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ORIGINAL BREVE Influencia del recuento de hematíes del líquido pleural en la identificación errónea de los trasudados
233.364
José Manuel Porcela, Aureli Esquerdab, Montserrat Martínezc, Francisco RodríguezPanaderod y Silvia Bielsaa,e a Servicio de Medicina Interna. bServicio de Análisis Clínicos. cUnidad de Bioestadística. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Institut de Recerca Biomèdica de Lleida. Lleida. dUnidad MédicoQuirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España. eCentre for Respiratory Research. University College London. Londres. Reino Unido.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Los criterios de Light clasifican erróneamente una cuarta parte de trasudados como exudados. Hemos evaluado la influencia de las concentraciones elevadas de hematíes sobre la lactatodeshidrogenasa (LDH) pleural y, consiguientemente, sobre la especificidad de los criterios de Light. PACIENTES Y MÉTODO: Se han revisado de forma retrospectiva 1.312 casos consecutivos de derrame pleural, de los que, por criterios clínicos, 1.014 correspondían a exudados y 298 a trasudados. Se analizó la relación entre la concentración pleural de hematíes y LDH mediante una regresión lineal simple, así como las características operativas de los criterios de Light. Finalmente se generó una fórmula correctora de LDH pleural según la concentración de hematíes. RESULTADOS: Se evidenció una relación lineal entre la concentración pleural de hematíes y de LDH (r = 0,4; p < 0,001). La especificidad de los criterios de Light fue del 81% en los pacientes cuya cifra de hematíes en el líquido pleural era inferior o igual que 10.000 106/l, y del 61% en aquellos con concentraciones superiores (p < 0,01). La fórmula generada para corregir la LDH pleural en función del número de hematíes permitió identificar correctamente 24 de 64 (37%) falsos exudados. CONCLUSIONES: Unas concentraciones elevadas de hematíes en el líquido pleural pueden condicionar, mediante su influencia sobre la LDH, la clasificación errónea de un trasudado como exudado cuando se aplican los criterios de Light. Palabras clave: Derrame pleural. Trasudado. Exudado. Líquido pleural. Hematíes. Lactatodeshidrogenasa.
Influence of pleural fluid red blood cell count on the misidentification of transudates BACKGROUND AND OBJECTIVE: Light’s criteria misclassify a quarter of transudates as exudates. We assessed the influence of red blood cell counts on pleural lactate dehydrogenase (LDH) levels and, thereby, on the specificity of Light’s criteria. PATIENTS AND METHOD: We retrospectively reviewed 1,312 consecutive patients with pleural effusion, of whom 1,014 were exudates and 298 transudates according to clinical criteria. The relationship between pleural erythrocytes and LDH using simple linear regression analysis, as well as the operating characteristics of Light’s criteria, were assessed. Finally, a formula to correct pleural LDH levels, according to the erythrocyte count, was generated. RESULTS: There was a linear relationship between the pleural erythrocyte count and LDH levels (r = 0.44; p < 0.001). Light’s criteria yielded 81% specificity in patients with pleural erythrocyte counts 10.000 106/l, as compared to 61% in a group with a higher erythrocyte counts (p < 0.01). The application of the LDH formula enabled the correct reclassification of 24 of 64 (37%) false exudates. CONCLUSIONS: A high pleural erythrocyte count, through its influence on the LDH levels, may lead to a transudate being misclassified as an exudate after applying Light’s criteria. Key words: Pleural effusion. Transudate. Exudate. Pleural fluid. Erythrocytes. Lactate dehydrogenase.
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La distinción entre trasudado y exudado pleural se realiza comúnmente a través de la medición de las concentraciones de proteínas y lactatodeshidrogenasa (LDH) en el líquido pleural y el suero (criterios de Light)1. Numerosas publicaciones han demostrado la elevada eficacia diagnóstica de estos criterios, con una sensibilidad cercana al 100% para identificar exudados2. Sin embargo, aceptar los criterios de Light como método estándar no exime de conocer y, si es posible, solventar su principal punto débil: la clasificación incorrecta de aproximadamente un 20-25% de trasudados como exudados2. La bibliografía médica señala como causa fundamental de este fenómeno el efecto que sobre las concentraciones de proteínas y LDH pleurales tiene el tratamiento diurético en personas con insuficiencia cardíaca3. En este estudio señalamos un segundo factor que potencialmente influye en la clasificación errónea de un trasudado pleural, como es la variación de las concentraciones pleurales de LDH, causada por un número elevado de hematíes en el líquido pleural. Asimismo, elaboramos una fórmula matemática para corregir este factor de confusión. Pacientes y método Se han analizado retrospectivamente las características demográficas, el diagnóstico final y la bioquímica sanguínea y del líquido pleural de 1.879 pacientes consecutivos con derrame pleural a quienes se realizó una toracocentesis en nuestro hospital entre enero de 1993 y julio de 2007. Se excluyeron 567 casos con datos bioquímicos del suero o líquido pleural incompletos. La clasificación de un derrame pleural como trasudado o exudado se basó en criterios clínicos. En particular, un trasudado requería la exclusión de cualquier enfermedad asociada a un exudado durante al menos 3 meses de seguimiento del paciente. Por otro lado, los criterios de Light clasifican un derrame pleural como exudado si se cumple alguna de las siguientes condiciones: a) cociente entre proteínas del
líquido pleural y del suero mayor del 0,5; b) cociente entre LDH del líquido pleural y del suero superior al 0,6, y c) LDH del líquido pleural por encima del 67% del límite superior de la normalidad de esta enzima en el suero1,4,5 (> 312 U/l en nuestro hospital). Se utilizaron los criterios comúnmente aceptados para diagnosticar las causas específicas de derrame pleural4,5. Todas las determinaciones bioquímicas del líquido pleural se realizaron por métodos estandarizados en un autoanalizador Hitachi (modelos 717 y 917), y el recuento de hematíes se efectuó manualmente en una cámara de Thoma. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de nuestro hospital.
