ORIGINALES Marcadores bioquímicos de remodelado en el estudio de la masa ósea en la mujer con menopausia reciente sin osteoporosis
77.354
Jaime Ferrer Cañabatea, Isabel Tovar Zapataa, Josefa Tortosa Oltrab y Pedro Martínez Hernándeza a
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar. Murcia. Servicio de Obstetricia. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar. Murcia. España.
b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: En España no hay estudios acerca de la utilidad a medio plazo de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo en mujeres con menopausia reciente y sin osteoporosis. POBLACIÓN Y MÉTODO: Constituimos 5 grupos de mujeres de edades comprendidas entre 17-30 años, 35-45 años, premenopáusicas y posmenopáusicas recientes sin osteoporosis, y calculamos los valores de referencia para cada grupo. Posteriormente dividimos el último grupo en dos (sin/con adhesión a tratamiento hormonal sustitutivo [THS] ordinario) para seguir la evolución de los marcadores y la densidad mineral ósea a lo largo de 2 años. RESULTADOS: Constatamos que tanto en el grupo de mujeres de 17-30 años como en mujeres con menopausia los valores de los marcadores eran superiores a los encontrados en mujeres premenopáusicas y el grupo de 35-45 años (p < 0,05). Los valores absolutos de los marcadores y sobre todo el porcentaje de cambio semestral frente al valor basal difieren entre mujeres con menopausia sin THS y con THS (porcentaje de cambio con/sin THS: osteocalcina [OC] –35,72 frente a 4,45 [p < 0,01]; isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina [ALPo] –13,13 frente a 27,06 [p < 0,01], telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I, –42,74 frente a –10,93 [p < 0,01]; deoxipiridolina libre, –21,07 frente a 28,49 [p < 0,05]; βCrossLaps, –50,17 frente a 23,04 [p < 0,01]), y se corresponden con un mantenimiento de la masa ósea a los 2 años en el grupo con THS frente a su disminución en el grupo sin THS (p < 0,05). CONCLUSIONES: Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo no sólo presentan distintos valores de referencia en grupos de distinta edad, sino que son útiles en la evaluación de la pérdida de masa ósea ante la aplicación de un THS ordinario también en mujeres con menopausia reciente sin osteoporosis. Palabras clave: Marcadores bioquímicos de remodelado óseo. Posmenopausia. Menopausia. Tratamiento hormonal sustitutivo (THS).
Biochemical bone markers and bone mass study in recently postmenopausal women without osteoporosis BACKGROUND AND OBJECTIVE: To date, there have not been performed enough studies in Spain to analyze the usefulness of biochemical bone markers in postmenopausal and non-osteoporotic women. POPULATION AND METHOD: We studied several groups of women, aget between 17 and 30 years, 30-45 years, premenopausal and recently postmenopausal in order to know the reference values of some biochemical bone markers along 2 years in premenopausal and postmenopausal women (postmenopausal dividez in 2 groups: those under treatment with ordinary hormonal replacement therapy [HRT], and those without it). RESULTS: Values of biochemical bone markers were higher in postmenopausal and in 17-30 years group than in premenopausal and 30-45 years group (p < 0.05). Absolute values and the change in bone markers (%) were higher in postmenopausal and non-osteoporotic women under HRT than in those without HRT (% change: OC, –35,72 vs 4.45 [p < 0.01]; ALPo, –13,13 vs 27.06 [p < 0.01]; NTx, –42.74 vs –10.93 [p < 0.01]; fDPD, –21.07 vs 28.49 [p < 0.05]; βCrossLaps, –50,17 vs 23.04 [p < 0.01]). CONCLUSIONS: We have defined reference values in our region and have proved that biochemical bone markers (absolute values and their change from the basal value) represent a useful tool in monitoring hormonal replacement therapy in recently postmenopausal and non-osteoporotic women. Key words: Biochemical bone markers. Postmenopause. Menopause. Hormonal replacement therapy (HRT).
Correspondencia: Dr. J. Ferrer Cañabate. Servicio de Laboratorio. Hospital Rafael Méndez. Ctra. Antigua de Granada, s/n. 30800 Lorca. Murcia. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 27-4-2004; aceptado para su publicación el 26-8-2004. 9
Los trastornos musculosqueléticos afectan a millones de personas en todo el mundo y se encuentran entre las causas más frecuentes de dolor crónico y discapacidad. Entre ellos, la osteoporosis ha llegado a entenderse como un «mal inevitable» ligado al envejecimiento de la mujer. El hecho de creer que es una enfermedad menos grave que otras como el sida, el cáncer o las enfermedades cardiovasculares ha provocado una dejadez o falta de atención tanto por parte de la población como incluso por parte de la profesión médica. Irónicamente, la osteoporosis está asociada a unas enormes mortalidad y morbilidad y no sólo en la población anciana femenina, por lo que su detección temprana es esencial para una correcta prevención y un tratamiento adecuado de la enfermedad. Incluyendo todas las etnias, se estima que unos 14 millones de mujeres mayores de 50 años tienen osteopenia y más de 5 millones, osteoporosis1, de tal manera que el riesgo estimado de una mujer blanca mayor de 65 años de padecer una fractura antes de los 90 años es de un 16% para la cadera, del 9% para el antebrazo distal y del 5% para el húmero proximal2. El 16% de las mujeres posmenopáusicas tienen osteoporosis en la columna lumbar3. En España, se estima que la osteoporosis afecta a unos 2,5 millones de personas. En ausencia de nuevas medidas preventivas, los hospitales españoles deberán seguir atendiendo anualmente más de 23.600 casos de fracturas de cadera, y los servicios de atención sociosanitaria habrán de abordar la atención de las 135.000 mujeres que verán deteriorada su capacidad funcional como consecuencia de las fracturas osteoporóticas. La densidad mineral ósea es el mayor determinante de la fortaleza del hueso y del riesgo de fractura, aunque los resultados de una medición en un lugar determinado del esqueleto no son extrapolables a otros, y las distintas técnicas empleadas en un mismo lugar tampoco proporcionan resultados idénticos. La absorciometría dual de rayos X (DEXA) es la técnica de referencia en la evaluación por imagen de la masa ósea (conviene destacar los datos de referencia Med Clin (Barc). 2005;124(7):241-9
