Modelos de rastreio do cancro do colo do útero

19/05/15  

+

+

Modelos de rastreio do cancro do colo do útero Pedro Vieira Baptista Maputo 16 de Maio de 2015

+

Rastreio de mulheres em risco

Teste de diagnóstico

1. 

A condição precisa ser um importante problema de saúde.

2. 

A condição deve possuir tratamento.

3. 

Devem haver facilidades de diagnóstico e tratamento.

4. 

A doença precisa ter um estágio latente.

5. 

Deve haver um exame diagnóstico para a condição.

6. 

Este exame deve ser aceitável pelo paciente.

7. 

A história natural da doença deve ser adequadamente compreendida.

8. 

Deve haver um política de tratamento definida.

9. 

O custo de encontrar os casos deve ser economicamente favorável em relação ao custo do tratamento tardio.

10. 

A busca de novos casos deve ser contínua, e não um processo "de uma vez por todas".

+

Rastreio do CCU

VIA Visual inspection with acetic acid

n 

Ácido acético a 3% primeiramente utilizado por Hans Hinselmann;

n 

Pode ser realizada a olho nu ou com baixa ampliação;

Tratamento

n 

n 

+

Exigências para um rastreio

+

VIA Visual inspection with acetic acid

n=19665 mulheres 10/2005-05/2009

Ácido acético 3-5%;

Tratamento imediato ou teste de confirmação.

VIA Visual inspection with acetic acid n 

Sensibilidade 81%

n 

Especificidade 83% (Gaffikin L et al. Obstet Gynecol Surv. 2003)

n 

Impacto sobre as lesões precursoras e invasoras (CIN2+):

1,7% suspeitas de invasão 87,7% elegíveis para criocoagulação

n 

7,8% 9,7% 12,4% 5,7%

Média 10,1% 11,3%

n 

CIN2 aos 6 meses após criocoagulação 3,8% vs. 5,6% se não tratado (p=0,02). (Denny L et al. J Natl Cancer Inst. 2010 )

Impacto sobre a mortalidade (Sankaranarayanan R et al. Lancet 2007): n 

Hazard ratio de morte por CCU: 0,65 (0,47-0,89).

20,8%

1  

19/05/15  

+

VIA Visual inspection with acetic acid n 

Vantagens n  n  n  n  n  n 

n 

+

VILI Visual inspection with lugol iodine n 

Princípios descritos por Walter Schiller em 1928.

n 

“The procedure is specific only in its staining, not in its lack of staining, as keratotic epithelium and inflamed epithelium stain much lighter” (Schiller W et al. Zentralbl f Gynak 1928)

Barato Não invasivo Sem necessidade de grandes meios/espaços Resultado imediato Tratamento imediato (crioterapia) (Denny L et al. JAMA 2005) Diminui a mortalidade atribuível ao cancro do colo do útero

Desvantagens n  n  n  n  n 

Formação Supervisão Especificidade relativamente baixa Perda de seguimento Papel na menopausa?

WHO, 2012

+

n 

n 

VILI Visual inspection with lugol iodine

+

Taxa global de positivos 23,7% (América Latina). (Sarian LO et al. J Med Screen. 2005) Vantagens e desvantagens muito semelhantes às do VIA. n  n 

Sens.

Espec.

VPP

VPN

Citologia

14,3-84,2%

30,4-98,8%

10,0-59,3%

60,0-99,9%

VIA

71,4-96,8%

50,0-96,8%

55,2%

81,8-99,9%

VILI

63,6-89,5%

75,9-95,8%

76,3%

91,7-99,9%

94,7%

48,3%

54,5%

93,3%

VIA+VILI

Sem evidência de impacto na mortalidade; Preparação do soluto de Lugol mais fácil e mais duradoura que a do ácido acético. (Ghosh P

VIA/VILI melhores de que citologia sem controlo de qualidade…

et al. Indian J Med Res. 2012)

