NOTA CLÍNICA Manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Gaucher y en sus familiares
226.321
Pilar Giraldoa,b,c,e, José Luis Capabloc,d, Pilar Alfonsoc,d,e, Paz Latreb,c, Beatriz Garcíaa,g y Miguel Pocovíb,c,e,f, en nombre del Grupo Español sobre Enfermedad de Gaucher a
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (I + CS). Zaragoza. c Fundación Española para el Estudio y Terapéutica de la Enfermedad de Gaucher (FEETEG). Zaragoza. d Servicio de Neurología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. e Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Zaragoza. f Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. g Servicio de Hematología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España. b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La enfermedad de Gaucher (EG) se caracteriza por su heterogeneidad clínica. Estudios previos indican que los familiares pueden presentar anomalías neurológicas con mayor frecuencia que la población general. El objetivo de este trabajo ha sido conocer la presencia de manifestaciones neurológicas (MN) en pacientes con EG y sus familiares. PACIENTES Y MÉTODO: Entre enero y diciembre de 2006 se remitió una encuesta a 42 médicos y 92 familias con afectados de EG para obtener información sobre MN y correlacionarla con las características genéticas. Se realizó un análisis estadístico descriptivo, con análisis de ANOVA, prueba de la t de Student y estudio de correlación (coeficiente de Pearson). RESULTADOS: Se obtuvo información de 72 familias (un 78,3% de respuestas): 99 pacientes y 266 familiares. De los pacientes con EG tipo 1, 30 (32,6%) presentaban MN: temblor en 8 casos (8,7%), movimientos incoordinados en 9 (9,8%), falta de concentración en 11 (11,9%), estrabismo en 7 (7,6%), hipoacusia en 8 (8,7%), enfermedad de Parkinson (EP) en 7 (7,6%) y neuropatía periférica en 10 (10,9%). En cuanto a los familiares (primer/segundo grado), 36 (13,5%) presentaron alguna MN: EP en 14 casos (4,9%), epilepsia en 8 (3,0%), temblor en 7 (2,6%), hipoacusia en 2 (0,7%) y otros en 5 (1,9%). La frecuencia de MN en portadores de mutación en el gen de la enzima betaglucosidasa ácida (GBA) fue del 17,3%, frente al 5,7% en los no portadores (p = 0,0096). Los pacientes con EG que presentaban EP tenían las mutaciones S364R, D409H, L444P [IVS4-2a → g; c.(–203)A → G], c.500insT y L336P. Los familiares con EP presentaban diversas mutaciones: L444P, N370S, V398I, G202R, c.14391445del7 [E326K; N188S] y c.953delT. En otras MN, las predominantes fueron D409H, G195W, R120W, R147X, L336P y G377S. CONCLUSIONES: La EP y otras MN tuvieron en pacientes con EG tipo 1 y sus familiares una incidencia superior a la esperada y aparecieron más frecuentemente en portadores de L444P o mutaciones raras. Se recomienda realizar un examen neurológico sistemático a los pacientes con EG tipo 1 y a portadores de mutaciones de riesgo.
Palabras clave: Enfermedad de Gaucher. Manifestaciones neurológicas. Portadores. Enfermedad de Parkinson.