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TABLA 1 Datos de los parámetros de variabilidad biológica obtenidos en este trabajo, junto a los que figuran en los folletos que acompañan a cada técnica y los existentes en las tablas de Westgard CV intraserie
Marcador Tesis
ALPosuero Bajo Alto ALPtsuero Bajo βCrossLapssuero Bajo Medio Alto Calcioorina Bajo Alto Calcio/ creatininaorina CKsuero Creatininaorina Bajo Alto fDPDorina Bajo Alto fDPD/creatininaorina Mg ionizadoorina NTxorina NTx/ creatininaorina Ostecalcinasuero Bajo Medio Alto OHproorina
– 4,24 8,01 0,386 – – 7,01 6,58 4,05 4,91 – – 6,73
Técnica
– 5,8 5,2 – 0,67 0,61 3,4 1,6 2,2 0,8 – – –
CV interserie
CV intraindividual tesis
Westgard
Tesis
Técnica
Westgard
6,6 – – – – – – – – 1,7 – – –
– 6,71 10,87 – 1,63 1,23 – – – – 1,52 1,43 –
– 5,8 5 – 0,67 0,67 3.4 1.9 2,5 1,2 – – –
35,6 – – – – – – – – 2,2 – – –
Largo plazo
5,1 – – 6,6 – – – – – – – – 6,73
CVa
MCS
MCS
(p < 0,05)
(p < 0,01)
Índice de individualidad (III) Técnica
Westgard
– 9,32 – 3,2 – – – – – 8,02 – – 6,35
29,44 – – 20,33 – – – – – – – – 25,64
38,76 – – 26,76 – – – – – – – – 33,76
– 1 1,04 – 1 0,91 1 0,84 0,88 0,67 – – –
0,19 – – – – – – – – 0,77 – – –
– 5,85 – – 4,98 – – 4,97 – 1,4 –
2,6 2,1 – – – 8,4 5,5 14,7 – 1,7 –
22,8 24 – – – – – 26,5 1,9 – 23,1
– – 1,22 1,47 – – – – – – –
2,1 2,2 – – – 4,8 3,1 15,1 – – –
40 24,5 – – – – – 35,7 5,1 4,1 –
– – – – – – – 7,9 – – 12,2
– 2,28 – – 2,44 – – 5,3 0,31 3,07 4,05
– – – – – – – 26,37 – – 35,63
– – – – – – – 34,71 – – 46,90
1,24 0,95 – – – 1,75 1,77 0,97 – – –
0,57 0,98 – – – – – 0,74 0,37 0,00 –
– 1,77 1,3 1,25 8,77
– 2,5 1,2 1,2 –
6,3 – – – –
– – – – 15,59
– 3,5 1,7 1,7 –
23,1 – – – –
11,9 – – – 22,6
2,81 – – – 18,1
33,89 – – – 80,25
44,61 – – – 105,63
– 0,71 0,71 0,71 –
0,27 – – – –
Alto, bajo, medio se refieren a controles de calidad. Restos de datos: muestras analíticas. CV: coeficiente de variación; ALPo: isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina; ALPt: fosfatasa alcalina total; CK: creatincinasa; fDPD: deoxipiridinolina libre; NTx: telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I; OHpro: hidroxiprolina; MCS: mínimo cambio significativo; CVa: coeficiente de variación analítico; II: índice de individualidad.
presentados en España por Díaz et al4 en 1997). Los marcadores bioquímicos de remodelado (formación y resorción) derivados del metabolismo del hueso intentan abrirse camino en la monitorización de los tratamientos antirresortivos y en la evaluación de la pérdida ósea posmenopáusica y, aunque no han desplazado a la densitometría ósea, cumplimentan la información que podemos obtener del hueso. Casi todos los trabajos publicados hasta la fecha en relación con el uso de los marcadores bioquímicos de remodelado, se refieren a su utilidad en mujeres con osteoporosis. Sin embargo, la prevención de la pérdida de masa ósea debe centrarse en las mujeres con menopausia recién establecida y no diagnosticadas de osteoporosis, que aún no son conscientes de qué va a pasar con su masa ósea al cabo de unos años. Encontramos trabajos con objetivos similares al nuestro en la bibliografía5-8, pero ninguno de ellos se ha realizado en población española. El objetivo principal de este trabajo, una vez calculados los valores de referencia de los marcadores bioquímicos de remodelado en mujeres jóvenes, premenopáusicas y posmenopáusicas, es evaluar la utilidad de algunos de estos marcadores en el estudio de la masa ósea en un grupo de mujeres con menopausia reciente y
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sin osteoporosis, valorando la evolución a lo largo de 2 años de la pérdida de masa ósea en premenopáusicas y en 2 subgrupos de mujeres con posmenopausia reciente sin osteoporosis –con/sin tratamiento hormonal sustitutivo (THS)–, y contrastar en último término la evolución de los marcadores con la de la masa ósea determinada por DEXA. Población y método Dividimos nuestro estudio en 2 partes: un estudio transversal en el que calculamos los valores de referencia para los distintos grupos establecidos, y un estudio longitudinal en el que analizamos la evolución de los valores de los marcadores bioquímicos de remodelado y de la masa ósea por densitometría durante 2 años en un grupo de mujeres con posmenopausia reciente sin osteoporosis y sin tratamiento alguno; otro grupo similar pero con un THS ordinario y, por último, un grupo de mujeres premenopáusicas. Elaboramos un protocolo de recogida y manipulación de las muestras analíticas muy estricto, con la finalidad de disminuir al máximo los sesgos debidos a la gran variación biológica y analítica que presentan los marcadores (los coeficientes de variación se muestran en la tabla 1). Los 5 grupos establecidos (las características basales pueden observarse en la tabla 2) fueron: Grupo 1: pacientes jóvenes de entre 17 y 30 años de edad que acudieron a la Unidad de Planificación Familiar de un centro de salud dependiente de nuestro hospital y cuyas muestras basales iban a emplearse en un principio para calcular los valores de referencia de la población joven. No se realizó densitometría en este grupo.
