1 La interleucina-1 y el factor transformador de crecimiento tipo beta: importancia en patogénesis de osteoartrosis Alejandro Melo–Florián MD, FACP Especialista en Medicina Interna - Universidad Javeriana Miembro Asociación Colombiana de Neurología Miembro Asociación Colombiana de Medicina Interna. Fellow American College of Physicians Galardones en Salud: El más destacado profesional de la Salud 2013-2014 IOCIM XIII Premio a la Excelencia en Salud CIS - 2014 Biblioteca de Publicaciones E-mail:
[email protected] Conflicto de intereses: Ninguno al escribir este artículo
Abstract Degenerative joint disease and osteoarthritis is one of the most prevalent diseases in the general population and is the second leading cause of chronic disease and is the most common cause for joint replacements. The artrosic patients are at increased risk of death compared with the general population, so it is rational for medical practice the early detection and the early treatment of the disease. The pathophysiology is complex, characterized by a phase where the chondrocyte biosynthesis of extracellular matrix are trying to repair damaged; and a final degradation of stores where the activity of proteolytic enzymes digest the extracellular matrix and cartilage erosion is accelerated. The role of cytokines in osteoarthritis is recognized and affects the normal function and homeostasis of articular hyaline cartilage. IL-1 and TGF-beta may help explain the mechanisms of cartilage damage, synovial commitment and the subsequent development of clinical symptoms, either in primary osteoarthritis, or one that may emerge in patients undergoing surgical procedures, emphasizing the importance of restoring cartilage homeostasis, which can be achieved by pharmacological agents. TGF-β in conjunction with cytokines such as BMP, are anabolic factors interacting with chondrocytes in a paracrine or autocrine pathway. TGF-β emits signals through transmembrane kinases from serine / threonine type receptors known as the type I and type II and deregulation of this signaling is implicated in the pathogenesis of osteoarthritis. The inhibitory effects on IL-1 stimulation of 1
2 TGF-β expression in articular chondrocytes could normalize cartilage homeostasis as a drug target, to promote anabolic processes in osteoarthritic cartilage, resulting in delay of progression disease and structural modification. Key Words: Osteoarthritis; citokynes; IL-1; transforming growth factor beta.
Resumen La enfermedad articular degenerativa u osteoartrosis es una de las enfermedades más prevalentes en la población general, siendo la segunda causa de enfermedad crónica y es la causa más común para reemplazos articulares. Los pacientes artrósicos tienen mayor riesgo de muerte en comparación con la población general, de tal forma que es racional para la práctica médica la detección y el tratamiento precoces en etapas tempranas de la enfermedad. La fisiopatología es compleja, caracterizada por una una fase de biosíntesis donde los condrocitos intentan reparar la matriz extracelular dañada; y una fase final de predominio de la degradación, donde la actividad de las enzimas proteolíticas condrocitarias digieren la matriz extracelular y la erosión del cartílago se acelera. El papel de las citocinas en la osteoartrosis es reconocido y afecta la función normal o la homeóstasis del cartílago hialino articular. IL-1 y TGFβ ayudan a explicar los mecanismos de daño cartilaginoso, compromiso sinovial y el posterior desarrollo de los síntomas clínicos, bien en osteoartrosis primaria, o en aquella que puede surgir en los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos, destacando la importancia de restablecer la homeóstasis cartilaginosa, lo cual se puede lograr por agentes farmacológicos. TGF-β en conjunto con citocinas como BMP, son factores anabólicos que interactúan con los condrocitos en una vía paracrina o autocrina. TGF-β emite señales a través de cinasas transmembrana del tipo serina / treonina conocidas como receptores del tipo I y de tipo II y la desregulación de esta señalización está implicada en la patogénesis de la osteoartrosis. Los efectos inhibitorios sobre IL-1 y la estimulación de la expresión de TGF-β en los condrocitos articulares, podría normalizar la homeóstasis del cartílago a modo de diana farmacológica, al promover los
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3 procesos anabólicos en el cartílago artrósico, resultando en retraso de la progresión de la enfermedad y modificación estructural. Palabras clave: Osteoartrosis; citoquinas; IL-1; factor transformador de crecimiento tipo beta.