Análisis estadístico Una curva de eficacia diagnóstica, generada con los pacientes que tenían un derrame pleural de etiología trasudativa, determinó el mejor punto de corte de la concentración de hematíes del líquido pleural que discriminaba entre trasudados bien y mal clasificados por el criterio de LDH pleural. Se calcularon las características operativas de los criterios de Light en función de dicho punto de corte, y la comparación de porcentajes se realizó mediante el método exacto de la distribución binomial. El coeficiente de correlación de Spearman estimó la relación entre la concentración de hematíes y de LDH pleurales en el grupo de trasudados. Un análisis de regresión lineal simple sirvió para predecir el valor de LDH pleural (variable de respuesta) en función de las concentraciones de hematíes del líquido pleural (variable explicativa) en el grupo de trasudados mal clasificados. La pendiente del modelo de regresión lineal (cantidad de cambio en la variable de respuesta por cada unidad de cambio en la variable explicativa) permitió desarrollar una fórmula correctora de la LDH pleural para estos pacientes, según esta fórmula: LDH corregida = LDH medida – – (pendiente ln [hematíes líquido pleural 106/l]) donde ln representa el logaritmo neperiano. La necesidad de una transformación logarítmica de la variable «concentración de hematíes del líquido pleural» se debió a la heterocedasticidad en la relación de los residuos obtenidos del modelo de regresión lineal. La significación estadística se estableció con un valor de p igual o inferior al 0,05. Los resultados se analizaron con el paquete estadístico SPSS, versión 14.0 (Chicago, IL, EE.UU.).
Resultados De los 1.312 pacientes incluidos finalmente en el estudio, 768 (59%) eran varones y 544 (41%) mujeres, y su edad
Correspondencia: Dr. J.M. Porcel. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Avda. Alcalde Rovira Roure, 80. 25198 Lleida. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 29-11-2007; aceptado para su publicación el 25-3-2008.
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LDH corregida = LDH observada – – (23,5 ln [hematíes 106/l]). El número de casos clasificados erróneamente como exudados por los criterios de Light descendió de 64 (22%) a 40 (14%) cuando se aplicó dicha fórmula. De estos 40 pacientes, en 36 (90%) el
1,0
0,8
Sensibilidad
media (desviación estándar) era de 63 (19) años. El diagnóstico final fue de derrame pleural exudado en 1.014 casos (77%) y trasudado en los 298 restantes (23%). Las causas más comunes de trasudado fueron la insuficiencia cardíaca (n = 228; 76%) y el hidrotórax hepático (n = 41; 14%), mientras que el cáncer (n = 385; 38%), la neumonía (n = 218; 21%) y la tuberculosis (n = 131; 13%) produjeron la mayoría de exudados. Los criterios de Light tuvieron una sensibilidad del 97% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 96-98%) y una especificidad del 78% (IC del 95%, 73-83%) para identificar exudados. De este modo, 64 casos (22%) se clasificaron erróneamente como exudados mediante dichos criterios (debido a cociente entre LDH en líquido pleural/suero > 0,6; LDH > 312 U/l, y cociente entre proteínas líquido pleural/suero > 0,5 en 43, 19 y 36 casos, respectivamente). En el grupo de trasudados la concentración mediana (intervalo intercuartílico) de hematíes en el líquido pleural fue 1.460 106/l (5.450 1012/l) y en el de exudados 3.820 1012/l (18,910 1012/l) (p < 0,01). La curva de eficacia diagnóstica (fig. 1) seleccionó una cifra de hematíes en el líquido pleural de 10.000 106/l como óptima para discriminar entre trasudados correcta e incorrectamente clasificados por el criterio de Light referente a la LDH del líquido pleural (área bajo la curva = 0,80; IC del 95%, 0,70-0,88). En 46 derrames pleurales trasudativos (15%) el recuento de hematíes en el líquido pleural era superior a 10.000 106/l. Como se observa en la tabla 1, la especificidad de la tríada de Light para identificar exudados disminuyó significativamente en los derrames pleurales hemáticos (20%; p < 0,01), a expensas de los 2 criterios que contienen el valor de LDH pleural. Se encontró una correlación significativa entre las concentraciones pleurales de hematíes y de LDH (r = 0,44; p < 0,001) en los pacientes con derrame pleural trasudativo. La pendiente de la relación entre la concentración de hematíes y de LDH pleurales en el modelo de regresión lineal simple fue de 23,5. Por ello, para corregir el efecto de los hematíes sobre la LDH pleural se generó la siguiente fórmula, aplicable a los pacientes con un trasudado mal clasificado por los criterios de Light:
0,6
0,4
0,2 Fig. 1. Curva de eficacia diagnóstica para identificar la concentración pleural de hematíes que identifica trasudados falsamente clasificados como exudados por el criterio de la lactatodeshidrogenasa pleural.