Grupo 2: pacientes jóvenes de edad comprendida entre los 30 y los 45 años. Se estimó oportuno la creación de este grupo a mitad de nuestro estudio para la determinación de los valores basales de referencia de los marcadores bioquímicos en este intervalo de edad, por ser en los últimos años recomendado como referente9, ante la posibilidad de encontrar valores discordantes en los marcadores en los sujetos más jóvenes (grupo 1) debido a etapas focales de crecimiento óseo dentro de ese grupo de edad. No se realizó densitometría ósea en este grupo. Grupo 3: pacientes premenopáusicas con menstruaciones normales (en su mayoría personal sanitario de nuestro hospital, y el resto, familiares y conocidas de ellas). Grupo 4: pacientes con posmenopausia fisiológica con más de 6 meses de amenorrea (n = 16) y/o con posmenopausia quirúrgica (n = 11) que, tras su primera visita a la Unidad de Menopausia, decidieron no seguir un THS. No se incluyó en este grupo ni en el grupo 5 a las mujeres posmenopáusicas con más de 6 años de menopausia (tabla 2), con enfermedades crónicas o agudas y/o en tratamiento con fármacos (incluidos corticoides, antidiabéticos orales, bifosfonatos, diuréticos y hormonas tiroideas) que pudiesen afectar al metabolismo óseo, o que hubiesen recibido THS en los 6 últimos meses. Grupo 5: pacientes con posmenopausia fisiológica con más de 6 meses de amenorrea (n = 15) y/o con posmenopausia quirúrgica (n = 15) que, tras su primera visita a la Unidad de Menopausia, decidieron seguir un THS. Se les informó (al igual que a las del grupo 4) de las ventajas y desventajas del tratamiento, así como de la posibilidad de inclusión en un ensayo de 2 años de duración con el fin de estudiar la evolución de su masa ósea y el empleo de unos nuevos marcadores bioquímicos de remodelado óseo. Se realizaron una mamografía de control y una anamnesis completa y, al igual que a las pacientes del grupo 4, una analítica basal completa (sangre y orina) para contrastar su aparente estado de salud con los resultados analíticos. 10
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TABLA 2 Características basales de los sujetos del estudio
N.o de pacientes Edad (años) ATM Peso (kg) Talla (cm) IMC (kg/m2) Alcohol (%) Tabaco (%) Ejercicio (%)
Grupo posmenopausia sin THS (grupo 4)
Grupo posmenopausia con THS (grupo 5)
27 50,96 (4,36)a 2,35 (3,01) 68,41 (12,22) 159,77 (5,74) 26,88 (5,25) 0 14,8 11,1
30 46,9 (5,33)g 1,41 (1,43)f 67,54 (11,57)f 160,03 (6,03)g 26,34 (4,14) 0 30 3
Grupo premenopausia (grupo 3)
20 44,85 (4,27)c 0 66,95 (10,25) 163,6 (6,46)b 25,10 (4,41) 5 30 35c
Grupo jóvenes: 17-30 años (grupo 1)
14 25,42 (3,91) 0 SD SD SD SD SD SD
Grupo jóvenes control: 30-45 años (grupo 2)
20 38,5 (4,71)e 0 58,4 (9,57)d 164,7 (5,69)d 21,46 (2,72)e 40 10 32
Los datos se presentan como medias (desviación estándar), salvo donde se indica otra cosa. ATM: años tras menopausia; IMC: índice de masa corporal; THS: tratamiento hormonal sustitutivo; SD: sin datos. Grupo 4 frente a 5: p < 0,05; ap < 0,01. Grupo 4 frente a 3: bp < 0,05; cp < 0,01. Grupo 4 frente a 3: p < 0,05; p < 0,01. Grupo 4 frente a 2: dp < 0,05; ep < 0,01. Grupo 5 frente a 2: fp < 0,05; gp < 0,01. Grupos 4 y 5 frente a 1: p < 0,05; p < 0,01.
TABLA 3 Características basales de los sujetos de los marcadores de formación y resorción de los sujetos del estudio Grupo 4: sin tratamiento
N.o de pacientes OC (ng/ml) Media (DE) Mínimo Máximo ALPt (UI/L) Media (DE) Mínimo Máximo ALPo (UI/L) Media (DE) Mínimo Máximo NTxorina (nM ECO/mM cre) Media Mínimo Máximo fDPDorina (mM/mMcre) Media (DE) Mínimo Máximo OHpro orina (mg/mg cre) Media (DE) MÍnimo Máximo Ca/creorina (mg/mg cre) Media (DE) Mínimo Máximo βCrosLapssuero (ng/ml) Media (DE) Mínimo Máximo
27
Grupo 3: tratamiento
30
Grupo 3: premenopausia
20
Grupo 1: jóvenes
14
Grupo 2: 30-45 años
20
27,92a (11,81) 9,7 64,08
27,79a (10,88) 9,04 65,89
17,24a (5,86) 7,85 33,52
31,97 (7,79) 20,13 40,4
22a (7,68) 9,27 38,51
177,63c (59,10) 110 401
182,07a (52,55) 50 318
130,45a (3,44) 76 223
162,42 (48,83) 100 271
97,55c (58,54) 28 200
21,98d (9,54) 8,8 61,16
24,82a (7,29) 15,25 40,68
16,38b (6,26) 9,96 37,74
19,54 (9,08) 7,75 36
17,13C (4,68) 10,15 24,99
78,83 (35,1) 37,3 496,6
87,97 (30,43) 40,95 164,17
46,15a (15,24) 24,22 90,26
60,15f (18,88) 32,2 96,3
50,01c (12,46) 28,9 69,21
9,83 (6,78) 2,53 29,46
11,45 (9,92) 2,88 52,5
6,08b (2,24) 2,46 10,98
8,45 (2,62) 5,49 15,04
7,04d (2,89) 3,53 15,54
0,258 (0,284) 0,01 1,23
0,264 (0,16) 0,2 0,68
0,214 (0,165) 0,02 0,58
0,223 (0,139) 0,10 0,62
0,176d (0,065) 0,09 0,35
0,232 (0,142) 0,02 0,5
0,249 (0,193) 0,03 0,74
0,12b (0,663) 0,05 0,31
0,096e (0,048) 0,05 0,19
0,157d (0,077) 0,04 0,3
0,512 (0,282) 0,11 1,35
0,599 (0,265) 0,18 1,31
0,203a (0,115) 0,01 0,52
0,460 (0,191) 0,26 0,84
0,348d (0,174) 0,08 0,81
DE: desviación estándar; OC: osteocalcina; ALPt: fosfatasa alcalina total; ALPo: isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina; NTx: telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I; fDPD: deoxipiridindina libre; OHpro: hidroxiprolina. Significación estadística de las diferencias entre los valores de los marcadores bioquímicos de remodelado entre los distintos grupos: Grupo 4 frente a 5: sin diferencias estadísticamente significativas. Grupo 4 frente a 3, y 5 frente a 3: ap < 0,001; bp < 0,05. Grupo 4 frente a 2 y 5 frente a 2: frente a 2: cp < 0,001; dp < 0,05. Grupo 4 frente a 1: ep < 0,01; fp < 0,05.
