Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/01/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
08 100-102 NOT
30525
17/6/05
11:09
Página 100
NOTA CLÍNICA Miastenia gravis «seronegativa» y anticuerpos antiMuSK positivos: descripción de una serie española
96.942
Isabel Illaa, Jordi A. Díaz-Maneraa, Cándido Juárezb, Ricard Rojas-Garcíaa, Laura Molina-Porcela, Aitziber Aleua, Jesús Pradasa y Eduard Gallardoa a
Unidad de Enfermedades Musculares. Servicio de Neurología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Servicio de Inmunología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.
b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Recientemente se ha descrito que un subgrupo de pacientes con miastenia gravis generalizada seronegativa tienen anticuerpos frente a la molécula tirosincinasa muscular específica (AcMuSK). Nuestro objetivo es describir nuestra serie de pacientes con miastenia generalizada y AcMuSK positivo. PACIENTES Y MÉTODO: Mediante radioinmunoanálisis se determinaron los anticuerpos en el suero de 26 pacientes con miastenia generalizada seronegativa. Se identificaron 9 pacientes con AcMuSK, cuyos datos clínicos y terapéuticos se revisaron. RESULTADOS: De los 9 pacientes, 8 eran mujeres de entre 20 y 40 años. Todos presentaron debilidad bulbar grave, bien inicialmente o durante la evolución. El 77% presentó también clínica ocular y un 44%, fatigabilidad leve en las extremidades. Ninguno mejoró tras la timectomía. La respuesta a anticolinesterásicos fue variable. Todos respondieron a inmunoterapia, aunque un 30% precisó politerapia. CONCLUSIONES: Los AcMuSK distinguen a un subgrupo de pacientes, el 34,61% en esta serie, con miastenia generalizada seronegativa que presentan una clínica homogénea con debilidad de predominio bulbar. Conocer los mecanismos inmunopatológicos de los AcMuSK permitirá entender la variabilidad de respuesta a los anticolinesterásicos, así como la falta de respuesta a la timectomía, en estos pacientes. Palabras clave: Miastenia gravis. Miastenia seronegativa. MuSK. Timectomía. Inmunodepresores.
«Seronegative» myasthenia gravis and antiMuSK positive antibodies: description of Spanish series BACKGROUND AND OBJECTIVE: Recently, the presence of antibodies to a muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) has been reported in some patients with seronegative generalized myasthenia gravis. Our objective was to describe a group of patients who were positive for anti-MuSK antibodies. PATIENTS AND METHOD: Detection of antibodies using a radioimmunoassay was performed in the serum of 26 patients with generalized myasthenia gravis. We identified 9 patients with antiMuSK antibodies (MuSK+). Clinical and therapeutic data from these patients were reviewed. RESULTS: Eight of nine patients were women aged between 20 and 40 years. Clinically, all of them showed prevalent bulbar signs, initially or during the progression of the disease. 77% of patients showed ocular involvement and 44% had symptoms of fatigability involving limbs. None of them improved upon thymectomy. Response to acetylcholinesterase inhibitors was variable. All of them responded to immunotherapy, although 30% required polytherapy. CONCLUSIONS: The study of anti-MuSK antibodies defines a subgroup of patients, 34,61% in our series, with seronegative generalized myasthenia. This group is characterized by an homogenous clinical presentation with prevalent bulbar symptoms. The knowledge of the immunopathogenic mechanisms of anti-MuSK antibodies will allow a better understanding of both the variable response to acetylcholinesterase inhibitors and the absence of response to thymectomy in these patients Key words: Myasthenia gravis. Seronegative myasthenia. MuSK. Thymectomy. Immunotherapy.
Correspondencia: Dra. I. Illa. Unidad de Enfermedades Neuromusculares. Servicio de Neurología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Antoni M.a Claret, 167. 08025 Barcelona. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 19-11-2004; aceptado para su publicación el 8-3-2005.
