Medicamentos, blockbusters y patentes. Patentes vencidas que caen al abismo de precios y nuevas drogas con precios abismales

Medicamentos, blockbusters y patentes. Lo que viene Patentes vencidas que caen al abismo de precios y nuevas drogas con precios abismales

Dr. Sergio Horis Del Prete Profesor Titular Cátedra de Análisis de Mercados de Salud Maestría en Economía y Gestión de la Salud – Fundación ISALUD Twitter: @Ekonsalud

Resumen Si hay algo que caracteriza a la industria del medicamento es su velocidad para recuperarse de caídas o derrotas comerciales. La pérdida de la patente de un fármaco es quizás el momento más crítico para un laboratorio. Y el problema se agrava si además era el medicamento que más facturaba por corresponder a tratamientos innovadores en patologías graves y de alto costo. Entre 2013 y 2014 se registró el vencimiento de 33 patentes de drogas que dejaron de tener exclusividad de ventas en el mercado. Y hasta 2019 otros diez fármacos generadores de superventas también verán caducar su protección. Se calcula que su caída al abismo de precios superara los U$ 1000 millones solo en Europa. En los mercados desarrollados como EEU, Europa y Japón, ya las ganancias han caído el 57% del total por expiración de patentes. El presente trabajo analiza el impacto de la pérdida de las patentes en la última década, las estrategias de las empresas para superarlo y el escenario que plantean las nuevas modalidades de “blockbusters” con el enorme peso de sus precios abismales sobre los organismos financiadores de la salud y la propia sociedad

Abstract If there is something that characterizes the drug industry is its speed to recover from falls or commercial losses. The loss of the patent of a drug is perhaps the more critical lapse for a laboratory. The problem is compounded if in addition that drug was the most involved by correspond to innovative treatments for serious pathologies with high costs. Between 2013 and 2014, it is registered the loss of patents in 33 drugs that lost their exclusivity at the market. Until 2019 other ten drugs generators of bestselling will also expire their protection. It is estimated that fall into the abyss of prices will surpass U$ 1000 million in Europe alone. In markets well developed as U.S., Europe and Japan, profits have fallen 57% as a result of patent expiry. This paper analyzes the impact of loss of patents in the last decade, the enterprises strategies to overcome it

and the stage disposed by new kind of “blockbusters” with the enormous weight of their abysmal prices over health financing organizations and the proper society.

Introducción. El mercado no es para los debiles Como negocio lucrativo, la producción de fármacos es una industria de inversión permanente, guiada por las expectativas que estos generan en el sistema de salud, en la bolsa de valores y en las ganancias de sus accionistas. Así como las principales 11 empresas del mundo generaron ganancias entre 2003 y 2012 por U$711,4 billones 1 (Figura 1), en el transcurso de este año cerca de U$45 mil millones (6% del volumen del mercado global) se esfumaran solo por el fin de la protección del mesilato de imatinib (Glivec®) de Novartis) y el rituximab (Rituxan®) de Roche). A estas dos drogas líderes se suman otras como el viejo y conocido sildenafil (Viagra®) de Pfizer, el infiximab (Remicade®) de MS&D, la duloxetina (Cymbalta®) de Edi Lilly, la insulina Aspart (Novolog®) de Novo Nordix y el pemetrexed (Alimta®) del mismo laboratorio. Figura 1.- Ganancia Neta 11 Compañías multinacionales 2003/12

Empresas

U$ Billones

Johnson & Johnson 105.8 Pfizer 100.4 Novartis 83.1 GlaxoSmithKline 77.7 Roche 73.3 Merck 59.1 AstraZeneca 58.9 Abbott Laboratories 40.6 Eli Lilly 27.7 Bristol - Myers Squibb 27.0 TOTAL 711.4 Fuente: Health Care for America 2013