Nos parece muy importante reseñar que el desarrollo de este trabajo planteaba, además de la necesidad de establecer en nuestra región valores de referencia para los marcadores bioquímicos de remodelado en mujeres y de verificar su utilidad en la evaluación de la pérdida de masa ósea en mujeres posmenopáusicas recientes sin osteoporosis, dilucidar la utilidad de estos marcadores en la monitorización del THS en la práctica clínica ordinaria en mujeres con posmenopausia reciente sin osteoporosis, por lo que no acotamos ni elegimos un tratamiento hormonal determinado, sino que intentamos, salvo en quienes necesitaron un tratamiento especial, y a las que se excluyó, incluir en el grupo 5 a las mujeres cuyo tratamiento hormonal fuese «convencional», de uso frecuente en las unidades de menopausia, bien transdérmico, bien por vía oral. Esto podía provocar un sesgo importante, pero nuestra intención era reflejar la realidad práctica a la que se enfrenta el clínico cuando recibe a una paciente posmenopáusica sin osteoporosis que solicita THS. Los tratamientos aplicados, no conocidos hasta 11
la finalización de los cálculos estadísticos, fueron en 14 casos por vía transdérmica 17-β) y en 16 por vía oral (6 estrógenos equinoconjugados, 6 estrógenos conjugados y 4 valerianato de estradiol). De los sujetos de los grupos 1 y 2 sólo se obtuvieron muestras en el momento basal, mientras que en los grupos 3, 4 y 5 se obtuvieron en el momento basal y a los 6, 12, 18 y 24 meses. En estos 3 últimos grupos se realizaron una densitometría basal y otra al cabo de los 24 meses, de modo que coincidieron lo más posible en el tiempo con las analíticas basal y de 24 meses, respectivamente. El densitómetro empleado fue un pDEXA®‚ Norland/Stratec, que cumple con todos los requisitos de la directiva 93/42/EEC de Productos Sanitarios y, consecuentemente, dispone de la marca CE. Las extracciones de las muestras se realizaron directamente en nuestro laboratorio, en horario comprendido entre las 8 y 8.30 h de la mañana, previo ayuno nocturno de 12 h. Las muestras obtenidas fueron:
1. Orina de la segunda micción de la mañana (transcurridas 2 h desde la primera). Centrifugada a 1.500 rpm durante 5 min, se dividió en 5 alícuotas, 3 de las cuales se congelaron a –70 ºC (estables incluso 1 año10) hasta la determinación de los marcadores bioquímicos de remodelado, y 2 son empleadas inmediatamente para la determinación del cociente calcio/creatinina urinario. 2. Suero. Se obtuvieron 2-3 tubos secos (sin anticoagulante), de los cuales se descartaron en algunos casos los que presentaban hemólisis tras 25 min de espera de retracción del coágulo y centrifugación a 3.500 rpm durante 10 min. Se prepararon 5 alícuotas, de las cuales 3 se congelaron hasta la determinación de marcadores de remodelado (sólo se empleó un ciclo de congelado-descongelado con todas las muestras), y 2 se procesaron inmediatamente junto al trabajo de ordinario de nuestro hospital, una para determinación de los valores séricos de hormona folicostimulante 17-β estradiol y otra para la determinación de parámetros bioquímicos que descartaMed Clin (Barc). 2005;124(7):241-9
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TABLA 4 Correlación de Pearson entre los marcadores bioquímicos de remodelado óseo a lo largo de todo el estudio NTx
NTx fFPD R p N.o de sujetos Calcioorina R p N.o de sujetos OHpro R p N.o de sujetos βCrossLaps R p N.o de sujetos Osteocalcina R p N.o de sujetos ALPt R p N.o de sujetos ALPo R p N.o de sujetos
fDPD
Calcioorina
OHpro
βCrossLaps
Osteocalcina
ALPt
–0,082 0,214 230 0,358a 0,000 2,62
0,109 0,088 245
–0,159b 0,015 233
0,354a 0,000 217
0,255a 0,000 248
–0,415a 0,000 261
0,090 0,162 244
0,047 0,440 275
0,286a 0,000 248
–0,468a 0,000 242
0,728a 0,000 227
0,031 0,616 258
0,393a 0,000 229
0,259a 0,000 256
–0,400a 0,000 260
–0,234a 0,000 243
–0,509a 0,000 275
–0,223a 0,000 247
–0,152b 0,012 273
0,058 0,357 255
–0,377a 0,000 187
0,132 0,062 201
0,628a 0,000 202
0,037 0,623 174
0,229a 0,001 201
0,453a 0,000 185
–0,182b 0,010 200
NTx: telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I; fDPD: deoxipirdinolina libre; OHpro: hidroxiprolina; ALPt: fosfatasa alcalina total; ALPo: isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina. ap < 0,05; bp < 0,001.
ban alguna causa de enfermedad y que confirmaron el estado de salud de la paciente (glucemia, colesterol, transaminasas, urea, fosfatasa alcalina, creatinfosfocinasa, bilirrubina, hierro y creatinina). Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo estudiados, cuyos coeficientes de variación calculados en este trabajo se recogen en la tabla 1, fueron: 1. Marcadores de formación: fosfatasa alcalina total (ALPt), su isoenzima ósea (ALPo, con el kit comercial Alkphase-B®) y osteocalcina (OC, con el kit comercial N-MID® Osteocalcin), todos determinados en suero. 2. Marcadores de resorción: hidroxiprolina (kit comercial Hypronosticon® de Organon Teknika GmbH, Eppelheim, en orina), telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I (NTx, kit comercial Vitros NTx, en orina), deoxipiridinolina libre (fDpd; kit comercial Pyrilinks®-D, en orina) y βCrossLaps (kit comercial de Roche Diagnostics, en suero). Análisis estadístico Los cálculos estadísticos se realizaron con los programas SPSS versión 11.0 y BMDP, y consistieron en el cálculo de los coeficientes de correlación de Pearson para evaluar la magnitud de la correlación entre los distintos marcadores entre sí y con los valores de masa ósea; la prueba de la t de Student para muestras independientes, a fin de evaluar las diferencias entre los valores basales de los marcadores en los distintos grupos, y un análisis de la varianza (ANOVA; factores principales: grupos y tiempos; factor anidado: los pacientes dentro de los grupos) con medidas repetidas correspondiente a un diseño factorial jerarquizado, para evaluar la evolución de los marcadores a lo largo de los 2 años de seguimiento en los grupos 3, 4 y 5. Antes de iniciar el estudio, se calculó estadísticamente (no = k2·P(1-P)/e2, para P = 1/2 [caso más desfavorable]) el tamaño mínimo de muestra necesario para nuestro estudio (datos no expuestos).