Neurological manifestations in patients with Gaucher disease and in their relatives BACKGROUND AND OBJECTIVE: Gaucher disease (GD) is characterized by a wide spectrum of manifestations. Previous reports indicate that GD relatives could develop neurological abnormalities more frequently than the general population. We aimed to know the presence of neurological symptoms (NS) in GD patients and their relatives. PATIENTS AND METHOD: From January to December 2006 we performed a postal survey contacting 42 physicians and 92 families to evaluate NS and correlate them with genetic characteristics. Statistical analysis using descriptive parameters, ANOVA, t-test and a correlation study including Pearson coefficient were performed. RESULTS: Information from 72 families (78.3% responses) including 99 patients and 266 relatives was obtained. Thirty type 1 GD (32.6%) reported NS: tremor 8 (8.7%), uncoordinated movements 9 (9.8%), concentration defects 11 (11.9%), strabism 7 (7.6%), deafness 8 (8.7%), Parkinson disease (PD) 7 (7.6%) and peripheral neuropathy 10 (10.9%). Thirty-six (13.5%) first or second degrees relatives presented the following NS: PD 14 (4.9%), epilepsy 8 (3.0%), tremor 7 (2.6%), deafness 2 (0.7%) and others 5 (1.9%). 17.3% of carriers had NS versus 5.7% in non-carriers (p = 0.0096). Patients with PD had mutations in S364R, D409H, L444P, [IVS4-2a → g; c.(–203)A → G], c.500insT and L336P. In relatives with PD a wide spectrum of mutations was observed: L444P, N370S, V398I, G202R, c.1439-1445del7, [E326K; N188S] and c.953delT. In other NS, predominant mutations were D409H, G195W, R120W, R147X, L336P and G377S. CONCLUSIONS: A higher incidence than expected of PD and other NS in GD type 1 patients and relatives was observed. These manifestations appear frequently in L444P or rare mutations carriers. It is important to perform a systematic neurological exam in type 1 GD patients and carriers with risk mutations.
Key words: Gaucher disease. Neurological manifestations. Carriers. Parkinson disease.
La enfermedad de Gaucher (EG; número MIM —Mendelian Inheritance in Man—: 230806) es un trastorno de origen genético, de herencia autosómica recesiva, que se debe al déficit de la enzima betaglucosidasa ácida (GBA). Su expresión clínica presenta amplias variaciones fenotípicas1. Actualmente predomina la idea de que la enfermedad podría tener un espectro continuo que abarcaría desde pacientes asintomáticos hasta las formas neurológicas graves2. Desde la década de 1990 se dispone de tratamiento enzimático sustitutivo, que ha contribuido a mejorar los síntomas de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes3. Sin embargo, a pesar de dicho tratamiento, los pacientes siguen desarrollando complicaciones no deseadas de la enfermedad, tales como crisis óseas, necesidad de recambios articulares y afectación neurológica4,5. En diversas publicaciones se ha referido la aparición de una variante de la enfermedad de Parkinson (EP) de comienzo precoz en pacientes con EG, que se controla con dificultad con los tratamientos convencionales6. La EP es la segunda en frecuencia entre las enfermedades neurodegenerativas en población general, con una prevalencia de 1/100 habitantes7. En esta enfermedad, que es de base multifactorial, existe una interrelación entre los
Estudio realizado con los fondos: FIS 04/2476 y 06/1253, CIBERER 731 y FEETEG. Parte de este trabajo se ha presentado como comunicación al 7th International Symposium on Lysosomal Storage Disorders (Roma, abril de 2007); a la XLIX Reunión Nacional de la AEHH (Pamplona, octubre de 2007), y al 49th ASH Meeting (Atlanta, diciembre de 2007). Correspondencia: Dra. P. Giraldo. Servicio de Hematología. Hospital Universitario Miguel Servet. P.º Isabel la Católica, 1-3. 50009 Zaragoza. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 11-10-2007; aceptado para su publicación el 15-1-2008.
