Intoxicación por antidepresivos tricíclicos

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Urgentia, R. Int. Med. Emergencias, 1(4) : 23-27, octubre – diciembre, 2015

www.urgentiajournal.com

Volumen 1 - Número 4 - Octubre - Diciembre 2015

ISSN : 2422 - 3379 (en línea)

Intoxicación por antidepresivos tricíclicos. Furosemida en la unidad de cuidado intensivo. Estado del Arte.

Vasculitis mesentérica en paciente con lupus eritematoso sistémico. Disfunción miocárdica por sepsis: reporte de un caso y revisión de la literatura.

Intoxicación por antidepresivos tricíclicos

Valor pronóstico del receptor del activador del plasminógeno tipo urokinasa (suPAR) en pacientes con sepsis atendidos en un servicio de urgencias. Sistema de gestión y evaluación en tiempo real mediante el uso de Google Drive de las actividades académicas en un programa de medicina de urgencias en Colombia: Modelo EMJA.

Cra. 18 C# 118-96, Of. 202 “ Pbx : (57) 300 545 95 28 “ (57) 1 619 6698

Álvaro Andrés Montenegro Apraez – (Residente de Medicina de Urgencias. Pontificia Universidad Javeriana. Hospital Universitario

San Ignacio. Bogotá, Colombia).

Mario Fernando López Calvache – (Médico Cirujano Universidad de Caldas. Manizales, Colombia).

Albert Alejandro Ávila Alvarez – (Especialista en Medicina de Urgencias. Pontificia Universidad Javeriana. Emergenciólogo. Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, Colombia).

Generalidades Los antidepresivos tricíclicos (ADT) son medicamentos usados para el tratamiento de un amplio espectro de patologías como la depresión, el dolor neuropático, la migraña, la enuresis, el déficit de atención y los trastornos de pánico 1. La intoxicación por este tipo de sustancias se presenta en 2 escenarios diferentes: • Los pacientes escolares o pre escolares por debajo de los 5 años, que generalmente las ingieren accidentalmente en el hogar 2. • Los adolecentes y adultos que ingieren los ADTde manera voluntaria, muchos de ellos usan estos medicamentos para el manejo de trastorno del animo, quienes a su vez presentan alto riesgo suicida. El grupo farmacológico de antidepresivos constituye la segunda causa más frecuente de intoxicación, y dentro de este grupo son los ADT los que mayor morbimortalidad pueden producir secundario a la importante toxicidad cardiovascular y neurológica que generan 3. Algunos estudios realizados en pacientes con depresión, evidencian un mayor descenlace fatal cuando se genera una sobredosis de ADT frente a otros medicamentos anti depresivos como los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Por este motivo se debe tener en cuenta este riesgo asociado a la sobredosis de ADT, cuando se contempla su formulación en la práctica clínica 4. Epidemiología La intoxicación por ADT es relativamente común en los Estados Unidos, según el Sistema de Vigilancia de la exposición a sustancias tóxicas, en el año 2004 se registraron 7.430 intoxicaciones por amitriptilina, 185 por desipramina, 1288 por doxepina, 819 por imipramina, 1152 por nortriptilina y 26 por protriptilina, así como 1152 por otros antidepresivos tricíclicos. Dentro de estas exposiciones, el 9% correspondió a intoxicaciones en niños menores de 6 años de edad y hasta en el 32% las exposiciones se consideraron no intencionales, sin embargo la gran mayoría son consideradas como eventos voluntarios con fines suicidas 5. En Colombia, no se encontraron publicaciones en las principales bases de datos acerca del número de intoxicaciones relacionadas con ADT, sin embargo se conoce que su prescripción para el manejo de la depresión en adultos, durante la consulta de atención primaria se constituye en la alternativa más costoefectiva al igual que la fluoxetina 6. Así mismo se destaca en el estudio de Machado y cols que los ADT son uno de los medicamentos antidepresivos más formulados, este estudio resalta una muestra de 9881 pacientes colombianos, de los cuales el 31.8% fueron manejados con un ADT 7.