Resultados Los resultados de los marcadores bioquímicos de remodelado en el momento basal fueron los que empleamos como valores de referencia en los distintos grupos. En el caso de los marcadores de forma-
244
Med Clin (Barc). 2005;124(7):241-9
ción (tabla 3), no encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los grupos 4 y 5 frente al grupo 1 (jóvenes de 17 a 30 años), probablemente por una actividad elevada del remodelado óseo en este último, mientras que sí las encontramos con el grupo 2, que comprende una
etapa dentro de la fisiología ósea en que las tasas de formación-resorción están ya totalmente acopladas. De ahí la justificación de la recomendación9 de la elección de este grupo 2 como grupo de referencia. En relación con los marcadores de resorción (tabla 3), los resultados son similares,
TABLA 5 Características de los marcadores bioquímicos de formación ósea a lo largo de los 2 años del seguimiento –valores absolutos y porcentaje de cambio entre las tomas de muestra basal y segunda (6 meses), tercera (12 meses), cuarta (18 meses) y quinta (24 meses)–. Comparación entre los grupos 4 (menopausia sin tratamiento), 5 (menopausia en tratamiento hormonal sustitutivo) y 3 (premenopausia) Grupo 4
OC 1.a OC 2.a OC 3.a OC 4.a OC 5.a OC 1.a-2.a OC 1.a-3.a OC 1.a-4.a OC 1.a-5.a ALPt 1.a ALPt 2.a ALPt 3.a ALPt 4.a ALPt 5.a ALPt 1.a-2.a ALPt 1.a-3.a ALPt 1.a-4.a ALPt 1.a-5.a ALPo 1.a ALPo 2.a ALPo 3.a ALPo 4.a ALPo 5.a ALPo 1.a-2.a ALPo 1.a-3.a ALPo 1.a-4.a ALPo 1.a-5.a
27,39 (11,12) 29,28 (14,27) 28,11 (12,91)a 26,31 (10,09)b 25,89 (9,95)b 9,36 (36,87) 4,47 (26,02)a 11,36 (55,86)a 4,45 (49,08)b 182,13 (60,54) 184,26 (55,38) 166,24 (51,38) 163,53 (54,74) 140,13 (83,12) 3,27 (12,99) –2,12 (14,9) –6,36 (19,09) –24,52 (35,82) 22,28 (9,21) 22,74 (8,39) 22,34 (7,61) 24,22 (8,61) 25,96 (8,08)a 5,19 (25,65) 9,98 (25,03)b 22,77 (49,52)b 27,06 (35,65)b
Grupo 5
29,30 (14,52)d 26,.90 (12,79)d 20,49 (8,28) 17,17 (5,79) 15,50 (5,63)c –3,27 (30,07) –19,86 (41,04)d –24,68 (33,31)d –35,72 (29,58)d 183,71 856,45)d 186,86 (51,75)d 173,85 (57,38)c 148,19 (53,81)c 155,81 (61,07)c 0,54 (20,26) –8,03 (21,88) –17,38 (25,18) –16,78 (21,91) 25,45 (7,49)d 23,94 (8,12)d 21,39 (6,46) 20,28 (7,06) 21,27 (6,86) –2,74 (25,92) –12,38 (27,15)d –15,33 (29,69)d –13,13 (24,95)d
Grupo 3
17,45 (6,13)f 17,71 (5,84)f 19,05 (7,17)f 20,09 (6,91)e 20,69 (6,51) 3,08 (30,04) 14,00 (24,53) 13,83 (35,13) 18,46 (41,49) 133,78 (33,05)f 132,81 (49,29)f 129,38 (50,54)e 109,14 (49,36)e 102,23 (60,07) –2,71 (27,14) –1,59 (28,70) –18,89 (34,11) –25,33 (34,47) 16,47 (6,45)e 17,66 (5,74)e 18,76 (8,32) 18,68 (4,24)e 19,39 (3,33)f 7,35 (23,28) 21,02 (38,7) 16,8 (34,99) 21,94 (33,17)
Valores expresados como la media (desviación estándar). OC: osteocalcina; ALPt: fosfatasa alcalina total; ALPo: isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina. ap < 0,05 (4 frente a 5); bp < 0,01 (4 frente a 5); cp < 0,05 (3 frente a 5); dp < 0,01 (3 frente a 5); ep < 0,05 (3 frente a 4); fp < 0,01 (3 frente a 4).
12
FERRER CAÑABATE J, ET AL. MARCADORES BIOQUÍMICOS DE REMODELADO EN EL ESTUDIO DE LA MASA ÓSEA EN LA MUJER CON MENOPAUSIA RECIENTE SIN OSTEOPOROSIS
210
5
3
190
ALPt (Ul/l)
b e
e
130 f
f
c
110
b
b
c
90
Porcentaje de cambio
5
170 150
ALPt
4
70
5 3
–5 –10 NS –15 –20 –25
50 Basal
6
12
18
–30
24
6
Meses 30
30
a
c
c
f
c
10
Porcentaje de cambio
ALPo (Ul/l)
15
e
e
d
10 5 0 –5 b
6
12
18
–20
24
6
35
12 18 Meses frente a basal
24
30 OC
30
d
d
25
b e
e c f
f
f
10
Porcentaje de cambio
a
OC (ng/ml)
b
b
Meses
20
d
d d
10 0 –10 a a
–20
b
–30
5 Basal
6
12
18
24
–40 6
Meses
Fig. 1. Valores basales y de evolución (valores absolutos) de los marcadores de formación: fosfatasa alcalina total (ALPt) y su isoenzima ósea (ALPo) y osteocalcina (OC). Grupos 4 (posmenopáusicas sin tratamiento hormonal sustitutivo [THS]), 5 (posmenopáusicas con THS) y 3 (premenopáusicas). Zona gris: valores de referencia del grupo de 30-45 años. ap < 0,05 (4 frente a 5); bp < 0,05 (3 frente a 5); cp < 0,0 (3 frente a 4); dp < 0,01 (4 frente a 5); ep < 0,01 (3 frente a 5); fp < 0,001 (3 frente a 4).
