Linfangiogénesis como factor de predicción en la diseminación del

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Dermatología Rev Mex 2006;50:127-31

Artículo original Linfangiogénesis como factor de predicción en la diseminación del melanoma Diana Vianey Hernández Blanco,* Benjamín Moncada G,** Cuauhtémoc Oros Ovalle*** Resumen Antecedentes: el melanoma maligno de la piel es una neoplasia cada vez más común en todo el mundo que con frecuencia causa la muerte. Metastatiza por vía sanguínea y linfática, y la inducción de la angiogénesis explica cómo las células tumorales invaden el lecho vascular recién formado. Objetivos: determinar la densidad vascular linfática en muestras histológicas de melanoma primario de la piel y correlacionarla con la positividad del ganglio centinela. Material y métodos: se realizó un estudio retrospectivo y descriptivo de los casos de melanoma cutáneo en los que se buscó el ganglio centinela. Se estudiaron los niveles de Clark Breslow, la inflamación, la mitosis y los vasos linfáticos por campo de 40x’ y posteriormente se relacionaron con los hallazgos del ganglio centinela. Resultados: se encontró que la densidad vascular linfática estaba aumentada en los ganglios centinelas positivos en comparación con los que eran negativos. Conclusión: la extensión de la linfangiogénesis es un poderoso factor pronóstico en la evaluación de la diseminación del melanoma cutáneo primario. Palabras clave: melanoma cutáneo, densidad vascular linfática, linfangiogénesis.

Abstract Background: Cutaneous malignant melanoma is a common and frequently lethal neoplasm with increasing worldwide incidence. It metastasizes thorough dermal blood and lymphatic vessels. The induction of angiogenesis by the tumor provides another possible explanation for tumor extension. Objectives: To determine the density of lymphatic vessels in samples of cutaneous melanoma and make a correlation with positive lymph node metastasis. Material and methods: A retrospective, descriptive study was made using the last 10 cases of melanoma cutaneous biopsies searching for Clark and Breslow level, inflammation, mitosis and lymphatic vessels and regional lymph node invasion. Results:The lymphatic vessel density was higher in positive lymph node in comparison with negative lymph node. Conclusion: The lymphangiogenesis is a novel prognostic indicator for the risk of lymph node metastasis in cutaneous melanoma. Key words: cutaneous melanoma, lymphatic vessel density, lymphangiogenesis.

E

l melanoma maligno de la piel es una neoplasia cada vez más frecuente en todo el mundo y casi siempre mortal.1 Se calcula que en el año 2003, murieron aproximadamente 7,700 pacientes en Estados Unidos por este padecimiento. 2 Es un tipo de cáncer muy común entre la población

* ** ***

Residente de tercer año de dermatología. Jefe del Departamento de Dermatología. Jefe del Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, SLP.

joven y provoca la muerte a edades más tempranas que cualquier otra neoplasia, por lo que puede considerarse un problema de salud pública.3 El pronóstico en estos pacientes depende del estadio tumoral al momento del diagnóstico, el cual se basa, en la actualidad, en la detección o evaluación clínica y radiológica de las metástasis.4 La escisión quirúrgica es el tratamiento de elección; sin embargo, es difícil establecer el pronóstico después de la extirpación del tumor primario.5 Se sabe que metastatiza por vía sanguínea y linfática, y que induce angiogénesis, que es la manera en que las células tumorales invaden el nuevo lecho vascular formado;6 pese a esto, la importancia de la angiogénesis tumoral en el pronóstico del melanoma maligno primario de la piel es controversial.7

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Correspondencia: Dra. Diana Vianey Hernández Blanco. Venustiano Carranza 2395, CP 78240, San Luis Potosí, SLP. Recibido: enero, 2006. Aceptado: junio, 2006. La versión completa de este artículo también está disponible en internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

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Las metástasis hacia los ganglios linfáticos son determinadas por el ganglio centinela, que actualmente es el principal factor para la estadificación y tratamiento del melanoma.8 En algunos estudios recientes se ha descrito que el tumor puede activar e inducir la linfangiogénesis y la diseminación linfática del melanoma al producir factores linfangiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF-C y VEGF-D), y que la extensión de la linfangiogénesis del tumor se correlaciona directamente con el grado de diseminación metastásica hacia los ganglios linfáticos regionales.4,9 El receptor del hialuronato linfático endotelial tipo (LYVE-1) es un marcador específico de vasos linfáticos tanto normales como de los relacionados con el tumor,10 y como tal funciona para el estudio de la linfangiogénesis tumoral en el melanoma; sin embargo, los linfáticos peritumorales pueden detectarse fácilmente sin necesidad de usarlo, sólo con una tinción de hematoxilina y eosina. En diversos estudios se ha analizado en los vasos sanguíneos y en los linfáticos el papel de estos dos marcadores en la diseminación linfática de las células tumorales y su valor pronóstico en la supervivencia de los pacientes, y se ha observado que se encuentran con mayor frecuencia vasos linfáticos intratumorales en el melanoma metastásico que en el no metastásico.10 En los linfáticos intratumorales se han descubierto también células tumorales pigmentadas positivas para LYVE-1, lo que podría indicar una linfangiogénesis intratumoral activa en los melanomas primarios.10 Se ha descrito, además, que los pacientes con melanoma metastásico, en comparación con los no metastásicos, tienen mayor número de vasos linfáticos peritumorales y de tamaño superior, lo que se vincula con disminución en la supervivencia.4,10 Con base en estos hallazgos, se hizo un estudio retrospectivo de los pacientes que ingresaron al Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, con diagnóstico clínico e histopatológico de melanoma y a quienes se les realizó la búsqueda de ganglio centinela con el fin de formar dos grupos: uno con resultados positivos y otro con negativos en ganglio centinela. Se analizaron las tinciones y se determinó el número total

de linfáticos peritumorales para corroborar los datos mencionados, que señalan que a mayor densidad linfática, el riesgo de diseminación y ganglio centinela positivo es superior. OBJETIVOs