Farmacodinamia Los efectos de los ADT son variados y esquemáticamente se pueden dividir en 3 grupos de acuerdo a los receptores estimulados/ bloqueados: A. Inhibidores de la recaptación de neurotransmisores (norepinefrina, serotonina y dopamina). B. Bloqueo de receptores: adrenérgico (alfa 1), dopaminérgico, histaminérgico y muscarínicos. C. Bloqueo de los canales rápidos de sodio y rectificadores tardíos de potasio 1. Farmacocinética Generalmente la concentración sérica pico se alcanza entre las 2 a 8 horas de la administración del medicamento, sin embargo en el escenario de una intoxicación la biodisponibilidad del medicamento puede variar por el efecto anticolinérgico de estas sustancias, donde se produce retardo del vaciamiento gástrico y, por lo tanto, retraso en la absorción del fármaco. Sin embargo, en la mayoría de los casos de intoxicación por ADT, el cuadro clínico aparece rápidamente y la mayoría de las muertes se producen en las primeras horas 8. Los ADT tienen una alta liposolubilidad, atraviesan la barrera hematoencefálica 1 y además presentan un alto volumen de distribución (10-20 L/kg). En algunos tejidos la concentración del fármaco es de 10-100 veces la concentración sanguínea 9. Estas características explican el porqué medidas como la diuresis forzada o la hemodiálisis son inefectivas para el tratamiento de este tipo de intoxicación 1. El metabolismo de los ADT involucra enzimas microsomales hepáticas, en el caso de amitriptilina e imipramina, sufren un proceso de desmetilación al formar aminas secundarias, que son metabolitos farmacológicamente activos. Posteriormente se produce una reacción de conjugación, a la forma de glucurónidos inactivos que finalmente son excretados por el riñón. Los ADT y sus metabolitos son secretados en pequeñas cantidades en la bilis y pueden ser reabsorbidos desde el intestino antes de ser excretados por los riñones 3. Mecanismos de cardiotoxicidad de los antidepresivos tricíclicos Los antidepresivos tricíclicos producen un efecto inhibitorio sobre los canales rápidos de sodio, retardando la fase 0 de la despolarización de las fibras del Haz de His, de Purkinje y del miocardio ventricular, este efecto se traduce en una prolongación del intervalo QRS en el electrocardiograma; este hecho se ha propuesto como uno de los mecanismos por los cuales la intoxicación por ADT puede producir arritmias, debido a que este efecto facilita el desarrollo de reentradas secundario a un retraso desigual de la conducción.

24 Por otra parte el bloqueo de salida de potasio de la célula miocárdica, prolonga la fase 3 del potencial de acción que resulta en un aumento de la duración del intervalo QT, este hecho asociado a una mayor producción de potenciales precoces, incrementa el riesgo de arritmias ventriculares10. Así mismo el movimiento intracelular de sodio durante la fase 0 del potencial de acción, está estrechamente acoplado con la liberación del calcio intracelular almacenado en el retículo sarcoplásmico. Por lo tanto, la alteración de la entrada de sodio dentro de la célula miocárdica puede alterar la contractilidad celular debido a una disminución en la liberación de calcio intracelular, lo cual genera un efecto inotrópico negativo 3. Aunque los antidepresivos tricíclicos están escasamente relacionados con arritmia ventricular como Torsades de pointes, existen reportes de casos de asociación de intoxicación de antidepresivos tricíclicos y este tipo de arritmias sobre todo asociado a pacientes con factores de riesgo cardiovascular y quienes además usan antipsicóticos 11. Mecanismos de neurotoxicidad de los antidepresivos tricíclicos Los ADT generan un bloqueo de la recaptación de serotonina y norepinefrina en la hendidura sináptica del sistema nervioso central (SNC), aumentando la excitabilidad neuronal y disminuyendo el umbral convulsivo, lo que predispone a la aparición de convulsiones. Esta asociación entre intoxicación por ADT y convulsiones fue estudiada por Agop y cols, mediante un estudio en el que se revisaron 1561 historias clínicas de pacientes pediatricos quienes fueron víctimas de alguna intoxicación, en donde se determinó que las convulsiones solo se presentaron en el 1.6% de los casos, sin embargo hasta el 42% fue asociado a intoxicación por ADT 12. Los pacientes con intoxicación con ADT pueden presentar clínica de delirium, y aunque no se conoce con exactitud cuál es la fisiopatología de este síndrome, probablemente esté relacionado a un inbalance de neurotransmisores en el SNC, donde la disminución de las concentraciones de la acetilcolina tiene el papel más determinante en la fisiopatología propuesta 13. Por otra parte estos pacientes pueden presentar también depresión del estado de conciencia debido al efecto antihistamínico sobre la corteza reticular activante, lo que genera estados de somnolencia, estupor, confusión o coma dependiendo de la dosis 14. Cuadro clínico Los síntomas usualmente inician 30 a 40 minutos después de la ingesta, pero pueden ser más tardíos debido al retardo del vaciado gastrointestinal secundario al efecto anticolinérgico. El cuadro clínico inicial se caracteriza por alteración de la conciencia, que variará desde agitación y delirio hasta somnolencia, estupor o coma, inicialmente puede haber hipertensión, pero también normo o hipotensión secundario al bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos, condición que puede evolucionar a choque refractario 1. Una manifestación característica es la taquicardia sinusal estable que se puede presentar hasta en un 85% de los pacientes, este hallazgo aunque es muy frecuente, no suele requerir tratamiento y puede durar hasta 7 días posterior a la intoxicación. Las convulsiones son la manifestación neurológica más grave, se presentan en el 10 a 20% de los casos dependiendo de los grupos etáreos analizados (más frecuente en la edad pediátrica). Generalmente son crisis tónico-clónicas generalizadas y únicas, aunque también se puede presentar casos de status epiléptico. Otras manifestaciones clínicas incluyen la hipertermia, midriasis, mucosas secas, disminución del peristaltismo y retención urinaria 1.

