supraóptico y paraventricular, donde la dexametasona es capaz de aumentar los niveles de endocannabinoides. Una publicación reciente mostró que la inhibición de endocannabinoides dependiente de la transmisión GABAérgica en el hipotálamo lateral está regulada por la señalización de la leptina, que implica la inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje y la activación de quinasas intracelulares. Teniendo en cuenta que el hipotálamo lateral juega un papel central en los aspectos de motivación de comportamiento de ingestión y que la leptina reduce los niveles de endocannabinoides hipotalámicos, estos datos proporcionan un vínculo funcional muy interesante entre la ECS y señalización de la leptina en el contexto de la transformación de valor de apetencia de los alimentos.

Un informe reciente mostró que en las neuronas serotoninérgicas del núcleo dorsal del rafe la estela de promoción de neuropéptido orexina-B es capaz de inducir una disminución de la liberación de glutamato, que depende de la liberación retrógrada de los endocannabinoides. Estos datos plantean un enlace interesante entre orexina-B, la activación de las neuronas serotoninérgicas y regulación endocannabinoide, que puedan surgir como importante en la modulación de los ritmos de sueño / vigilia en animales vivos.


























Conclusiones


Existen dos tipos principales de sinapsis, la sinapsis química y la sinapsis eléctrica. La sinapsis química es la que predomina en los organismos vertebrados e invertebrados. Encontramos que estas sinapsis transmiten, a través de neurotransmisores para producir estímulos y provocar una respuesta en la neurona adyacente. Los tipos de transmisión pueden ser excitadoras, inhibidoras y moduladoras y cada uno va a estimular de forma distinta la actividad de la neurona post sináptica.

Los neurotransmisores moduladores son sustancias químicas capaces de modular y modificar la actividad de la neurona postsináptica –o presináptica en la modulación retrograda, modificando la respuesta de las neuronas. Los endocannabinoides son sustancias químicas que se ha demostrado que tienen un papel en la modulación neuronal de diversas partes del sistema nervioso central con la particularidad de que estos actúan de manera retrograda.
El modelo tradicional de transmisión neuronal unidireccional establece que el neurotransmisor es liberado desde el elemento presináptico hacia el elemento postsinaptico. Pero recientes investigaciones han demostrado que existe otro tipo de transmisión neuronal retrogrado en el que los neurotransmisores son liberados desde el elemento postsináptico hacia receptores en el elemento presináptico sirviendo como sistema de retroalimentación para la modulación de la actividad neuronal.

Los endocannabinoides vienen a servir de modelo para el estudio de la transmisión retrograda. Se ha demostrado que estos están presentes en diversas estructuras del sistema nervioso central llevando a cabo una función moduladora de la actividad neuronal a través de la transmisión retrograda entre las neuronas.















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