Med Clin (Barc). 2008;131(5):175-9
175
GIRALDO P ET AL. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE GAUCHER Y EN SUS FAMILIARES
TABLA 1 Características generales de los pacientes y familiares NF
1 2 3 4 5 6 8 9 11 14 15 18 19 22
23
NP
Edad (años)
Sexo
Edad al diagnóstico (años)
1-1 1-2 2-1 3-1 4-1
54 46 45 72 48
M V V M M
22 21 3 53 36
4-2 5-1 6-1 8-1 8-2 8-3 9-1 9-2 11-1 11-2 14-1 14-2 14-3 15-1 15-2 15-3 18-1 18-2 18-3 19-1 22-1 22-2 22-3 22-4 23-1
54 70 19 46 47 42 19 15 30 34 40 47 48 44 57 50 43 41 41 23 44 43 49 51 20
M M M V V M V V M V V M M M V V V M M V M M V M V
19 68 7 33 7 24 6 3 13 6 20 27 7 13 45 29 24 26 26 5 29 30 25 37 12
Genotipo
N370S/T134P N370S/G202R N370S/c.500insT N370S/L444P N370S/L444P N370S/L444P N370S/L444P N370S/R257X N370S/R120W N370S/L444P N370S/L444P N370S/N370S N370S/N370S N370S/L444P
G195W/G377S
24
24-1
72
M
60
25 26
24-2 25-1 26-1
72 27 32
M M V
49 14 5
36
28-1 31-1 31-2 32-1 32-2 32-3 36-1
14 53 49 44 47 41 18
M M M V V M M
3 28 46 32 38 30 7
N370S/c.708delC
37 41
31-1 41-1
53 40
M M
41 38
N370S/S364R N370S/c.953delT
44 51 55 62
44-1 44-2 51-1 55-1 62-1
48 44 47 59 49
M V V M M
40 15 7 41 31
N370S/E326K +N188S N370S/del55 N370S/L444P N370S/P391L
63
63-1
34
V
7
N370S/G202R
65 69
57 33 27 12
V M V V
36 15 22 2
N370S/G195W
73
65-1 69-1 69-2 73-1
76
76-1
57
M
47
106 107 109
106-1 107-1 109-1 109-2
44 55 40 42
V M M V
35 47 36 34
N370S/E326K+ N188S N370S/L444P N370S/N370S N370S/L444P
110 111 112
110-1 111-1 112-1
36 67 9
V V V
28 50 1
N370S/L444P N370S/N370S L444P/L444P
115
115-1
56
M
48
N370S/c. 1439-1445del7
119
115-2 119-1 119-2
46 45 34
V M V
42 14 27
28 31 32
N370S/IVS42a→gtc.(-203)A→G N370S/G195W L444P/E326K +N188S N370S/L444P G377S/D409H N370S/L336P
N370S/L444P R463C/G377S
N370S/G195W
MN paciente
No No No ACVA. Polineuropatía Polineuropatía motora EE.II. Hipoacusia. Sacadas EP Falta de concentración Temblor No No No No No No Hipoxia neonatal No No No No No No No No No No No No No Temblor. Incoordinación. Mioclonías. T3 EP EP. Demencia Falta de concentración Epilepsia mioclónica. T3 No Hipoacusia No Parestesias No EP Incoordinación Contracturas EP No Estrabismo. Hipoacusia No Parestesias No Inestabilidad Falta de concentración No
N.º de familiares*
MN en familiares (n)
5 (3)
No
2 (2) 2 (2) 8 (6)
No No No
12 (7) 3 (2) 5 (5)
No No Temblor (3) Hipoacusia (1)
6 (5)
No
2 (2)
No
4 (2)
No
7 (7)
Polineuropatía (1)
3 (2)
No
2 (2) 6 (3)
No No
2 (2)
No
15 (11) 2 (2) 3 (2)
No No No
4 (4)
Epilepsia (1)
2 (1) 2 (1)
Epilepsia (1) Temblor esencial
3 (2)
No
2 (2) 3 (2) 4 (2)
No EP (1) Epilepsia (1) EP (1)
5 (3) 2 (2) 2 (2)
No No No
4 (3)
Temblor. Neurosis No No Incoordinación. Sacadas. Falta de concentración. Contracturas. T3 No
2 (2)
EP (1) Temblor (1) Epilepsia (1) No
4 (4) 8 (3)
No No
2 (2)
No
No No Polineuropatía sensitiva Hipoacusia. Polineuropatía No No Estrabismo. Falta de concentración. Incoordinación. T3 Hipoacusia
2 (1) 2 (2) 6 (5)
No No EP (1)
2 (2) 2 (2) 2 (1)
No No No
2 (1)
EP (1)
2 (2)
Epilepsia (1)
No Túnel carpiano No
(Siguiente página) RM: resonancia magnética; TSA: troncos supraórticos.