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Diagnósticos diferenciales Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son:

• Intoxicación por anticolinérgicos y antihistamínicos. • Intoxicación por otros medicamentos de uso psiquiátrico (fenotiazinas: clorpromazina, promazina).

• Intoxicación por antiarrítmicos principalmente del grupo I 3. Dosis tóxica Los ADT tienen un estrecho margen terapéutico y se han documentado serias complicaciones con dosis relativamente bajas. En general se considera que dosis superiores a 5 mg/kg son dosis tóxicas, y dosis entre 10-20 mg/kg pueden dar lugar a toxicidad grave. Se han reportado casos letales con dosis mayores de 25 mg/kg 2. Según la guía de práctica clínica de la Asociación Americana del Centro de Control, refiere que aunque no está claramente establecida la dosis umbral tóxica, se recomienda la derivación de los pacientes asintomáticos a servicios de urgencias en 2 escenarios: una cantidad que exceda la dosis máxima usual terapéutica y una cantidad que sea igual o mayor a la dosis tóxica menor reportada en la literatura. Basado en lo anterior se ha propuesto que la dosis tóxica mínima para ADT sea: 5 mg/kg con excepciones de los siguientes medicamentos (desipramina, nortriptilina, trimipramina y protriptilina) en donde se considerará que la dosis tóxica mínima sea: 2.5 mg/kg 5. Utilidad del electrocardiograma Los ADT generan bloqueo sobre los canales rápidos de sodio y los rectificadores tardíos de potasio de las células miocárdicas, lo que produce ensanchamiento del QRS y prolongación del QT, convirtiéndose en un riesgo potencial para el desarrollo de arritmias cardiacas. Por lo que se considera que todo paciente que ingrese al servicio de urgencias con sospecha de intoxicación por ADT se le debe realizar un electrocardiograma al ingreso. Además, un 85% de los casos con intoxicación por ADT presentan alteraciones electrocardiográficas como QRS mayor de 100 milisegundos, relación R/S en aVR > 0.7 mm, onda R > 3 mm en aVR, onda S > 3 mm en la derivación DI 1. Estos cambios electrocardiográficos son importantes como orientación diagnóstica, cuando la etiología no sea clara, sin embargo la mayor utilidad del electrocardiograma esta dado porque en múltiples estudios se ha determinado que alteraciones en el QRS de los pacientes pueden predecir la presencia de complicaciones neurológicas o cardiovasculares (convulsión-arritmias), por ejemplo en el estudio de Liebelt y cols se determinó que la presencia de onda R mayor de 3 mm en la derivación aVR se asocia a complicaciones como arritmias o convulsiones, con una sensibilidad del 81%, así mismo la presencia de una relación R/S mayor a 0.7 mm en la misma derivación presenta una sensibilidad para la predicción de estas complicaciones en un 75% y en un 82% cuando se toma en cuenta un ensanchamiento del QRS mayor de 100 msg 15. En otros estudios han tomado en cuenta otros puntos de corte en el electrocardiograma para determinar una mejor predicción de complicaciones asociado a la Intoxicación por ADT, como en el estudio de Boehnert, y Lovejoy, en donde se tomó una muestra de 49 pacientes con intoxicación por ADT, y se estudiaron los pacientes con ensanchamiento del QRS mayor de 160 msg, encontrando en este subgrupo de pacientes un incremento en la especificidad para la predicción de arritmias (incremento de la predicción diagnóstica del 50%) cuando se compara con el corte tradicional de 100 msg16. Estudios complementarios La utilidad de medir la concentración de ADT en sangre no es buena, debido a que valores muy bajos pueden estar presentes en pacientes muy graves, esto depende del momento de la toma,