IARC

+

VIA vs. VILI vs. citologia vs. HPV

Teste de Papanicolaou

Agrawal A et al. Indian Journal of Medical and Paediatric Oncology 2012 Khan M et al. J Pak Med Assoc. 2015 J Coll Physicians Surg Pak. 2003 Apr;13(4):201-3. Tayyeb R et al. J Coll Physicians Surg Pak. 2003 Pourasad-Shahrak S et al. Niger Med J. 2015 Zong LJ et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2015 Labani S et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014

+

Citologia cervical n 

Um teste isolado na vida de uma mulher diminui a mortalidade: OR 0,82 (CI 0, 53-1,26).

n 

Mas rastreio organizado tem um impacto muito maior: 0,38 (CI 0,26-0,56). (Nieminen P et al. Int J Cancer. 1999)

n 

Vantagens do rastreio organizado (Rebolj et al, Int J Cancer 2006): n 

Maior taxa de cobertura;

n 

Menos testes positivos sem aumento dos cancros de intervalo;

n 

Melhor adesão ao seguimento;

n 

Limitação no número de exames desnecessários.

2  

19/05/15  

+

Citologia cervical

+

Citologia cervical n 

Grande variação de desempenho entre laboratórios: n 

Sensibilidade: 11-99%

n 

Especificidade: 14-97% (Fahey MT et al. Am J Epidemiol. 1995) •  Limiar ASC-US/CIN1 •  Sensibilidade 68% •  Especificidade 75%

n 

Valores médios

(Nanda K et al. Ann Intern Med 2000):

•  Limiar LSIL/CIN2+ •  Sensibilidade 70-80% •  Especificidade 95%

Quinn M et al. BMJ 1999

+

Citologia cervical n 

+

Citologia cervical

Meio líquido vs. convencional n  n 

Taxas de detecção, VPP e VPN semelhantes (Siebers AG, et al. JAMA 2009) ou discretamente melhores usando meio líquido; (Abulafia O et

n 

Baixa reprodutibilidade para ASC-US e LSIL;

n 

ASC-US pouco específico para CIN2+;

n 

Elevada variabilidade entre laboratórios;

M et al. Cancer 2004)

n 

Inapropriado para a detecção de adenocarcinoma;

Amostra de mais fácil leitura/melhor qualidade; (Cox JT. J Natl Compr

n 

Necessidade de repetição frequente de exames;

n 

Na era pós-vacina, o VPP do teste de Papanicolaou vai diminuir!

al. Gynecol Oncol 2003, Cox JT. J Natl Compr Canc Netw. 2004) n 

Menor número de ASC-US;

n 

Diminuição do número de amostras não satisfatórias; (Fremont-Smith

n 

(Zhu J et al. Oncol Rep. 2007 )

Canc Netw. 2004) n 

Realização de testes adicionais se usado meio líquido (HPV, Neisseria, Chlamydia, Trichomonas).

Os meios líquidos são diferentes entre si e nem todos são adequados!

+

Limitações do teste de Papanicolaou:

Citologia cervical

Castle PE, et al. Lancet Oncol 2011 Herzog et al. Am J Obstet Gynecol 2007

+

Testes de HPV n 

E.L. Franco et al. Vaccine 2006

Evidência crescente ao longo dos últimos anos de que o cancro do colo do útero é causado por 14 tipos de HPV de alto risco n 

HPV-AR detectado em 99% dos cancros do colo;

n 

HPV 16 e 18 responsáveis por 70% dos casos.

n 

Utilização de testes de pesquisa de HPV-AR no rastreio!

n 

Identificação de mulheres com doença e

n 

Identificação de mulheres com risco futuro de desenvolver doença;

n 

Vacinação contra o HPV16/18.

3  

19/05/15  

n 

2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011

+

Testes de HPV Porque continuam a existir cancros do colo, mesmo em países com rastreios organizados?