con valores en el grupo de posmenopausia superiores a los del grupo de mujeres jóvenes (17 a 30 años). La correlación estadística a lo largo de todo el estudio entre los distintos marcadores de remodelado es bastante buena (tabla 4), de manera que, aunque existen algunas diferencias en esa significación cuando se 13
d
d
15
–15 Basal
15
24
20
–10
5
20
12 18 Meses frente a basal
ALPo
25 25 20
4
0
12 18 Meses frente a basal
24
Fig. 2. Porcentaje de cambio (valores a los 6, 12, 18 y 24 meses frente al valor basal) de los marcadores de formación: fosfatasa alcalina total (ALPt), su isoenzima ósea (ALPo) y osteocalcina (OC). Grupos 4 (posmenopáusicas sin tratamiento hormonal sustitutivo [THS], 5 (posmenopáusicas con THS) y 3 (premenopáusicas). NS: no significativo. ap < 0,05 (4 frente a 5); bp < 0,01 (4 frente a 5); cp < 0,05 (3 frente a 3); dp < 0,01 (3 frente a 5).
analiza la correlación dentro de cada grupo e independientemente del resto de los grupos, en general dicha significación, por sí sola, podría permitir, en función de las posibilidades de cada laboratorio, disponer únicamente de un marcador de formación y otro de resorción, de acuerdo con nuestras necesidades.
Los resultados de la evolución de los marcadores bioquímicos de remodelado en las mujeres de los grupos 4 (menopausia sin THS), 5 (menopausia con THS) y 3 (premenopausia) revelan para los marcadores de formación (tabla 5; fig. 1) que la evolución de la OC y la ALPo ya es capaz de diferenciar, a partir de los 6-12 meses, el gruMed Clin (Barc). 2005;124(7):241-9
245
FERRER CAÑABATE J, ET AL. MARCADORES BIOQUÍMICOS DE REMODELADO EN EL ESTUDIO DE LA MASA ÓSEA EN LA MUJER CON MENOPAUSIA RECIENTE SIN OSTEOPOROSIS
TABLA 6 Características de los marcadores bioquímicos de resorción ósea a lo largo de los 2 años del seguimiento. Comparación entre los grupos 4 (menopausia sin tratamiento), 5 (menopausia en tratamiento hormonal sustitutivo) y 3 (premenopausia) Grupo 4
NTx 1.a NTx 2.a NTx 3.a NTx 4.a NTx 5.a NTx 1.a-2.a NTx 1a-3.a NTx 1.a-4.a NTx 1.a-5.a fDPD 1.a fDPD 2.a fDPD 3.a fDPD 4.a fDPD 5.a fDPD 1.a-2.a fDPD 1.a-3.a fDPD 1.a-4.a fDPD 1.a-5.a βCrossLaps 1.a βCrossLaps 2.a βCrossLaps 3.a βCrossLaps 4.a βCrossLaps 5.a βCrossLaps 1.a-2.a βCrossLaps 1.a-3.a βCrossLaps 1.a-4.a βCrossLaps 1.a-5.a Ca/cre 1.a Ca/cre 2.a Ca/cre 3.a Ca/cre 4.a Ca/cre 5.a Ca/cre 1.a-2.a Ca/cre 1.a-3.a Ca/cre 1.a-4.a Ca/cre 1.a-5.a
90 80 70 50 40
e c
f
30 20
Basal
6
12 Meses
18
a
0,15 0,1 0,05 Basal
6
12 Meses
18
24
0,7 a
10 b
d
b
a e
6 c
4 2
0,6
a
**
0,5
**
c
0,4 0,3 0,2
**
f e
e
f
f
f
0,1 0
Basal
6
12 Meses
18
24
Basal 4
246
0,2
0
12
0
0,25
24
14
8
Grupo 3
47,95 (15,11)f 53,49 (18,25) 50,72 (34,94)e 50,02 (13,06) 55,97 (14,25) 19,22 (60,59) 9,03 (37,07) 7,92 (34,46) 19,83 (41,42)e 6,18 (2,31) 5,95 (2,47)e 7,11 (2,82) 7,74 (2,70) 8,32 (2,19) 6,34 (50,03) 26,14 (72,07) 19,08 (48,31) 21,33 (31,27) 0,221 (0,14)f 0,220 (0,111)f 0,277 (0,121)f 0,272 (0,119)f 0,370 (0,185)e –1,14 (39,82) 28,97 (48,58) 24,06 (56,07) 67,97 (73,74) 0,1238 (0,069)e 0,1106 (0,0721) 0,1288 (0,066) 0,1338 (0,1004) 0,173 (0,098) –9,23 (72,45) 5,72 (50,51) 14,21 (81,73) 43,08 (72,18)
0,3 Calcio/creatinina (ng/mg)
100
60
Grupo 5
89,17 (34,84)d 58,17 (19,69) 66,71 (28,97) 46,54 (21,59) 49,45 (19,70) –32,05 (18,52)d –25,15 (28,09)d –46,43 (20,71)d –42,74 (24,80)d 12,23 (10,07)c 8,57 (4,89)c 7,17 (3,88) 6,31 (2,04) 6,17 (1,88)d –3,99 (77,47) –24,74 (40,27)c –22,16 (38,52)c –21,07 (63,32)c 0,611 (0,288)d 0,380 (0,218)d 0,297 (0,153) 0,224 (0,169) 0,267 (0,168) –32,51 (32,74)c –47,76 (28,05)d –62,06 (21,18)d –50,17 (25,33)d 0,2417 (0,1953)c 0,1259 (0,7021) 0,1473 (0,0935) 0,1190 (0,061) 0,1293 (0,0652) –19,64 (64,41) –20,55 (63,56) –13,37 (87,17) –29,01 (52,65)d
75,73 (34,51) 69,78 (31,45) 74,42 (38,11) 56,42 (18,83) 58,45 (21,28) 0,33 (66,64)a 1,25 (35,37)b –14,31 (30,73)b –10,93 (42,91)b 9,36 (6,48) 11,01 (5,89) 9,53 (4,25)a 9,15 (3,8)b 8,4 (3,49) 36,37 (85,35) 34,12 (72,62)b 34,78 (77,85)b 28,49 (82,03)a 0,495 (0,267) 0,530 (0,231)a 0,498 (0,229)b 0,461 (0,210)b 0,514 (0,211)b 15,99 (37,71)b 14,37 (59,11)b 13,57 (73,71)b 23,04 (83,07)b 0,2035 (0,1423) 0,1542 (0,0931) 0,1687 (0,0995) 0,1612 (0,0701)a 0,1647 (0,0878) 18,53 (100,98) 32,44 (137,41) 44,22 (203,89) 27,97 (138,60)
Los datos se expresan como media (desviación estándar). NTx: telepéptido aminoterminal del colágeno tipo I; fDPD: deoxipiridinolina libre; Ca/cre: calcio/creatinina. ap < 0,05 (4 frente a 5); bp < 0,01 (4 frente a 5); cp < 0,05 (3 frente a 5); dp < 0,01 (3 frente a 5); ep < 0,05 (3 frente a 4); fp < 0,01 (3 frente a 4).