Determinar el número de vasos linfáticos en muestras histológicas de melanoma primario de la piel y correlacionarlo con la positividad del ganglio centinela. Establecer, además, si otros factores histológicos concomitantes, como ulceración, número de mitosis e inflamación, se correlacionan también con metástasis tempranas a ganglios linfáticos. MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio retrospectivo y descriptivo en el que se revisaron todos los expedientes de los pacientes que ingresaron a este hospital con diagnóstico de melanoma. Se buscó en ellos el ganglio centinela y se tomaron datos histopatológicos tales como valores de Clark, Breslow, inflamación, número de mitosis por campo, número de vasos linfáticos por campo de 40 x’ y tamaño, clasificado como normal o dilatado. Un patólogo analizó las laminillas e hizo la correlación de los vasos linfáticos peritumorales y el ganglio centinela positivo. RESULTADOS

En el cuadro 1 se muestran las características de todos los pacientes. La edad media de los sujetos fue de 54 años, con rango de 5 a 84; 80% fueron mujeres (ocho). Las lesiones se asentaban únicamente en las extremidades superiores e inferiores. El promedio de la escala de Breslow fue de 2.7 mm; sólo tres tumores estaban ulcerados. El número de vasos linfáticos observados en las muestras histológicas se clasificó en tres niveles: 1) 1 a 2 por campo de 40 x’, 2) dos a cuatro por campo de 40 x’ y 3) cuatro a seis por campo de 40 x’. Los datos de los linfáticos y las metástasis se muestran en el cuadro 2. Los resultados confirmaron que a mayor número de vasos linfáticos, los ganglios centinelas tenían una positividad superior a las metástasis. Es interesante

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Cuadro 1. Datos demográficos de los pacientes Características

Núm. de pacientes

Sexo: número (porcentaje) Hombre Mujer Promedio de edad Localización del tumor Cabeza y cuello Extremidades Tronco Promedio Breslow 4 Ulceración Presente Ausente Subtipo melanoma Diseminación superficial Nodular Desmoplásico Acral lentiginoso Lentigo maligno Otro

2 (20) 8 (80) 54

Este documento es elaborado por Medigraphic 0 10 (100) 0 2.7 mm 1 5 2 2 3 7 Figura 2. 2 3

notar que gran parte de los ganglios centinela positivos mostraban un calibre vascular aumentado, lo que concuerda con lo descrito en la literatura (figuras 1 a 8).

2 1

Cuadro 2. Correlación de hallazgos histológicos y ganglio centinela Sexo

Edad

Clark

Breslow (mm)

Mitosis

Inflamación

Linfáticos

Tamaño

Ganglio

F F F M F F F F M F

48 80 21 77 70 32 5 45 80 84

III II II III II III III IV V II

2 0.7 1.5 1.5 >4 1.5 1.5 2.5 3 1

1-3/40 x’ 1-3/40 x’ 1-3/40 x’ 3-5/40 x’ > 5/40 x’ 1-2/40 x’ 0-1/40 x’ 1-9/40 x’ 1-3/40 x’ 1-3/40 x’

Leve Leve Leve Leve Moderada Leve Leve Leve Moderada Moderada

2-4/40x’ 2-4/40 x’ 1-2/40 x’ 4-6/40 x’ 2-4/40 x’ 1-2/40 x’ 1-2/40 x’ 2-4/40 x’ 4-6/40 x’ 1-2/40 x’

Normal Dilatado Dilatado Dilatado Dilatado Normales Normales Dilatado Dilatado Normales

Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Negativo Negativo Positivo Positivo Negativo

www.medigraphic.com Figura 1.

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Figura 3.

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Figura 4.

Figura 6.

Figura 5.

Figura 7.

La prueba de Fisher de los datos obtenidos dio un valor de 0.033, con coeficiente de contingencia de 0.50, que indica que la probabilidad de equivocarse cuando se acepta que hay diferencia atribuible al número de vasos linfáticos y ganglio centinela es menor a 0.05. La sensibilidad de este método fue de 85%, con especificidad de 100%. DISCUSIÓN

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Es indudable el valor pronóstico que tiene la biopsia del ganglio centinela en la creciente linfangiogénesis de los melanomas; sin embargo, no hay que olvidar que existen métodos igualmente eficaces que no provocan edema ni cicatrices y, por ende, reducen la

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Figura 8.

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morbilidad en el paciente, como la búsqueda de vasos linfáticos en la biopsia del melanoma primario. Es cierto que algunos estudios muestran resultados contradictorios, como el realizado por Straume y colaboradores11 en el año 2003, en el que se introdujo la densidad vascular linfática y se observó que al aumentar ésta se incrementaba la supervivencia de los pacientes. Todas estas investigaciones y sus respectivos resultados deberían tomarse con cautela, ya que hace falta analizar más series de supervivencia antes de descartar el papel activo que pudiera jugar el endotelio linfático. Como se puede apreciar en esta pequeña serie de casos, hay una correlación estadísticamente significativa entre el ganglio centinela positivo y la densidad vascular linfática elevada, por lo que sería recomendable incorporar este examen de manera rutinaria en los pacientes en estadios tempranos. Una de las desventajas de este estudio es lo pequeño de la muestra; sin embargo, hay que recordar que es común que el paciente acuda al especialista en fases avanzadas de la enfermedad. Esto se debe, por una parte, a que la lesión en sus inicios es indolora y por otra a que los profesionales de la salud del primer nivel de atención no han tenido la suficiente sensibilidad para detectar de manera temprana el melanoma.

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