100
Med Clin (Barc). 2005;125(3):100-2
La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza clínicamente por fatigabilidad y debilidad muscular. En la mayoría de los pacientes puede detectarse, en suero, la presencia de anticuerpos frente al receptor de acetilcolina (ARach). Sin embargo, en aproximadamente el 20% de los casos de pacientes con miastenia generalizada estos anticuerpos no se observan1-3, es lo que se denomina «miastenia seronegativa». Recientemente se ha descrito la presencia en suero de anticuerpos frente a la molécula tirosincinasa muscular específica (AcMuSK)4-6 en un subgrupo de pacientes con MG generalizada seronegativa. MuSK es una proteína transmembrana situada en el terminal postsináptico de la unión neuromuscular cuya función no es todavía bien conocida6-8. Las características clínicas de estos pacientes se empezaron a precisar a raíz de la posibilidad de objetivar estos anticuerpos. Nuestro estudio pretende definir el patrón clínico y la respuesta terapéutica en una serie de pacientes con MG seronegativa con AcMuSK en nuestro medio. Pacientes y método Se realizó la determinación de los AcMuSK en el suero de 26 pacientes con miastenia seronegativa generalizada controlados en la Unidad de Enfermedades Neuromusculares desde el año 1979 hasta la actualidad. En todos ellos la determinación de ARach resultó negativa como mínimo en dos ocasiones3,9. En todos los pacientes con diagnóstico de miastenia seronegativa la historia clínica era indicativa de ésta, se objetivó fatigabilidad en la exploración neurológica, el estudio electrofisiológico fue patológico (presencia de jitter o bloqueos en el test de electromiografía de fibra aislada y/o descensos patológicos en la estimulación repetitiva) y la biopsia muscular, normal. Para la detección de los anticuerpos AcMuSK10 se utilizó un radioinmunoanálisis siguiendo las instrucciones del distribuidor (DLD Diagnostika GMBH, Hamburgo, Alemania). Brevemente, se realizó una incubación de MuSK marcado con 125I con el suero de los pacientes durante 12 h a 4 °C, seguido de una incubación con antiinmunoglobulina G humana y lectura del inmunoprecipitado en un contador gamma. Se consideró positivo un suero con una concentración superior a 0,05 nM. Se evaluaron los siguientes parámetros: a) sexo y edad de inicio de los síntomas; b) parámetros clínicos (síntoma inicial, estadio según los criterios de la Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA] en el momento del diagnóstico y en la última visita realizada), c) histológicos (características histológicas de los timos extraídos), y d) respuesta al tratamiento. 30
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/01/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
08 100-102 NOT
30525
17/6/05
11:09
Página 101
ILLA I, ET AL. MIASTENIA GRAVIS «SERONEGATIVA» Y ANTICUERPOS ANTIMUSK POSITIVOS: DESCRIPCIÓN DE UNA SERIE ESPAÑOLA
Resultados Se identificó a 9 pacientes con positividad en la determinación de AcMuSK, lo que supone un 34,61% del total de los pacientes con MG seronegativa. La mediana de edad de presentación de los pacientes con MuSK positivo fue de 34 años, con un rango intercuartílico de 54 años. Ocho pacientes eran mujeres con una ratio de distribución varón/mujer de 0,125. La edad media de presentación en las mujeres fue de 40,75 años. En el único varón de la serie, los síntomas se iniciaron a los 29 años (tabla 1). En 3 pacientes la debilidad o fatigabilidad iniciales implicaba exclusivamente a la musculatura ocular, y referían