Tabla de contenido Importancia de la osteoartrosis ...................................................................................................... 4 Mortalidad por Osteoartrosis .......................................................................................................... 6 Patogénesis de la osteoartrosis ..................................................................................................... 7 Relación entre citocinas y osteoartrosis ................................................................................... 10 Biología del condrocito en cartílago artrósico ......................................................................... 13 Sobre IL-1 ........................................................................................................................................... 16 Homeóstasis cartilaginosa ............................................................................................................ 18 IL-1 en exceso afecta adversamente la homeóstasis del cartílago .................................... 19 IL-1 y la patogénesis de la osteoartrosis ................................................................................... 21 Resumen sobre el papel de IL-1 en osteoartrosis. .................................................................. 22 Inflamación sinovial en osteoartrosis......................................................................................... 22 Factores de crecimiento en cartílago ......................................................................................... 24 TGF-β en cartílago sano ................................................................................................................. 24 TGF-: protector de integridad del cartílago articular ............................................................ 25 TGF- y condrogénesis................................................................................................................... 26 Otros efectos de TGF- β en tejidos articulares ........................................................................ 28 Reemplazos articulares, OA y células madre ........................................................................... 29 Resumen sobre el papel de TGF-β en osteoartrosis. ............................................................. 29 Conclusiones ..................................................................................................................................... 30 Referencias bibliográficas ............................................................................................................. 34
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4 Introducción El objetivo del presente artículo es destacar el papel de las citocinas, en particular interleucina-1 y factor transformador de crecimiento tipo beta (IL-1 y TGF-β) en la fisiopatología de la osteoartrosis y justificar a la luz de la literatura porque pueden ser blancos farmacológicos para el manejo de dicha enfermedad. La interleucina-1 (IL-1) estimula el proceso de degradación y suprime la síntesis de matriz de cartílago, arrojando como resultado general una severa degradación de cartílago con posterior aparición de condiciones conocidas por ser características de la osteoartrosis 1. El TGF-β es una citocina regulatoria o anabólica que juega un rol crítico en la homeóstasis del cartílago, es junto a otros factores de crecimiento como el factor similar a la insulina I (IGF-I), el factor de básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) de los reguladores locales más importantes de la función de los condrocitos. La importancia de estos factores es que al ser la osteoartrosis el resultado a largo plazo de un desequilibrio entre reparación deficiente y daño acumulativo, una cabal comprensión de la patogénesis de la osteoartrosis requiere conocer dichos factores de crecimiento. TGF-β mantiene la integridad del cartílago hialino por la unión a dos receptores celulares, que desencadenan la fosforilación de factores citoplásmicos que forman complejos moleculares que entran al núcleo y activan o inhiben la transcripción de genes específicos. Dada la gran prevalencia, morbilidad y mortalidad inducida por osteoartrosis, conocer la fisiopatología de esta enfermedad a la perspectiva de IL-1 y TGFβ permite una aproximación actualizada sobre los mecanismos de daño cartilaginoso, sinovial y el posterior desarrollo de los síntomas clínicos, bien sea en los cuadros de osteoartrosis primaria o de aquellos pacientes sometidos a diversos procedimientos quirúrgicos, para tener en cuenta la importancia de restablecer la homeóstasis cartilaginosa, bien sea por medios farmacológicos o de agentes biológicos.
Importancia de la osteoartrosis
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5 La enfermedad articular degenerativa u osteoartrosis es una de las enfermedades más prevalentes en la población general, siendo segunda en la lista de enfermedades crónicas después de los trastornos cardiovasculares y es la causa más común para reemplazos articulares totales en rodilla y cadera. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que cerca del 60% de la población adulta menor a 50 años presenta cambios radiológicos significativos asociados a osteoartrosis así como síntomas inespecíficos 2,3. Actualmente, la osteoartrosis se considera como un síndrome que resulta de un complejo sistema de interacción, bioquímica, donde hay interacción de un gran número de bucles de retroalimentación molecular, enzimáticos, biológicos y mecánicos. La vía final común de la osteoartrosis es la destrucción del tejido resultante de la insuficiencia de los condrocitos para mantener un equilibrio homeostático entre la síntesis y degradación de la matriz. De tal manera, a medida que la enfermedad avanza, el proceso degradativo finalmente supera el proceso anabólico, dando lugar a alteraciones progresivas del tejido articular. Esto parece ocurrir cuando el equilibrio fisiológico entre la síntesis y la degradación de la matriz extracelular favorece el catabolismo 4. El riesgo de morbilidad específica para osteoartrosis es de aproximadamente 25% para cadera y de 45% para la rodilla, el 3 y el trastorno es un importante contribuyente a la rodilla, siendo responsable de aproximadamente 57.000 artroplastias de rodilla y 55.000 artroplastias de cadera realizadas cada año, por ejemplo en Gran Bretaña 5. Por otra parte, la obesidad inducida por la osteoartrosis se incluye ahora en un fenotipo mayor denominado "OA metabólica", por cuanto la artrosis se asocia con diversos parámetros de Síndrome metabólico (incluyendo diabetes de tipo 2) y con el exceso de mortalidad cardiovascular relacionada con esta enfermedad. De tal manera que la osteoartrosis de aparición temprana debe hacer sospechar un síndrome metabólico potencial. Las estrategias de pérdida de peso siguen siendo un enfoque terapéutico útil para prevenir la osteoartrosis y reducir los síntomas, y deben estar asociados con la actividad física para permitir óptimos resultados 6.