Pe tr y

M

2011 USPSTF Review: Whitlock Ann Intern Med 2011

+

ay ra nd

ng am as i

Ku l

ta

gr as Bi

Pe tr y

ay ra nd

Pap

Diminuição da especificidade semsignificado

M

as i

ng am

ta

na s C ar de

Bi

gr as

Aumento médio de sensibilidade: 64,5%

HPV

Ku l

Pap

C os

HPV

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

na s

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Testes de HPV

C ar de

+

Testes de HPV

C os

+

Testes de HPV

% 30 25 HPV16

20 Percentagem de cancros invasores Não participaram no rastreio (não adesão)

50-65%

Adequamente rastreadas (falta de sensibilidade do teste)

24-40%

Má orientação de resultados alterados

5-13%

HPV18 HPV33

15

HPV31

10

HPV-AR outros HPV negativo

5 0

National Eurogin Survey 1995 Boulanger GOF 2007 Sunghy and al. Cancer, 2000 Shy and al. Obstet. Gynecol. 1989 Kinney and al. Obstet. Gynecol. 2001

+

1:5 cancros do colo em mulheres com NILM HPV positivo

0

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12

Anos

Pap NILM; HPV16+; 12 anos

+

Testes de HPV

1

Risco cumulativo de CIN3+

Kjaer et al. JNCI. 2010: 102; 1478

Testes de HPV

% 60 Especificidade 50 Sensibilidade

40 HPV16

30

CH2 Pos 20 10

Geno%pagem   completa  (ADN   HPV)  

Pesquisa  de  HPV   ADN  de  alto  risco  

Pesquisa  de  HPV   ARNm    

Detecção  da  p16/ ki67    

Detecta  o   quê?  

Presença  de  HPV  

Proliferação  ac>va   do  HPV  

Expressão  de   oncogenes  

Disrupção  do  ciclo   celular    

Aplicação    

Epidemiologia  

Teste    

0 0

1

2

3

4

Risco de CIN3+ após 12 anos de infecção por HPV-AR

5

6

7

8

9

10

11

12 Anos

Kjaer et al. JNCI; 2010: 102; 1478

Risco  de  desenvolvimento  e   progressão  de  CIN2+  

(Decisão  de  tratar)  

cobas®  HPV   Linear  Array®   Clinical  Array  HPV  2®  

Abboth  RT®  PCR   HC2®    

Ap>ma®    HPV  

CINtec  PLUS®      

Proofer®    HPV  

Cervista®    

4  

19/05/15  

+

+

Testes de HPV

NILM

1.

> ASC-US

+

HPV

-

Avaliação aos 3 anos

Positivo

Colposcopia

+

Testes de HPV Negativo

Repete em 3-5 anos

Colposcopia

+

HPV

Negativo

2.

Repete em 3 anos

ASC-US

Citologia

Testes de HPV

Colposcopia

Testes de HPV

Repete em 3-5 anos

3.

4.

Teste de HPV-AR

+

Genotipagem 16/18 Positivo >NILM

Pap

NILM

Negativo

Repete em 3-5 anos

Colposcopia

-

Teste de HPV-AR com genotipagem 16/18

Colposcopia Avaliação aos 12 meses

>NILM

Positivo para outros

+

Testes de HPV

Colposc

Colposc. por CIN3+

0

816

7,7

19

0

2341

13,8

101

19

69

580

5,7

37126

98

19

72

596

6,1

36423

136

19

34

982

7,2

Nº testes

CIN3+

CIN3+ falhados

posteriori

35546

106

83

2. HPV

34254

170

e 3. HPV genotipagem

34254

HPV e Pap reflexo

1.

3.

Pap+HPV reflexo

HPV+geno com

4. Pap reflexo

Avaliação aos 12 m

CIN3+ a

Colposcopia

Testes de HPV n 

Criocoagulação em todos os casos de HPV-AR positivo pode ser uma opção nos países em vias de desenvolvimento. (Denny L et al. J Natl Cancer Inst. 2010 )

n 

n= 34.254 (mulheres >30 anos) CIN3+ = 189

Colposcopia

ProEx C Positivo para 16/18

ProEx C

Modalidade rastreio

NILM

P16/Ki67

P16/Ki67

+

Pap

CIN2 aos 6 meses após criococoagulação 1,5% vs. 5,6% se não tratado (p