diplopía o ptosis de forma aislada. Cuatro pacientes presentaron, además de los síntomas oculares, disartria o disfagia. Los 2 pacientes restantes comenzaron bien con síntomas bulbares (disartria, disfagia), bien con debilidad cervical y dificultad para mantener la cabeza erguida de manera aislada. Durante el curso de la enfermedad todos los pacientes presentaron, en un plazo de tiempo inferior a los 2 años, un patrón de implicación muscular similar caracterizado por la presencia de diplopía, disartria con voz hipernasal, disfagia acompañada de forma ocasional por regurgitación de los alimentos y debilidad facial y de la musculatura cervical. Cuatro pacientes refirieron fatigabilidad en las extremidades, que era de carácter leve en todos. Dos pacientes presentaron dificultad respiratoria extrema con necesidad de intubación orotraqueal. Aplicando la clasificación clínica de la MGFA11 antes del tratamiento, 6 pacientes pertenecían al grupo IIIB y 3 al grupo IVB (fig. 1). Se realizó timectomía en 4 pacientes, sin que se detectase en ninguno de ellos la existencia de signos radiológicos indicativos de la presencia de timoma. Las timectomías se practicaron entre los años 1987 y 2000. En cuanto al estadio de los 4 pacientes antes de la intervención, 2 se hallaban en estudio IVB y otros 2 en estadio IIIB. El estadio anatomopatológico demostró atrofia del timo en 3 de ellos e hiperplasia folicular linfoide únicamente en uno (fig. 2). En ningún caso se observó que la realización de la timectomía produjera efectos clínicos significativos ni que fuera posible modificar la medicación inmunodepresora durante un seguimiento tras la intervención quirúrgica de 4 a 17 años. Todos los pacientes fueron tratados en alguna ocasión con fármacos anticolinesterásicos, aunque 3 de ellos no experimentaron ninguna mejoría clínica. Igualmente, todos los pacientes habían iniciado tratamiento con prednisona12, que 6 pacientes mantenían en el momento de finalizar la revisión. En el resto de los pacientes, con escasa respuesta a los corticoides, se uti31
90 MuSK + MuSK –
80 70 60 50 40 30 Fig. 1. Clasificación de la Myasthenia Gravis Foundation of America de los pacientes con miastenia seronegativa con o sin anticuerpos frente a la molécula tirosincinasa muscular específica (MuSK).
20 10 0
II/IIIA
II/IIIB
IVA
IVB
V
TABLA 1 Características clínicas de 9 pacientes con miastenia gravis y anticuerpos frente a la tirosincinasa muscular específica (MuSK) Caso/sexo
Edad (años) inicio
Debilidad inicial
MGFA inicial
Timectomía
IIIB IIIB IVB IVB
No Sí Sí No
Pred Pred/aza Pred Pred/aza/otros inmunodepresores Pred/aza/otros inmunodepresores Pred/aza/otros inmunodepresores Pred Pred + aza Pred + aza
1/M 2/V 3/M 4/M
31 38 34 68
5/M
36
Disfonía/diplopía Disfagia/disartria Disartria/diplopía Disfagia/disfonía Debilidad muscular cervical Disartria/diplopía
IVB
Sí
6/M
14
Disfagia/diplopía
IIIB
Sí
7/M 8/M 9/M
32 55 54
Diplopía Diplopía Diplopía
IIIB IIIB IIIB
No No No
Tratamiento médico
MGFA tras tratamiento
I IIB IIIA IIB IIB Asintomático I IIB IIB
M: mujer; V: varón; Pred: prednisona; aza: azatioprina; MGFA: Myasthenia Gravis Foundation of America.
lizaron diversos fármacos inmunodepresores, con buena respuesta terapéutica en todos ellos (tabla 1). En el momento de finalizar esta revisión un único paciente se encontraba asintomático con el tratamiento, 3 referían debilidad ocasional y los 5 restantes presentaban síntomas con las pruebas de fatigabilidad que no interferían en las actividades de la vida diaria.