En el caso de Eli Lilly and Co., su ganancia en el tercer trimestre de 2014 se hundió un 58 por ciento debido a una caída en ventas del 73% de su medicamento para la depresión duloxetina (Cymbalta®) pero fundamentalmente por la competencia de precios con los genéricos2. La farmacéutica estadounidense obtuvo una ganancia de solo 501 millones de dólares, equivalente a 0.47 dólares por acción en el tercer trimestre de 2014, una vez y media menos que en 2013. Ya venía golpeada desde 2011 cuando su producto para la esquizofrenia olanzapina (Zyprexa®), entonces récord de ventas, perdió la protección de patente en Estados Unidos y comenzó a enfrentar a los genéricos más baratos. Es que la natural caída del precio de las “blockbusters” que pierden patente se precipita al abismo al aparecer los genéricos, cuya seguridad en cuanto a bioequivalencia y biodisponibilidad además de la competencia por marca provoca una brusca reducción del valor de venta. Siete por ciento del mercado mundial ha quedado

cautivo de los nuevos genéricos. En México por ejemplo, sobre 31 sustancias activas que perdieron patente entre 2011 y 2014, el gobierno dio aprobación en los últimos meses a la entrada de 286 genéricos (el paquete más grande liberado para el ahorro de las familias mexicanas), que incluye drogas como la atorvastatina (Lipitor®) y el antiagregante clopidogrel (Plavix®) que sufrieron una caída del 90% de su precio en los cuatro años que siguieron a la caducidad de la patente. Algo similar es lo que ocurre con la pregabalina (Lyrica®), los oncológicos docetaxel (Taxotere®), gemcitabina (Gemzar®) y anastrozol (Arimidex®), los antihipertensivos valsartan (Diovan®) y telmisartan (MIcardis®) y los antipsicóticos quetiapina (Seroquel®), olanzapina (Zyprexa®) y escitalopram (Lexapro®) entre otras. Sus precios se desbarrancaron tan pronto como se produjo la apertura de los genéricos al mercado3. Las corporaciones han previsto que en los próximos 5 años, muchos más medicamentos “top” quedaran expuestos a la expiración de sus patentes. Algunas de estas obtendrán extensiones legales o la continuidad de la protección de ciertos productos gracias a nuevas indicaciones que los transformaran en “evergreens” para así mantener sus “virtudes de mercado” intactas. En ciertos casos, las empresas se dedicaran a comprar medicamentos que ven como subvaluados para luego aumentar sus precios, una de las muchas tácticas usadas por la industria consistente en subir precios de medicamentos propios más antiguos y después lanzar nuevos tratamientos reutilizando los mismos medicamentos a un precio muy superior. O bien encontraran productos “milagro”, de uso altamente específico y precio abismal. Tal el caso del sofosbuvir (Sovaldi®) para la Hepatitis C, el mimetilfumarato (Tecfidera®) de Biogen Idec por vía oral y el anticuerpo monoclonal GNbAC1 en Fase IIb para la esclerosis múltiple (el primero de los mencionados probado durante seis años para la forma remitente recurrente EMRR)4 o el mix lumacaftor + ivacaftor (Orkambi®) para el tratamiento de la Fibrosis Quística con mutación del F508del5. Quizás la más significativa innovadora sea la droga aducanumab, también del laboratorio Biogen. Se trata de un monoclonal humano Tipo IgG1 probado en Fase II para el tratamiento del Alzheimer, y cuya expectativa científica genero ya un aumento del 10% en el valor de las acciones de la compañía. Si bien el principal inconveniente reside en que pocas moléculas llegan a la fase de ensayo clínico y otro tanto fracasa durante estas fases, el principal atractivo que le ofrecen las empresas farmacéuticas a los inversionistas es la rentabilidad, aunque esta entre en conflicto con las necesidades de los enfermos. A causa de ese modelo, guiado por las ganancias, las empresas priorizan estudios sobre enfermedades que generan mayor retorno En el 2011, sobre 32.000 moléculas en desarrollo solo se autorizó el ingreso al mercado de 35 productos. La tasa de éxito de la I+D es así de 1.1%. Y solo el 3% de los fármacos alcanzan la categoría de “blockbusters” de mercado para generar ingresos superlativos6.