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Esta apreciación fue comprobada en el estudio de Mark T. y cols 16 en el que se comparó el ensanchamiento del QRS y los niveles de ADT en sangre como medida para determinar la presencia de complicaciones cardiovasculares o neurológicas, realizando un estudio prospectivo con 49 pacientes en el que se determinó que existe una mayor probabilidad de convulsiones o arritmias en los pacientes que presentaban un QRS mayor de 100 msg, sin que los niveles de sangre pudieran predecir este tipo de complicación. Sin embargo los estudios que permiten determinar los niveles en sangre de ADT, pueden ser de utilidad para confirmar el diagnóstico ante un paciente con cuadro clínico compatible y etiología no clara. Aunque se deberá tener en cuenta que la prueba tiene falsos positivos cuando el paciente ha tomado: carbamazepina, difenhidramina, fenotiazinas y fenitoina, lo que limitaría la interpretación de esta prueba 1. Otros exámenes que se deberán solicitar dependen del contexto clínico del paciente, si presenta alteración de la conciencia sin una causa clara, se deberán solicitar electrolitos, glucemia, función renal, transaminasas, hormonas tiroideas, TAC de cráneo y gasometría, de esta manera se planteará la posibilidad de diagnósticos diferenciales.

intoxicación por ADT, es recomendada por algunos autores y es dependiente del tiempo de ingesta y solo debe realizarse si su beneficio supera los riesgos (bronco aspiración) 1. Debido a que los modelos in vitro demuestran que el carbón activado permite adsorber grandes cantidades de ADT 18 su uso suele ser la conducta más generalizada al momento de contemplar las medidas de descontaminación. En el estudio de Bosse y cols 19 se compararon 3 formas de descontaminación en 51 pacientes que presentaron intoxicación con ADT al ingreso al servicio de urgencias, las medidas de descontaminación evaluadas fueron: uso de carbón activado, lavado gástrico seguido de carbón activado e inicio de carbón activado seguido de lavado gástrico más una nueva dosis de carbón activado. En los grupos evaluados no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los desenlaces clínicos. Por otra parte en el estudio de Hulten y cols.20 en donde se realizó un trabajo prospectivo aleatorizado en 77 pacientes que cursaban con intoxicación por ADT, en quienes se evaluó la eficacia del uso de lavado gástrico más una dosis de carbón activado versus lavado gástrico no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los grupos cuando se evaluaron los picos de concentración del medicamento, vida media del medicamento o el área bajo la curva de la concentración del medicamento. Destacan una leve tendencia de síntomas tóxicos prevalentes en el grupo de control, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Manejo inicial - ABC

Manejo farmacológico

la cantidad ingerida del antidepresivo y la aplicación medidas de descontaminación.