176
Med Clin (Barc). 2008;131(5):175-9
GIRALDO P ET AL. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE GAUCHER Y EN SUS FAMILIARES
TABLA 1 Características generales de los pacientes y familiares NF
(Continuación)
NP
Edad (años)
Sexo
Edad al diagnóstico (años)
Genotipo
58 12 41 12 10 63 23 66 21 12 8 30 11 29
M M M M V M V M V V V V M V
26 4 33 5 3 56 12 59 2 4 5 16 4 23
N370S/L444P N370S/c.84insG N370S/N370S N370S/L444P
129 131 135 137 140 143 146 148 151
122-1 123-1 124-1 127-1 127-2 129-1 131-1 135-1 137-1 140-1 143-1 146-1 148-1 151-1
153 154
153-1 154-1
37 8
M V
11 2
N370S/L444P L444P/L444P
155 156 158 163 182 198 201
155-1 156-1 158-1 163-1 182-1 198-1 201-1
14 47 8 45 61 64 40
M M V M V M V
1 43 2 42 47 59 21
N370S/L444P N370S/L444P L444P/L444P N370S/N370S N370S/c.500insT N370S/N370S N370S/L444P
222 223 227
201-2 205-1 218-1 219-1 220-1 220-2 222-1 223-1 227-1
53 24 41 6 4 2 64 65 51
M V M V V V M V V
48 21 21 0 3 0 60 52 10
233 239
233-1 239-1
24 40
M M
22 40
39,2 (2-72)
V 47 M 52
24,7 (0,1-68)
122 123 124 127
205 218 219 220
72
99
N370S/del55 N370S/G202R N370S/G202R (?) N370S/L444P N370S/P182L N370S/W (–4)X N370S/R47X N370S/V398I
N370S/L444P N370S/L444P L444P/D409H N370S/R120W N370S/N370S N370S/L444P L444P/D409H N370S/RecNcil N370S/N370S
MN paciente
N.º de familiares*
Falta de concentración No Estrabismo No No No No No No No No No No Defectos de la conducción motora EE.II. No Incordinación. Falta de concentración. T 3 No No Hipoacusia No EP No No Hipoacusia No No Mioclonías. Sacadas. T3 Sacadas No Polineuropatía Polineuropatía EP. Incoordinación Seudodemencia depresiva. T3 No No EP (7,2%)
MN en familiares (n)
2 (1) 3 (2) 2 (2) 7 (5)
No No No EP (1)
2 (2) 3 (2) 2 (2) 2 (2) 2 (2) 2 (2) 11 (4) 2 (2) 3 (3)
No ACVA (2) EP (1) No No No No Temblor esencial (1) EP (1)
2 (2) 3 (2)
No Autismo (1)
5 (2) 2 (2) 7 (5) 2 (2) 2 (2) 2 (2) 5 (2) 2 (1) 2 (2) 2 (2) 4 (2)
EP (3) No No No No No EP (1) Hipoacusia (1) Epilepsia (1) No No Epilepsia (1) Epilepsia (1)
4 (1) 2 (2) 5 (5)
EP (1) No No
11 (1) 3 (3)
No EP (1) Temblor (1) Déficit motor (1)
266 (13,5) EP (5,3%)
ACVA: accidente cerebrovascular agudo; EE.II.: extremidades inferiores; EP: enfermedad de Parkinson; M: mujer; MN: manifestaciones neurológicas; NF: número de familia; NP: código de paciente; T3: enfermedad de Gaucher tipo 3; V: varón. *De los familiares estudiados, 179 eran portadores de una mutación en el gen de la enzima betaglucosidasa ácida (GBA) y 87 no portadores.