El cambio de estrategia del negocio más rentable del mundo. La salud… viene después La prosperidad de las multinacionales del medicamento pasa por depender de unos pocos fármacos muy redituables. Parecen seguir la máxima de “un hombre, un comprimido” (Arancon, 2013). Pero no todo tiene que ver con disponer del pipeline suficiente para reemplazar los productos estrella. En el último tiempo han introducido una nueva estrategia, consistente en integrar el marketing y el análisis de mercados con la investigación científica. El resultado es apuntar a la investigación de fármacos para enfermedades que afectan a muchas personas, y son las que valen la pena como consumidores permanentes, a la optimización del tiempo en las fases de investigación para ahorrar millones de dólares y a poder colocar el medicamento autorizado en el mercado antes que lo haga el competidor. Investigadores de la Universidad de York sostienen que las compañías farmacéuticas de EEUU (únicas con información disponible) gastan el doble en promoción y marketing (pushing pills) que en I+D. El cálculo efectuado con datos del año 2004 y publicado en 2008 admite una relación de 24% de gastos en promoción contra 13.4% de investigación. El mayor problema de las patentes se da con los abismos de precios y los tipos de drogas involucrados en la caída. Las caídas no han sido iguales en el 2007 - 2012 que en el 2012, ni lo será en el 2014 -2020. Y sin duda se irán enlenteciendo ya que si en un principio la caducidad de patentes fue de compuestos químicos, a futuro serán las biológicas las afectadas. Y estas penetran en forma más lenta pero también la caída de su precio será más suave. En el año 2005, solamente 20 de 100 medicamentos estrella eran de desarrollo por biotecnología a partir de un organismo vivo. En 2020 se estima que serán más de 50 los medicamentos con más venta. Este tipo de fármacos, además de ser molecularmente más grandes y complejos, son difíciles de replicar (lo que equivaldría a genéricos solo llegan aquí a ser biosimilares) y muy costosos en I+D. La mayor inversión en biotecnología y las nuevas políticas de agilización de trámites de la FDA están aumentando las posibilidades de más descubrimientos que se convertirán en “blockbusters” a 2019 por su impacto terapéutico. Un nuevo fármaco, el nivolumab (Opdivo®) de Bristol-Myers-Squibb, incrementó las tasas de supervivencia de cáncer avanzado metastásico de pulmón con resistencia al cisplatino en los ensayos clínicos a 3.2 meses promedio respecto de quienes recibieron docetaxel, esto es un 73 por ciento en comparación al 30 a 40 5 de la quimioterapia estándar7. Otro estudio con la misma droga, diseñado para medir la tasa de respuesta objetiva (TRO) o sea el porcentaje de participantes que experimentaron remisión parcial o desaparición total del tumor, demostró que un 15% tuvo una TRO, de los cuales 59 % tuvieron duración de respuesta de seis meses o más. El problema es que su valor es de 150 mil dólares al año por paciente si se lo compara

solamente con la efectividad lograda de 6 meses y no con la calidad de vida lograda. Y

más de 30 medicamentos contra el cáncer que llegaron al mercado entre 2010 y 2014 cuestan en promedio 5 mil dólares al mes, también con tasas de respuesta de 50 – 70% en similares periodos. No obstante, aún existen vacíos regulatorios y de poca claridad en relación a los biotecnológicos, básicamente en cuanto a sustitución e intercambiabilidad con la molécula “madre”, algo ya saldado en el mercado de innovadores/genéricos Once potenciales “blockbusters” rankeados según expectativas de ventas en EEUU – 2015/19 Blockbusters en lanzamiento

Nombre comercial

Laboratorio

Área terapéutica

Bristol Myers Squibb Melanoma. Ca Pulmón Sanofi Hipercolesterolemia Novartis Insuf. cardiaca Pfizer Cáncer de mama Vertex Pharmac. Fibrosis Quística AbbVie Hepatitis C Amgen Dislipidemia Merck&Co Vacuna contra HPV Osuka + Lundbeck Esquizofrenia – MDD Sanofi Diabetes Novartis Psoriasis + Artritis Fuente: Elaboración propia según datos del Drugs to Watch Annual Report 2015

nivolumab alirocumab sacubitril & valsartan palbociclib luvacaflor + ivacaflor ombitasvir + dasabuvir evolocumab Cuatrivalente HPV brexpriazole insulina glargine plus secukinumab

Opdivo Praluent LCZ-696 Ibrance Orkambi Viekira Pak Rephata Gardasil OPC-34712 Toujeo Cosentyx