βCross Laps (ng/ml)
fDPD (nM/mM creatinina)
NTx (nM ECO/mM creatinina)
po de mujeres con menopausia que sigue el THS del que no, diferencia que es mucho más acusada en el caso de la OC. El porcentaje de cambio que observamos en este marcador es progresivo en el tiempo, mientras que en el caso de la ALPo la evolución observada a los 6 meses no experimenta cambios significativos en el grupo en tratamiento y sí en el grupo de mujeres con menopausia que no lo siguieron (fig. 2). En el caso de los marcadores de resorción (tabla 6), en el grupo 5 todos terminan teniendo valores a los 2 años incluso menores a los del grupo 3 (fig. 3). Observamos que tanto el NTx como el βCrossLaps ya presentan diferencias estadísticamente significativas en la evolución de los grupos 4 y 5 a partir de la segunda toma de muestra (6 meses), mientras que en el caso de la fDPD, aun siendo importante la diferencia en los valores entre ambos grupos, no se aprecia estadísticamente hasta la toma 12 meses, y en el caso del cociente calcio/creatinina no encontramos diferencias (fig. 4). En relación con los resultados de la evolución de las densitometrías basal y a los 24 meses en las mujeres de los grupos 3, 4 y 5 (realizadas para valorar frente a su evolución la de los propios marcadores en los distintos grupos) no encontramos diferencias estadísticamente significativas en la masa ósea basal de los sujetos de los grupos 4 y 5 en las regiones lumbar y femoral en el momento basal ni a los 2 años (fig. 5). Sin embargo, el porcentaje de cambio tras los 2 años de tratamiento sí muestra ya diferencias entre los dos gru-
Med Clin (Barc). 2005;124(7):241-9
5
3
6
12 Meses
18
24
Fig. 3. Valores basales y de evolución (valores absolutos) de los marcadores de resorción: telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I (NTx), deoxipiridinolina libre (fDPD), calcio/creatinina y βCrossLaps. Zona gris: valores de referencia del grupo 30-45 años. ap < 0,05 (4 frente a 5); bp < 0,05 (3 frente a 5); cp < 0,05 (3 frente a 4); dp < 0,01 (4 frente a 5); e p < 0,01 (frente a 5); fp < 0,01 (3 frente a 4). 14
FERRER CAÑABATE J, ET AL. MARCADORES BIOQUÍMICOS DE REMODELADO EN EL ESTUDIO DE LA MASA ÓSEA EN LA MUJER CON MENOPAUSIA RECIENTE SIN OSTEOPOROSIS
14
50
12
NTx d
d d
10 8 6
b
b a
4 b
2
d
Ca/cre
40 Porcentaje de cambio
Porcentaje de cambio
d
30 20 10 0 –10 –20
b
–30 –40
0 6
12 18 Meses frente a basal
24
6
40
12 18 Meses frente a basal
100 ßCrossLaps
30
Porcentaje de cambio
Porcentaje de cambio
24
d c
20
c
c
10 fDPD 0 –10 –20
b
b
50
d
d
d c
0 b b
–50
b b
a
–30
–100 6
12 18 Meses frente a basal
24
6 4
5
12 18 Meses frente a basal
24
3
Fig. 4. Porcentaje de cambio (valores a los 6, 12, 18 y 24 meses frente al valor basal) de los marcadores de resorción: telopéptido aminoterminal del colágeno tipo I (NTx), deoxipiridinolina libre (fDPD), calcio/creatinina (Ca/cre) y βCrossLaps. Grupos 4 (posmenopáusicas sin tratamiento hormonal sustitutivo [THS]), 5 (posmenopáusicas con THS) y 3 (premenopáusicas). ap < 0,05 (4 frente a 5); bp < 0,01 (4 frente a 5); cp < 0,05 (3 frente a 5); dp < 0,01 (3 frente a 5); ep < 0,05 (3 frente a 4).
pos (p < 0,05) en ambas zonas del esqueleto (y no sólo a los 2 años, sino incluso matemáticamente tras un solo año de tratamiento hormonal para el grupo 5). Sólo encontramos diferencias en la zona lumbar entre los grupos 5 y 3 en el momento basal, pero no a los 2 años, lo que apoya la hipótesis de un efecto positivo del THS en pacientes posmenopáusicas recientes sin osteoporosis, en quienes la masa ósea vuelve a valores similares a los de la premenopausia. Entre los grupos 4 y 3 encontramos diferencias en la cantidad de masa ósea lumbar en el momento basal y a los 2 años, pero no en la zona femoral ni para el porcentaje de cambio en ninguna de las 2 zonas. La masa ósea de los sujetos estudiados resultó ser en su conjunto superior a la esperada para una muestra española según el estudio de 1997 de Díaz et al4, sobre todo a partir de los 40-45 años, edad a partir de la cual nos interesaba valorar la utilidad de los marcadores (datos no expuestos). Quizá este hecho se deba a la mayor exposición al sol de las mujeres de nuestra región (Murcia), uno de los motivos por el cual decidimos no valorar los 15
valores de vitamina D en nuestra muestra, aun conociendo la gran prevalencia de deficiencia de vitamina D en mujeres con riesgo elevado de osteoporosis11. Discusión La necesidad de encontrar medidas efectivas para el cribado, diagnóstico y seguimiento de las enfermedades que afectan al tejido conectivo, al hueso y al metabolismo mineral va aumentando año tras año. Aun con trabajos como el de Tannenbaum et al12, que afirman poder diagnosticar correctamente hasta un 85% de los casos infradiagnosticados de enfermedades óseas en mujeres ancianas con un pequeño panel de pruebas bioquímicas «clásicas» (calcioorina 24 h, calciosuero, parathormona y tirotropina), la realidad es que el clínico, hoy día, no tiene «excesiva» confianza en la aplicación diagnóstica de estos resultados de laboratorio13. Se conoce desde hace varios años la utilidad de los marcadores bioquímicos de remodelado no en el diagnóstico de la osteoporosis, pero sí en la evaluación de la tasa de remodelado y del grado de pérdi-