defectos genéticos y la susceptibilidad a factores ambientales. Recientemente se ha descrito una mayor incidencia de EP en familiares de pacientes afectados de EG8. Estas observaciones hacen pensar que los portadores de mutaciones en el gen de la GBA podrían tener un mayor riesgo de desarrollar EP. Por otra parte, estudios de casos y controles realizados en población asquenazí y otras poblaciones han encontrado una frecuencia superior a la esperada de mutaciones en el gen de la GBA en pacientes con EP frente a la la población general9-11. En relación con otras manifestaciones neurológicas, nuestra experiencia, al igual que la de otros grupos, demuestra que entre los pacientes con EG la incidencia de neuropatía periférica es mayor que en la población general4,5,12. Con objeto de conocer la prevalencia de alteraciones neurológicas, especialmente EP, en pacientes con EG y sus familiares en España, hemos realizado una encuesta entre médicos, pacientes y familiares, cuyos resultados presentamos.
Pacientes y método Se ha realizado un estudio prospectivo, observacional y analítico a partir de los datos recogidos en el Registro Español de Enfermedad de Gaucher (REEG). Este registro, iniciado en 1993, recoge los datos demográficos, clínicos, genéticos, analíticos y de imagen de 310 pacientes en el momento del diagnóstico, así como los datos de seguimiento clínico, biomarcadores y de imagen de los pacientes con y sin tratamiento13. Además, se consignan en él los datos demográficos, genéticos y clínicos de los familiares en primer y segundo grado (portadores y no portadores de mutaciones en el gen de la GBA). El diagnóstico enzimático y genético se realiza a todos los pacientes y sus familiares. El REEG contiene los datos completos de 854 familiares en primer y segundo grados, de los que en el 97,3% está identificada la mutación en el gen de la GBA de que son portadores. El REEG cumple la normativa vigente, trabaja al margen de la industria y está apoyado por la Fundación Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher. Entre enero y diciembre de 2006 se envió una encuesta a los médicos y familias con afectados de EG. En la encuesta se interrogaba a pacientes y familiares en primer y segundo grado sobre síntomas neurológicos y enfermedades relacionadas (temblor, alteraciones en la coordinación, dificultades de concentración, hipoacusia, alteraciones en movimientos oculares, accidentes cerebrovasculares, epilepsia, temblor esencial y EP). Las variables eran dicotómicas (sí/no) y, en caso afirmativo, se preguntaba cuándo se había realizado el diagnóstico y cuándo
habían aparecido los síntomas. Se consideraban asimismo otras comorbilidades asociadas que pudieran influir en la aparición de manifestaciones neurológicas, tipo de tratamiento específico para la EG y su duración. Los datos obtenidos se correlacionaron con las características genéticas, clínicas y analíticas de la enfermedad a partir de los datos recogidos en el REEG. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (CEICA) y todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con las normas de buena práctica clínica de la Declaración de Helsinki de 1975, revisada en 1983. El análisis de los datos se realizó con el programa SPSS versión 12.0. Se aplicó un análisis estadístico descriptivo, con análisis ANOVA, prueba de la t de Student y estudio de correlación mediante el coeficiente de Pearson.