Ventas estimadas 2019 en U$ Billones

5.684 4.414 3.731 2.756 2.737 2.500 1.862 1.637 1.353 1.265 1.082

La caída de la rentabilidad. ¿Es solo por las patentes perdidas? Se viene una nueva oleada de drogas superstars. ¿Hay una “crisis de innovación”? ¿O resulta del costo de la innovación? Luego de varios años de recortes en la I+D, de líneas de investigación que no dieron los resultados que se especulaba traerían nuevas “stars”, y del final de muchas de estas patentes de medicamentos que habían generado enormes ingresos por ventas, un gigante como Pfizer redujo en 2010 su plantilla en 61.000 personas sumadas a las 53.000 que ya habían achicado en 2010 después que la FDA aprobara menor número de productos8. Su fracaso estrepitoso en ensayos clínicos para encontrar una nueva droga hipolipemiante que se convirtiera nuevo “top” post atorvastativa mas los malos resultados con el monoclonal solanezumab en desarrollo conjunto con Johnson & Johnson para el tratamiento del Alzheimer produjeron un fuerte cimbronazo en su estrategia. También Eli Lilly sitio el mismo fracaso con la idéntica droga. Y algo similar aunque con resultados intermedios ocurrió con Roche y su fármaco crenezumab, con poca significación estadística en la fase clínica en relación al grupo placebo. La variable de ajuste para Eli Lilly frente a los fracasos en I+D también fue su plantilla laboral. Entre fines de 2008 y 2009 paso de 40.500 a 40.300 asalariados sumándose luego entre 2010/11 otros 5.000 despidos mas9. Por su parte, Novartis anunció la supresión de 2.500 empleos (20% en Suiza) con el objetivo de ahorrar 450 millones de dólares a partir de una reestructuración interna denominada proyecto “Forward”

destinado a mejorar la productividad y competitividad10. La empresa procurara reforzar la I+D y la búsqueda de nuevos mercados en Asia y el Norte de África. Las BigPharma se van replanteando sus estrategias de negocios, sin que sus cuentas giren definitivamente al rojo. Fundamentalmente se han dedicado a programar un cambio de marcha para sobrevivir en el nuevo mercado que arrastra la caída de patentes , a través de promover la diversificación, pasar de indicaciones para cuidados primarios a áreas especializadas, expandir la producción de propios genéricos a través de alianzas estratégicas y avanzar en la adquisición de pequeñas empresas biotecnológicas para ampliar la oferta de drogas biológicas, vacunas y específicas para tratamiento de enfermedades poco frecuentes. Las perspectivas de crecimiento se han vuelto así mayores solo para aquellos laboratorios que han efectuado reestructuraciones y disponen de nuevas líneas de investigación y venta de drogas farmoemergentes biotecnológicas en inmunoterapia de cáncer y degenerativas. Las BigPharma se ven en condiciones de ganar mucho dinero con la biofarmacéutica, aunque no renuncian a su otra pata histórica del negocio, que es la de los medicamentos químicos de gran consumo. Y deja en claro al mercado sanitario que la biotecnología se ha convertido en la nueva alma mater que sensibiliza la investigación y el marketing. Con esta lógica, la cotización de acciones de los laboratorios se mueve a golpe de noticias sobre el avance de estos nuevos medicamentos y también de las dificultades derivadas de los fracasos o de la aprobación de su utilización o venta en diferentes áreas geográficas del mundo. Del lado de los reguladores, la FDA solo dio vía libre en el año 2014 a un total de 35 nuevas entidades moleculares y licencias de biológicas, cifra menor que la de 2012 en que se liberaron 39 productos. 15 de estas novedades están destinadas a tratar enfermedades poco frecuentes (raras) y otras 15 son moléculas top para tratamientos oncológicos y degenerativos. En este grupo se puede observar algunas de las siguientes drogas (Figura 2): Figura 2.- Drogas aprobadas por la FDA en 2014 para su ingreso al mercado Nombre comercial Genérico Harvoni ledipasvir/sofosbuvir Keytruda pembrolizumab Esbriet Pirfenidone Farxiga Dapagliflozin Cyramza Ramucirumab Otezla Apremilast Sylvant Siltuximab Trucility Dulaglutide Zydelig idelalisb Piegridy peginterferon B1a Belsomra suvorexant Derdelga eliglustat Jardiance empagliflozin Fuente: www.firstwordpharma.com

Compañía Gilead Merck&Co Roche AstraZeneca Eli Lilly Celgene Johnson & Johnson Eli Lilly Gilead Biogen Merck&Co Genzyme Boehringer Ing.