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6 Hay importante correlación entre obesidad e inflamación. Los tejidos adiposos (y la almohadilla de la grasa infrarrotuliana de Hoffa) juegan un papel importante en este contexto, ya que son la fuente principal de citocinas, quimiocinas, y mediadores metabólicamente activos llamados adipocinas (o adipocitocinas). Estos factores metabólicos poseen propiedades catabólicas y proinflamatorias y para orquestar los procesos patofisiológicos en la OA 7. Por la naturaleza crónica de la osteoartrosis, el objetivo terapéutico es la modificación estructural, entendida como aquella que detiene o retrasa las manifestaciones de la osteoartrosis en estudios clínicos en humanos. Las agencias regulatorias consideran que la evidencia de mejoría en los resultados clínicos es fundamental para la aprobación de las llamados modificadores estructurales en osteoartrosis o DMOAD (Disease Modifying Osteoarthritis Drug). En la definición igualmente la cirugía de reemplazo total de la articulación es el punto final clínico más relevante para la evaluación de la eficacia de un DMOAD. Los DMOAD deben demostrar una diferencia significativa en comparación con el placebo y el beneficio debe medirse por 3 puntos finales co-primarios que incluyen el estrechamiento del espacio articular (JSN de la literatura anglosajona, por Joint Space Narrowing), la mejoría de dolor y la función. En los resultados finales debe estar el porcentaje de pacientes con "respuesta" (o "falla"): donde el paciente con "falla" es aquel con progresión de JSN> 0,5 mm durante un período de 2-3 años, o con empeoramiento significativo en el dolor y / o función, sobre la base de valores de corte validados. La definición de los puntos de corte clínicamente relevantes para el dolor y la función debe basarse en datos que evalúan la historia natural de la enfermedad (cohortes epidemiológicas o grupos placebo en los estudios a largo plazo). Los puntos de corte deben reflejar si posteriormente es necesario el reemplazo articular 8.
Mortalidad por Osteoartrosis Hochberg,9 realizó una revisión sistemática e identificó siete estudios que proporcionaron datos sobre mortalidad o la supervivencia en personas con osteoartrosis. Aunque en 6
7 general, no hubo pruebas moderadas de aumento de la mortalidad entre las personas con artrosis al comparar vs. la población general, sí se identificaron una serie de factores de riesgo para mortalidad en pacientes con osteoartrosis, como la edad avanzada y la presencia de condiciones comórbidas. Las posibles explicaciones para el exceso de mortalidad incluyen la reducción de los niveles de actividad física en las personas con osteoartrosis debido a la alteración de articulaciones de las extremidades inferiores y la presencia de comorbilidades, así como los efectos adversos de los medicamentos utilizados, especialmente los antiinflamatorios no esteroideos. Por otra parte, Nüesch y colaboradores en Suiza
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reportaron que los pacientes con artrosis
tienen mayor mortalidad por cualquier causa al comparar vs. la población general [proporción de mortalidad estandarizada 1.55; intervalo de confianza (IC) del 95% 1.41 a 1.70]. Hubo un exceso de mortalidad por todas las causas específicas de la enfermedad, pero fue mayor para enfermedad cardiovascular (proporción de mortalidad estandarizada 1.71; IC=1.49 a 1.98) y para demencia (proporción de mortalidad estandarizada 1.99; IC=1.22 a 3.25). La mortalidad se incrementó con el aumento de la edad (p