de las

En todo paciente que ingrese al servicio de urgencias con sospecha de intoxicación por antidepresivos tricíclicos se procurará la monitorización de los signos vitales y la vigilancia electrocardiográfica contínua debido a las complicaciones cardiovasculares asociadas. Se considerará establecer la protección de la vía aérea definitiva si hay marcada alteración de la conciencia (Glasgow menor o igual a 8) o deterioro rápidamente progresivo del estado de conciencia, dado que en este escenario es muy probable que se pierdan los reflejos de protección de la vía aérea, y se genere neumonía aspirativa, sobre todo cuando se usan medidas de decontaminación como el lavado gástrico o el uso de carbón activado 17. Así mismo se considerará un acceso definitivo a la vía aérea en casos de falla respiratoria y como medida para prevenir la acidosis respiratoria asociada, debido a que este hecho puede inhibir la conductancia a través de los canales rápidos de sodio y predisponer a mayores complicaciones 3. Otras medidas generales que se considerarán serán el suministro de oxígeno, si hay desaturación, o el uso de líquidos endovenosos según el estado de hidratación y las variables macro hemodinámicas. Medidas de descontaminación En la intoxicación por ADT, contemplar la inducción del vómito no tiene utilidad y puede considerarse deletéreo en un paciente que puede cursar con alteración del estado de conciencia y riesgo de bronco aspiración. Actualmente se cuenta con reportes de casos y estudios no controlados en los cuales se suministró jarabe de ipecacuana para inducir el vómito en pacientes que cursaban con intoxicación por ADT con el fin de disminuir la absorción del medicamento, sin embargo en estos estudios no se pudo comprobar la identidad de los fragmentos de medicación recuperados, ni la cantidad recuperada, esto en asociación con reporte de efectos adversos como resultado de la administración del jarabe de ipecacuana hace que esta conducta sea cuestionable y no recomendada en la práctica clínica 5. El lavado gástrico y el carbón activado pueden considerarse como medidas de descontaminación dentro de la primera hora posterior a la ingestión, pero hasta el momento no hay evidencia de que la realización de estas medidas mejore los resultados 3. La realización de lavado gástrico en algunos pacientes con

Bicarbonato de sodio: se ha propuesto que el bicarbonato de sodio puede presentar efectos benéficos en los pacientes con intoxicación por ADT debido a que produce un pH alcalino y proporciona una carga de sodio que permite aumentar la conductancia eléctrica a través de los canales rápidos de sodio miocárdicos 3. En general se han publicado diversos estudios que han reportado efectos benéficos como resolución de la prolongación del complejo QRS, corrección de la hipotensión y reversión exitosa de arritmias así como retorno a la circulación espontánea después del colapso cardiovascular 21. La meta del pH es llegar a valores entre 7,45-7,55 22 y suministrar en los siguientes casos: • Complejo QRS mayor a 100 mseg y en pacientes que se encuentren sintomáticos. • Pacientes con hipotensión o arritmias. • Pacientes con acidemia (pH <  7,1) 21. La dosis recomendada es: 1-2 mEq/kg intravenosa o intraósea lenta. Solución hipertónica: aunque no existe amplia evidencia de cuál es el papel de la solución hipertónica en el tratamiento del paciente intoxicado con ADT, existe un reporte de caso en donde se sugiere que la carga de sodio puede ser de utilidad en revertir la toxicidad cardiovascular secundaria a los ADT 23. Puede considerarse su uso si el paciente presenta un complejo QRS ensanchado a pesar del uso de bicarbonato o si existe hipotensión refractaria o arritmias; sin embargo su roll aún permanece indefinido y existen potenciales riesgos como sobrecarga hídrica o hipernatremia iatrogénica, que se deberá contemplar antes de iniciar su suministro en la práctica clínica3. Sulfato de magnesio: el sulfato de magnesio se ha indicado en casos en los que el paciente cursa con arritmias secundarias a la intoxicación con ADT y no han resuelto con las medidas iniciales 21 sin embargo aun no hay estudios comparativos de calidad que permitan definir su eficacia frente a otros anti arrítmicos. También se contemplará su uso, si el paciente presenta taquicardia ventricular polimórfica (torsade de pointes), que no responde a bicarbonato de sodio. La dosis usada es 25-50 mg/kg intravenosa o intraósea en 10-20 min (máximo 2 gramos). Se recomienda evitar los medicamentos antiarritmicos de clase IA y