Indicación Hepatitis C Melanoma Fibrosis pulmonar Diabetes tipo II Adenocarc. Esofago Artritis psoriásica Enf de Castleman Diabetes Tipo II Leucemia linfocítica - Hodking resistente Esclerosis múltiple Insomnio Enf. Gaucher Tipo 1 Diabetes Tipo II

Si hay un medicamento innovador trascendente como hallazgo terapéutico y de resultado súper exitoso, con posibilidad de aplicación inmediata, alta demanda contenida y expectativa de ventas billonarias a corto plazo es la combinación sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni®) de Gilead para la Hepatitis C. Además de cambiar radicalmente el pronóstico de la enfermedad, su irrupción en el mercado vino de la mano de un precio inusualmente elevado para una enfermedad cuya incidencia es del 8% de la población mundial. La ventaja respecto del tratamiento convencional y del sofosbuvir reside en la posibilidad de acortar el tiempo de tratamiento para lograr la mejor RVS (Respuesta Viral Sostenida) y con ello abaratar el costo final. Pero la primera en alcanzar precios abismales fue la droga eculizumab (Soliris®) de la farmacéutica Alexion, que cuesta U$ 409. 500 el tratamiento anual. Se trata de un anticuerpo monoclonal destinado a prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), una enfermedad poco frecuente que afecta solo a unos ocho mil estadounidenses11. En 2014, las ventas del Soliris fueron de 295 millones de dólares y el precio de las acciones de la compañía escalo un 130 por ciento. Le siguen en precios el idursulfase (Elaprase®) para el tratamiento del síndrome de Hunter, una enfermedad hereditaria poco frecuente causada por una carencia de la enzima iduronato sulfatasa a un precio de entre U$ 375,000 a 657.000 dólares/año. El galsuface (Naglazyme®) es una enzima humana purificada se utiliza para tratar el síndrome de Maroteaux-Lamy, una rara enfermedad genética del metabolismo que normalmente se presenta en la infancia. Su costo es de U$ 350.000/año. Por su parte, el Inhibidor de la Estearasa C1 (Cinryze®) útil para tratar el angioedema hereditario tiene un costo anual similar. El pralatrexato (Folotyn®), aprobado en 2009 para el linfoma de células T, tiene un curso de tratamiento de seis semanas pero su costo es de U$ 30.000 por mes. Otra droga top en precios es la alglucosidasa alfa (Myozyme®) de Sanofi, desarrollada inicialmente por el laboratorio Genzyme, con un costo de hasta $ 100.000 por año para el tratamiento de niños, y cerca de $ 300.000/año para adultos. Está destinada a una enfermedad rara y con frecuencia fatal llamada de Pompe, que desactiva los músculos del corazón y esquelético. Para otra enfermedad rara genética como el Síndrome de Muckle-Wells se indica el rilonacept (Arcalyst®), cuyo costo es de $ 250,000 por año de tratamiento12. Un caso de enfermedad poco frecuente aunque de mayor incidencia es el Síndrome de Gaucher. Con el alglucerase (Ceredase®) de Sanofi, hecho de placenta humana, el precio de tratamiento es de U$150.000 por año. Una nueva versión, la imiglucerasa (Cerezyme®) producida con células de hámster genéticamente modificadas lo eleva a U$200,000 por año. La droga tiene ventas anuales de más de mil millones de dólares. Quedan en la escalera de los precios abismales otras dos nuevas “blockbusters” del laboratorio Sanofi. La primera es el INN- algasidase beta (Fabrazyme®) para pacientes con Enfermedad de Fabry que sufren de la falta o el defecto de una enzima necesaria para metabolizar los lípidos. Su costo es de U$ 200.000 para un año de tratamiento. La segunda es la INN-laronidasa (Aldurazyme®) aplicable al tratamiento del Síndrome de

Hurler, trastorno metabólico en el que falta una enzima que evita que el cuerpo acumule azúcares y proteínas incorrectamente. Su precio es también de U$ 200.000 por año y se administra una vez por semana13. El ultimo “blockbuster” novedoso en el mercado farmacéutico es el pembrolizumab (Keytruda®) de Merck &Co, aprobado como de segunda línea para el tratamiento del melanoma metastatico avanzado, y capaz de bloquear al componente celular (PD-1) que impide al sistema inmunológico combatir las células cancerígenas. Su costo es de U$ 116.000 al año. En relación a su efectividad, para una enfermedad altamente mortal los tumores se redujeron en el 24% de las personas estudiadas en un periodo entre uno y ocho meses. Con este hallazgo clínico la empresa pudo aventajar a sus contrincantes Bristol Myers, Roche y AstraZeneca quienes también se encontraban desarrollando fases avanzadas de prueba de otros fármacos bloqueantes de la acción de PD-1 como el ipilimumab, al que el pembrolizumab superan en especificidad y efectividad14.