da de masa ósea14 (los valores de los marcadores se asocian con la pérdida ósea en el antebrazo, el cuello de fémur y cadera, y con un aumento progresivo del riesgo de pérdida acelerada a mayor valor del marcador9, y siempre con sensibilidad aceptable para diferenciar las tasas de resorción ósea entre mujeres osteoporóticas no tratadas y mujeres posmenopáusicas sanas15, en la predicción del riesgo de fractura –sobre todo en el caso de los marcadores de resorción, pues estudios como los de Riis et al, EPIDOS, Rotterdam, OFELY, Hawai y Osteoporosis Study entre otros16-21, demuestran que valores elevados de estos marcadores (característicos de las «perdedoras rápidas») se asocian con un incremento del riesgo de fractura de cadera, vertebral y/o periférica, en seguimientos de entre 1,8 y 5 años, y hasta de 15 años20, el riesgo es aún mayor si a esta tasa de pérdida acelerada se le une un valor reducido de la masa ósea en el momento de la instauración de la menopausia–, y en la monitorización de tratamientos antirresortivos como, por ejemplo, el THS9,22-26 o bifosfonatos tipo alendronato27. Med Clin (Barc). 2005;124(7):241-9
247
FERRER CAÑABATE J, ET AL. MARCADORES BIOQUÍMICOS DE REMODELADO EN EL ESTUDIO DE LA MASA ÓSEA EN LA MUJER CON MENOPAUSIA RECIENTE SIN OSTEOPOROSIS
c
c
Basal 2 años
b
0,75 0,7
Grupo 4 4
Porcentaje de cambio/año Porcentaje de cambio
Cuello de fémur (g/cm2)
L2-L4 (g/cm2)
0,8
Grupo 3
0 –0,5 –1 a
–2 –2,5 –3
NS
0,85
0,65 Grupo 5
0,5
–1,5
Basal 2 años
0,9
Grupo 4
1
Cuello de fémur 0,95 Cuello de fémur (g/cm2)
L2-L4 (g/cm2)
Columna lumbar (L2-L4) 1,12 1,1 1,08 1,06 1,04 1,02 1 0,98 0,96 0,94 0,92
3
Grupo 5
Grupo 3
Porcentaje de cambio/año Porcentaje de cambio
2 1 0 –1 –2
a
Grupo 4
Grupo 5
Grupo 3
–3 Grupo 4
Grupo 5
Grupo 3
Fig. 5. Valores de masa ósea por absorciometría dual de rayos X (g/cm2): basales, a los 2 años y porcentaje de cambio 2 años-basal. Grupos 4 (menopausia sin tratamiento hormonal sustitutivo [THS]), 5 (menopausia con THS) y 3 (premenopausia). NS: no significativo. ap < 0,05 (4 frente a 5); bp < 0,05 (3 frente a 5); cp < 0,05 (3 frente a 4).
La mayoría de los estudios que encontramos en la bibliografía, sin embargo, refieren la utilidad del empleo de los valores basales y/o del porcentaje de evolución de los marcadores en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis14,15,28, pero no encontramos estudios en España que verifiquen esta utilidad en mujeres posmenopáusicas recientes sin osteoporosis, que a nuestro entender son el objetivo principal de la prevención de la pérdida de masa ósea, si tenemos en cuenta que la osteoporosis, hoy por hoy, se puede prevenir pero no curar. Hemos encontrado diferencias entre los valores de los distintos marcadores de remodelado en mujeres jóvenes, premenopáusicas y posmenopáusicas recientes sin osteoporosis, y además hemos constatado que el porcentaje de cambio de los marcadores de formación y de resorción estudiados permiten la distinción entre mujeres posmenopáusicas recientes sin osteoporosis y tratadas con THS frente a posmenopáusicas recientes sin osteoporosis que no siguen THS (figs. 2 y 4). Incluso con la creciente polémica que acompaña el empleo del
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THS por sus posibles efectos secundarios perjudiciales29, hemos demostrado que los marcadores son a corto plazo (6-12 meses frente a los 24 meses necesarios con el empleo de DEXA) una herramienta no sólo útil sino además sencilla, asequible y económicamente mucho más barata que la densitometría ósea para encontrar diferencias en la evolución de la masa ósea en mujeres posmenopáusicas recientes sin osteoporosis, con y sin THS. Contrastamos que la evolución de la masa ósea por densitometría en el grupo de mujeres con menopausia reciente sin osteoporosis con THS (grupo 5), caracterizada por una ausencia de pérdida (fig. 5) frente a la disminución de esta masa ósea en los grupos 4 (con menopausia reciente sin osteoporosis y sin THS) y 3 (premenopausia), se corresponde en el tiempo con los mayores y estadísticamente significativos porcentajes de cambio (disminución de los valores de los marcadores a lo largo del seguimiento) de la mayoría de los marcadores evaluados (figs. 2 y 4 frente a la 5 en el momento 24 meses), siendo la diferencia en
los porcentajes de cambio más acusada para los marcadores de resorción (tabla 6). Aunque no podemos sustituir totalmente la información que nos proporciona la densitometría ósea por la que ofrecen los marcadores, sí podemos disponer con éstos, y a los 6 o 12 meses (frente a los 2 años necesarios con el empleo del DEXA), de datos veraces y rápidos que nos permita evaluar el efecto sobre la masa ósea del THS en mujeres posmenopáusicas recientes sin osteoporosis. Con los marcadores no sólo estamos acortando en 12-18 meses la incertidumbre que tanto la paciente sujeta a THS como el clínico que lo prescribe tienen acerca de qué está ocurriendo con la masa ósea de la mujer, sino que estrechamos el vínculo de confianza pacienteclínico e incentivamos por parte del primero el cumplimiento del tratamiento prescrito. Cuando se realiza un estudio relacionado con la masa ósea, el fin primordial, al menos a largo plazo, y una vez empleados los resultados con fines diagnósticos, orientativos y terapéuticos, debe ir dirigido a la prevención de fracturas. En nues16
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tro caso, trabajar con sujetos de edad no avanzada (posmenopáusicas recientes) pone trabas a este objetivo, pero abre las puertas a un futuro estudio con el seguimiento de estos sujetos y el análisis de la incidencia de fracturas y de la utilidad en su prevención de los marcadores de remodelado ya calculados en nuestro trabajo en nuestra región.
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