Discusión En nuestra serie, un 34,6% de los pacientes con MG generalizada seronegativa tiene AcMuSK. Estos pacientes son mayoritariamente mujeres y todos ellos han presentado de manera predominante o exclusiva síntomas oculobulbares. A diferencia de lo que ocurre en los pacientes con ARach, en la mayoría de los pacientes con
Miastenia MuSK –
Miastenia MuSK + Hiperplasia (25%)
Timoma (0%)
Timoma (0%) Hiperplasia (62%)
Atrofia (38%)
Atrofia (75%) Fig. 2. Anatomía patológica de las tumectomías realizadas en los pacienes con miastenia seronegativa. MuSK: molécula tirosincinasa muscular específica. Med Clin (Barc). 2005;125(3):100-2
101
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/01/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
08 100-102 NOT
30525
17/6/05
11:09
Página 102
ILLA I, ET AL. MIASTENIA GRAVIS «SERONEGATIVA» Y ANTICUERPOS ANTIMUSK POSITIVOS: DESCRIPCIÓN DE UNA SERIE ESPAÑOLA
MuSK no se objetiva alteración tímica y la respuesta a la timectomía, así como a los anticolinesterásicos, parece ser menor. Aunque los mecanismos inmunopatológicos de los AcMuSK no se conocen bien, los enfermos tienen una buena respuesta al tratamiento inmunodepresor. La prevalencia de AcMuSK en la bibliografía oscila entre el 34 y el 71% de los pacientes; así pues, nuestro resultado (34,6%) coincide con estos porcentajes. Recientemente se ha publicado un estudio realizado en China que presenta una prevalencia de un 4% describiendo un solo caso de 26 pacientes seronegativos14. Aunque existen escasos estudios de este tipo particular de miastenia autoinmune, es posible que hayan diferencias raciales en cuanto a la prevalencia de los pacientes con MuSK positivos, incluso son posibles las diferencias regionales, ya que estudios recientes indican una prevalencia más elevada de estos pacientes en zonas como el Mediterráneo respecto al mundo anglosajón15. La distribución por sexos de los pacientes con MuSK muestra en nuestra serie una mayor proporción de mujeres que de varones, con una ratio varón/mujer de 0,125. Este hecho se ha descrito también en otras series: de un total de 72 pacientes recogidos en la bibliografía científica, 11 eran varones (de 60 en los que se refería el sexo), lo que supone una ratio de 0,18313,16,17. La edad media de presentación de los pacientes con MuSK de esta serie fue de 39,9 años. En las series publicadas la edad media de presentación varía de los 33 a los 38 años. En la bibliografía tan sólo existen 14 casos descritos en los que la enfermedad se inició antes de los 20 años16,17. Aunque se observa cada vez con mayor frecuencia el inicio de miastenia seropositiva en el anciano, en nuestra serie el paciente con MuSK positivo de mayor edad presentó la enfermedad a los 68 años, siendo el único mayor de 60 años. Desde el punto de vista clínico, en los pacientes MuSK la enfermedad se manifestó mayoritariamente con síntomas bulbares, y la disartria fue el síntoma clínico más frecuentemente referido. La debilidad en otros músculos como síntoma de inicio ha sido tan infrecuente como se describe en otras series, ya que tan sólo 2 de los 60 pacientes descritos hasta el momento presentaron debilidad en las extremidades13,17. Ahora bien, no existe ninguna característica especial de estos síntomas que nos permita diferenciarlos de los presentados por el resto de pacientes con miastenia seropositiva que
102
Med Clin (Barc). 2005;125(3):100-2
tienen síntomas predominantemente bulbares13,16,17. En la figura 1 se muestra gráficamente la diferencia, de acuerdo con la escala MGFA, en la distribución de los síntomas de los pacientes MuSK positivos frente a los pacientes seronegativos con MuSK negativo. La implicación del timo en la fisiopatología y el papel de la timectomía en el tratamiento de la miastenia MuSK positiva son objeto de discusión. En nuestra serie, 4 de los 9 pacientes fueron timectomizados; no se halló ningún timoma y tan sólo en uno de los casos se demostró hiperplasia folicular linfoide. La timectomía se ha realizado en 40 pacientes de los 72 descritos en la bibliografía (55,5%), sin que se haya demostrado ningún timoma; tan sólo se ha descrito un caso con hiperplasia linfoide del timo17 y en el resto de pacientes la histología fue indicativa de atrofia del timo. Es posible que la implicación del timo en la etiopatogenia de la enfermedad no sea como la que se hipotetiza para los pacientes con miastenia y anticuerpos ARach. En un trabajo reciente, el estudio de la morfología tímica en 12 pacientes con AcMuSK no mostró folículos linfoides con centros germinales en ningún caso, lo que