Conclusiones La industria del medicamento empieza a pensar como el capital financiero. Es cierto que durante el próximo lustro los gigantes mundiales del sector verán cómo su negocio pierde ligeramente el ritmo histórico ya que se estima la industria farmacéutica crecerá a tasas anuales inferiores al 4%. El gasto global en medicamento rondara los U$ 1.2 trillones en 2016 a la par del crecimiento de la población y la mayor indicación de nuevas moléculas, especialmente las biotecnológicas como se ha expuesto a lo largo del presente. Y estas nuevas medicinas llegaran para transformar el cuidado de los pacientes en un gran espectro de enfermedades como cáncer, cardiovasculares y desordenes del sistema nervioso central. La presunción de lanzamientos globales de Nuevas Entidades Moleculares (NEM) girara en torno a 32 por año, incluyendo terapias innovativas para enfermedades huérfanas, autoinmunes, respiratorias y para el Alzheimer. La pregunta del millón es si los años “difíciles” que se anuncian para la industria farmacéutica lo serán para las compañías, para sus empleados o para los pacientes. Todas las grandes empresas del sector han puesto en marcha recortes de personal durante los últimos años para asegurar sus márgenes de ganancia. Por ejemplo, el caso ya señalado de Novartis a pesar de generar ventas anuales por casi 50.000 millones de dólares y utilidades en torno a los 10.000 millones de dólares. ¿La supresión de puestos – en marcha y por venir- resulta de una estrategia empresarial de ajuste o simplemente de rentabilidad financiera? Se dice en las publicaciones del sector que las grandes empresas razonan y toman sus decisiones en términos estrictamente financieros y los beneficios no serán puestos como inversión al servicio de la producción industrial. El punto final está en los pacientes, las enfermedades y las expectativas de cura para las próximas décadas. Para las compañías farmacéuticas,

aumentar sus precios es una manera fácil de aumentar su facturación, sin tener que pasar por años de costosa y arriesgada investigación para desarrollar nuevos medicamentos. Para los hospitales y las administradoras de salud, la preocupación pasa por tener que absorber cada vez mayores costos y poder sostenerlo. La cuestión ya no es si existe cura para determinadas enfermedades — en muchos casos la hay — sino saber si se podrá pagar la cuenta del tratamiento. Bibliografía 1. The global use of medicines: Outlook trough 2016. Report for the IMS Institute for Healthcare Informatics . July 2012 2. Eli Lilly desploma sus beneficios un 39% en el segundo trimestre. July 24 - 2014 http://www.notimerica.com/economia/noticia-eeuu-eli-lilly-desploma-beneficios-39segundo-trimestre-20140724175312.html 3. Sufren farmacéuticas por vencimientos de patentes http://www.vanguardia.com.mx/ 4. GeNeuro, Servier partner to develop drug for casual factor of multiple sclerosis. Dec.2014. www.pharmaceutical-bussiness-review.com/news 5. McDermid,Riley. Vertex (VRTX) soars after hours as FDA panel backs Cystic Fibrosis drug Orkambi. May 12/2015 www.biospace.com.news_storyID=376720&full=1 6. Andersen,P.& Bergström,R . Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money? BMJ 2012. www.bmj/content/345/bmj.e4348/rr/611690 7. La FDA amplía el uso aprobado del Opdivo para tratar el cáncer de pulmón http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ComunicadosdePrensa/ucm436728.htm 8. La caída de las ventas de Pfizer contraviene la tendencia positiva de la industria en 2013. http://www.elglobal.net/noticias-medicamento/2014-01-31/ 9. Eli Lilly despedirá 14% de su personal. CNN Expansion. Setiembre http://www.cnnexpansion.com/negocios/2009/09/14/

2009

10. Novartis ajusta su planta de personal para ahorra dinero y ganar productividad rhttp://www.swissinfo.ch/spa/novartis-suprimir%C3%A1-2.500-empleos/6315550 11. Soliris. Las medicinas más caras del mundo http://www.quo.es/salud/ 12. Los medicamentos más caros del mundo aparecen en http://www.saludyfarmacos.org/lang/es/boletin-farmacos/boletines/jul2010/

Forbes

13. Climente M. Monitorización de medicamentos huérfanos como elemento de individualización terapéutica. Jornada de Medicamentos huérfanos y enfermedades raras. Valencia. 2013 http://www.sefh.es/sefhjornadas/19_14.MonicaClimente.pdf

14. Keytruda: EEUU aprueba un nuevo fármaco para el melanoma avanzado. Madrid. 5/9/2014 http://www.elmundo.es/salud/2014/09/05/5409e762ca47416e088b457e.html