26 IC por bloquear los canales de sodio y eventualmente empeorar los resultados clínicos. Antes de contemplar el uso de antiarrítmicos se debe hacer énfasis en la corrección de la hipotensión, acidosis e hipoxia, debido a que esto reduce los efectos cardiotóxicos de los ADT 3. Lidocaína y fenitoína: aunque lidocaína y fenitoina se consideran medicamentos capaces de bloquear los canales de sodio al igual que los ADT, existen modelos experimentales que muestran que el tiempo de bloqueo de los canales de sodio es menor cuando se suministra fenitoina o lidocaína en presencia de un ADT, cuando se compara el tiempo de bloqueo de estos canales en presencia de solo ADT. Esto probablemente sea explicado porque lidocaína o fenitoina puedan realizar una modulación alostérica del sitio de unión de los ADT. Los estudios realizados en humanos se limitan a series de casos en los cuales se usó para revertir los efectos cardiovasculares secundarios a la intoxicación por ADT, sin embargo se requieren más estudios para determinar las indicaciones y la dosis precisa. Por lo anterior se recomienda usar estos medicamentos en el contexto de un paciente con intoxicación por ADT asociado a cardiotoxicidad (arritmias e hipotensión) refractaria al manejo con bicarbonato de sodio o solución hipertónica, o en situaciones en las cuales el uso de estos medicamentos pueda ser contraproducente (alcalosis e hipernatremia) 24. Control de las convulsiones: para el control de las convulsiones en el paciente con intoxicación con ADT se recomienda el uso de diazepam 5 a 10 mg IV (niños dosis 0.2-0.5 mg/kg) y repetir cada 5 minutos si es necesario 1. Se debe anotar que aunque la fenitoina no se ha comparado en estudios controlados y aleatorizados contra las benzodiacepinas en pacientes con sobredosis de ADT, la evidencia disponible indica que el beneficio del uso de la fenitoina en ese contexto sólo proviene de estudios de casos esporádicos. Sin embargo como existen dudas con respecto a la seguridad de este medicamento en pacientes con este tipo de intoxicación, su uso se debería evitar 21. Control de las arritmias: para el control de las arritmias se considera que no debería utilizarse medicamentos antiarritmicos de la clase IA o IC, ya que tienden a incrementar la toxicidad cardiovascular o neurológica. Con respecto a la lidocaína, a la fecha no hay consenso sobre lo conveniente o inconveniente de su uso 1, como se anotó previamente podría considerarse su

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suministro en pacientes con signos de cardiotoxicidad refractario al manejo convencional. Tratamientos extracorpóreos Múltiples estudios concluyen que los ADT no son dializables y en general no se recomienda el tratamiento extracorpóreo en la intoxicación por antidepresivos tricíclicos. Los tricíclicos son moléculas pequeñas (entre 200 y 400 Da) y por lo tanto pueden atravesar cualquier hemofiltro o hemodializador, a pesar de su alta unión a proteínas;  además la alta distribución en los tejidos corporales puede generar efectos de “rebote” luego de cualquier sesión extracorpórea por lo cual no es probable que tenga un beneficio clínico la eliminación extracorpórea y se recomienda que no se utilice en la intoxicación por ADT 25. Terapia de emulsión lipídica intravenosa (TELI) El uso de la terapia lipídica ha surgido como una alternativa para el manejo de intoxicaciones por anestésicos locales, sin embargo, existen reportes de caso que confirman el beneficio de esta terapia en el manejo por intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos en el contexto de pacientes con evidencia de cardiotoxicidad e inestabilidad hemodinámica secundaria 26,27. Según el reporte de caso de Blaber, en un paciente de 36 años, en quien se determino intoxicación por ADT, se realizo manejo de soporte convencional con mejoría parcial de la inestabilidad, sin embargo posterior a la aplicación de terapia lipídica se recupero el ritmo sinusal y disminuyó el ensanchamiento del QRS, así mismo se evidenció elevación del PH hasta parámetros fisiológicos 27. La explicación de la efectividad de la terapia lipídica está en relación con la teoría de la disipación, en la que se considera que la infusión de una gran concentración de lípidos a nivel intravascular genera una fase lipídica que induce la unión con el toxico (agentes principalmente lipofílicos), esto crea una brecha de fase acuosa en el plasma y de esta manera evita su unión en los tejidos diana 28. Una alternativa a esta teoría sugiere que la terapia lipídica mejora la biodisponibilidad de ácidos grasos libres, mejorando de esta manera la transferencia intramitocondrial de acilcarnitinas, facilitando de ese modo el metabolismo regulado por la fosforilación oxidativa y disminuyendo así la cardiotoxicidad 27.

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