confirma que en estos pacientes el timo no tiene un papel importante en la presentación antigénica y la producción de anticuerpos. De nuestros 4 pacientes timectomizados, sólo uno mostró hiperplasia folicular linfoide, con un gran número de centros germinales, si bien se trataba de un paciente con antecedentes de hepatitis C, enfermedad en la que también han descrito los folículos linfoides. Desde el punto de vista farmacológico, los pacientes han sido tratados con anticolinesterásicos (piridostigmina), que han sido efectivos en 7 de los 9 pacientes, si bien todos los enfermos precisaron tratamiento inmunodepresor. Aunque todos los pacientes han respondido de forma correcta a la medicación, presentando mejoría parcial o total con respecto a los síntomas iniciales, un tercio ha precisado politerapia inmunodepresora. En resumen, la determinación de AcMuSK sirve para caracterizar a un subgrupo de pacientes con miastenia seronegativa que presentan una serie de características clínicas propias, como son síntomas bulbares graves (disartria, disfagia, disnea) y, en cambio, leve en las extremidades. Parece que la respuesta al tratamiento immunodepresor es efectiva, mientras que la respuesta a los fármacos anticolinesterásicos o a la timectomía deberá contrastarse en estudios futuros.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Lindsrom JM, Seybold ME, Lennon VA, Whittingham S, Duane DD. Antibody to acetylcholina receptor in myasthenia gravis. Prevalence, clinical correlates, and diagnostic value. Neurology. 1976;26:1054-9. 2. Mossman S, Vincent A, Newsom-Davis J. Passive transfer of myasthenia gravis by immunoglobulins: lack of correlation between. AChR with antibody bound, acetylcholine receptor loss and transmission defect. J Neurol Sci. 1988;84: 15-28. 3. Illa I, Rodríguez JL, Grau JM, Juárez C. Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina en miastenia grave. Inmunología. 1988;7:41-6. 4. Blaes F, Beeson D, Plested P, Lang B, Vincent A. IgG from «seronegative» myasthenia gravis patients binds to a muscle cell line, TE671, but not to human acetylcholine receptor. Ann Neurol. 2000;47:504-10. 5. Scuderi F, Marino M, Colonna L, Mannella F, Evoli A, Provenzano C, et al. Anti-p110 autoantibodies identify a subtype of «seronegative» myasthenia gravis with prominent oculobulbar involvement. Lab Invest. 2002;82:1139-46. 6. Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A. Autoantibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med. 2001;7:365-8. 7. Liynage Y, Hoch W, Beeson D, Vincent A. The agrin/muscle-specific kinase pathway: new targets for autoimmune and genetic disorders at the neuromuscular junction. Muscle Nerve. 2002; 25:4-16. 8. Hoch W. Molecular dissection of neuromuscular junction formation. Trends Neurosci. 2003;26: 335-7. 9. Lindstrom J. An assay for antibodies to human acetylcholine receptor in serum from patients with myasthenia gravis. Clin Immunol Immunopathol. 1977;7:36-43. 10. McConville J, Farrugia ME, Beeson D, Kishore U, Metcalfe R, Newsom-Davis J, et al. Detection and characterization of MuSK antibodies in seronegative myasthenia gravis. Ann Neurol. 2004; 55:580-4. 11. Jaretzki A III, Barohn RJ, Ernstoff RM, Kaminski HJ, Keesey JC, Penn AS, et al. Myasthenia gravis with prednisone. Neurology. 2000;55:16-23. 12. Pradas J, Illa I. Factores de predicción de la respuesta al tratamiento de la miastenia gravis con prednisona. Neurologia. 1990;5:11-3. 13. Sanders DB, El-Salem K, Massey JM, McConville J, Vincent A. Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative MG. Neurology. 2003;60: 1978-80. 14. Yeh JH, Chen WH, Chiu HC, Vincent A. Low frequency of MuSK antibody in generalized seronegative myasthenia gravis among Chinese. Neurology. 2004;62:2132-2. 15. Gajdos P. Seronegative myasthenia gravis. Rev Neurol (Paris). 2004;160:159-62. 16. Evoli A, Tonali PA, Padua L, Monaco ML, Scuderi F, Batocchi AP, et al. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain. 2003;126:2304-11. 17. Zhou L, McConville J, Chaudhry V, Adams RN, Skolasky RL, Vincent A, et al. Clinical comparison of muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) antibody-positive and –negative myasthenic patients. Muscle Nerve. 2004;30:55-60. 18. Aragonés JM, Bolívar I, Bonfill X, Bufill E, Mummany A, Alonso F, et al. Myasthenia gravis: a higher than expected incidence in the elderly. Neurology. 2003;60:1024-6. 19. Lauriola L, Ranelletti F, Maggiano N, Guerriero M, Punzi C, Marsili F, et al. Thymys changes in anti-MuSK-positive and –negative myasthenia gravis. Neurology. 2005;64:536-8.
32