Resultados El grado de cumplimentación de las encuestas fue del 78,3%, obteniendo información de 72 familias. Contestaron la encuesta 99 pacientes con EG (92 tipo 1 y 7 tipo 3) y se obtuvo información de un total de 266 familiares (media de 3,7 miembros por familia). Los datos generales de los pacientes y sus familiares se recogen en la tabla 1. Referían alguna Med Clin (Barc). 2008;131(5):175-9
177
GIRALDO P ET AL. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE GAUCHER Y EN SUS FAMILIARES
Paciente Familiares
Epilepsia Falta de concentración Polineuropatía Incoordinación Hipoacusia Temblor Enfermedad de Parkinson Estrabismo Otros 0
5
10
manifestación neurológica 30 (32,6%) de los pacientes con EG tipo 1 (EG-1). En relación con el sexo, todos los pacientes con EG tipo 3 eran varones, y la presencia de manifestaciones neurológicas entre los pacientes con EG-1 era significativamente superior en las mujeres (un 40,4 frente al 27,5% en varones; p < 0,005). Ocho pacientes (8,7%) referían temblor, 9 (13,8%) movimientos incoordinados, 11 (11,9%) defectos de concentración, 7 (7,6%) estrabismo y 8 (8,7%) hipoacusia; de los pacientes con EG-1, 7 (7,6%) habían sido diagnosticados por un neurólogo, o en un servicio de neurología, de EP de comienzo precoz (<
15
50 años) y 10 (10,9%) de neuropatía periférica (fig. 1). Los pacientes con EP eran portadores de las mutaciones S364R, D409H, L444P [IVS4-2a → g; c.(–203)A → G], c.500insT y L336P. Entre los familiares en primer y segundo grados que contestaron a la encuesta, 36 (13,5%) presentaban alguna alteración neurológica: en 14 casos (4,9%) EP, en 8 (3,0%) epilepsia, en 7 (2,6%) temblor esencial, en 2 (0,7%) hipoacusia y en 5 otras alteraciones (1,9%). Cabe destacar que en 10 de los 14 casos con EP referidos la edad de comienzo era inferior a los 50 años. Al distribuir el grupo entre familiares portadores y no portadores de algu-
Familia 155
Familia 127
40 N370S
Fig. 1. Distribución porcentual de las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y sus familiares.
(38) L444P
42 L444P
(50) L444P
(51) L444P
(73)
42 L444P 12 11 N370S/L44P N370S/L44P
9 L44P
7 L44P
5 N3705
3
2
39 N370S
14 N370S/L444P
Afectado de EG Portador de mutación de EG No portador de mutaciones de EG No estudiado Enfermedad de Parkinson
Fig. 2. Árboles genealógicos de 2 familias con afectados de enfermedad de Gaucher (EG) tipo 1 y enfermedad de Parkinson. Debajo de cada sujeto se indica la edad a la que se diagnosticó la enfermedad de Parkinson y el genotipo del gen de la enzima betaglucosidasa ácida (GBA).
178
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na mutación en el gen de la GBA, encontramos 31 casos con alguna alteración neurológica entre 179 portadores (17,3%) y 5 (uno con EP, uno con accidente cerebrovascular agudo, 2 con epilepsia y uno con hipoacusia) entre 87 no portadores (5,7%). Estas diferencias resultaron estadísticamente significativas (p = 0,0096) Entre los familiares que presentaban EP se observó un amplio espectro de mutaciones: N370S, L444P, V398I, G202R, c.1439-1445del7 [E326K] + [N188S] y c.953delT. Como ejemplo, en la figura 2 se muestran sendos árboles genealógicos de 2 familias con asociación de EP y mutaciones en el gen de la GBA. En otras alteraciones neurológicas tales como epilepsia, temblor o neuropatía periférica, las mutaciones detectadas fueron D409H, G195W, R120W, R47X, L336P y G377S.
Discusión En este estudio, la prevalencia global de manifestaciones neurológicas en pacientes con EG-1 y familiares portadores fue del 32,6 y el 13,5%, respectivamente. Estas cifras son superiores a las esperadas para población general7, aun suponiendo que, como consecuencia del instrumento utilizado, haya un sesgo debido a sobrestimación en la obtención de los datos, por la mayor motivación a cumplimentar la encuesta entre los sujetos que presentan problemas (el 33% de los que contestaron). Los resultados pueden considerarse válidos, ya que el tamaño de la muestra fue lo suficientemente amplio. Además, cabe resaltar que en un estudio previo, mediante examen neurológico sistemático a pacientes diagnosticados de EG-1, la incidencia de alteraciones neurológicas fue similar (30,7%)5, lo que concuerda asimismo con otros autores, que en pacientes con EG-1 han referido una incidencia de enfermedad neurológica superior a la que se observa en población general4,12. Este hecho no parece verse influido por el tratamiento enzimático sustitutivo, ya que estudios observacionales realizados en afectados de EG-1, con y sin tratamiento, revelan una incidencia de neuropatía periférica superior a la de la población general5. Si consideramos la EP en particular, en nuestro estudio su prevalencia en pacientes con EG-1 fue 23 veces superior a la estimada en población general7. Asimismo, entre los familiares encuestados que eran portadores de alguna mutación en el gen de la GBA, la prevalencia de EP fue también superior a la de la población general (17,3 veces), observación ya descrita en otros grupos étnicos14,15. Estos resultados apoyan la hipótesis de que mutaciones asociadas con la EG pueden ser factores inductores de par-
GIRALDO P ET AL. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE GAUCHER Y EN SUS FAMILIARES
kinsonismo9-11. Asimismo, la aparición de la EP antes de los 50 años de edad en la mayoría de los pacientes y familiares apoya la hipótesis de la influencia de un factor genético predisponente. Además, la presencia de otras manifestaciones neurológicas, tales como temblor, polineuropatía, falta de coordinación y concentración, estrabismo, hipoacusia, en pacientes con EG-1 fue superior a la referida en estudios poblacionales, lo que refuerza la hipótesis del fenotipo continuo de la enfermedad2. La prevalencia de la mutación N370S en población española con EG es del 50,2%16. Su prevalencia en población general española aún no se ha publicado. En población portuguesa es del 0,4%17, de lo que, por similitud, podemos inferir que la frecuencia de mutaciones en GBA estaría en torno al 1%. La mutación N370S se ha asociado tradicionalmente a la ausencia de enfermedad neurológica. Sin embargo, en el presente estudio una elevada proporción de los pacientes diagnosticados de EG-1 que presentaban manifestaciones neurológicas (26/30; 86,6%) tenían la mutación N370S, lo que concuerda con el hecho demostrado recientemente de que dicha mutación no protege por completo de la aparición de síntomas neurológicos5. Entre los familiares en primer y segundo grado de pacientes con EG, la aparición de otras manifestaciones neurológicas es frecuente. Por ejemplo, la incidencia de epilepsia en la población estudiada es 10 veces superior a la estimada en población general española14. En los pacientes con EG tipo 3 la presencia de epilepsia constituye una de las variantes más invalidantes de este subtipo18; en nuestro estudio sólo un familiar de paciente con EG-3 presentaba epilepsia. Aunque en la EG la herencia es autosómica recesiva, se ha descrito que los portadores presentan algunas anomalías metabólicas, tales como descenso de la concentración del colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad19. Se han descrito otras anomalías metabólicas relacionadas
en algunas enfermedades de depósito, como en la enfermedad de Fabry, que es un enfermedad ligada al cromosoma X en la que las mujeres portadoras pueden presentar problemas graves sobre todo de origen cardiovascular u otros síntomas tales como distrofia epitelial corneal20. Asimismo, en el entorno familiar de los pacientes con EG la incidencia de manifestaciones neurológicas es elevada (13,5%), aunque en nuestro estudio no pudo establecerse su prevalencia real porque no disponíamos del número total de familiares posibles; sin embargo, fue superior a la de la población general14. Una de las recomendaciones prácticas derivadas de nuestro estudio es la necesidad de realizar un examen neurológico sistemático a los pacientes con EG-1 y a los portadores de mutaciones en el gen de la GBA, con el objetivo de detectar precozmente anomalías neurológicas. No podemos olvidar la influencia que en esta corta serie podría tener el azar en la presentación de enfermedades de baja prevalencia poblacional, aunque, al ser una amplia representación de la población total española con EG, creemos que el efecto del azar se minimiza.
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