0,0 0,0
derrame pleural se identificó como exudado mediante el cociente entre proteínas del líquido pleural/suero. Cuando se aplicaron los criterios de Light corrigiendo los valores de LDH en función de la cifra de hematíes pleurales según la fórmula propuesta, la sensibilidad de aquéllos descendió (92%; IC del 95%, 90-94%) y la especificidad se incrementó (86%; IC del 95%, 82-90%) de forma significativa (p 0,01 para ambas). Discusión Este estudio demuestra que la contaminación hemática del líquido pleural puede incrementar las concentraciones de LDH pleural, de modo que un trasudado cumpla criterios de Light para exudado. Dado que los hematíes contienen una gran cantidad de LDH, la hemólisis podría justificar el aumento de los valores de LDH pleural en algunos casos6. Sin embargo, Light y Ball7 analizaron las
0,2
0,4 0,6 1-Especificidad
0,8
1,0
isoenzimas de LDH de 12 líquidos pleurales que contenían más de 100.000 106 hematíes/l. Sólo 5 de ellos tenían un porcentaje mayor de LDH1 (isoenzima predominante en el hematíe) en líquido pleural que en suero, y en sólo un caso dicha diferencia fue superior al 5%. No obstante, en ninguno de los líquidos pleurales estudiados se constataron signos macroscópicos de hemólisis. Por ello, las conclusiones de los autores, que señalan que la presencia de sangre en el líquido pleural no influiría significativamente sobre la medición de LDH, deben interpretarse con reserva. De hecho, un par de estudios piloto establecen que la contaminación del líquido pleural con sangre incrementa las concentraciones de LDH pleural8,9. Ugurman et al8 añadieron sangre del propio paciente en concentraciones crecientes (del 2 al 20% del volumen total) a tubos que contenían líquido pleural. De 31 derrames pleurales clasificados inicialmente como trasuda-
TABLA 1 Eficacia diagnóstica de diferentes parámetros para identificar exudados pleurales, según la concentración de hematíes del líquido pleural
Proteínas LP/suero > 0,5 Hematíes 10.000 106/l Hematíes > 10.000 106/l LDH LP/suero > 0,6 Hematíes 10.000 106/l Hematíes > 10.000 106/l LDH LP > 312 U/l Hematíes 10.000 106/l Hematíes > 10.000 106/l Criterios de Light Hematíes 10.000 106/l Hematíes > 10.000 106/l
N.º de pacientes
Sensibilidad (IC del 95%)
Especificidad (IC del 95%)
937 (71%) 375 (29%)
86% (84-89%)* 87% (84-91%)*
89% (85-93%)* 78% (66-90%)*
937 (71%) 375 (29%)
88% (86-91%)* 94% (91-96%)*
88% (85-92%)* 69% (56-83%)*
937 (71%) 375 (29%)
73% (70-76%)* 85% (82-89%)*
95% (93-98%)* 83% (72-94%)*
937 (71%) 375 (29%)
96% (95-98%)* 98% (96-99%)*
81% (76-86%)* 61% (47-75%)*
IC: intervalo de confianza; LDH: lactatodeshidrogenasa; LP: líquido pleural. *p 0,01.
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dos por los criterios de Light, 4 (13%) se transformaron en exudados cuando el tubo examinado contenía un 20% de sangre. En nuestra investigación, el 39% de los trasudados hemáticos se clasificaron erróneamente como exudados, frente a sólo un 19% de los no hemáticos. En un segundo estudio se identificaron 12 pacientes cuyo derrame pleural exudativo sólo podía explicarse por una insuficiencia cardíaca9. En 4 (33%) de ellos la contaminación del líquido pleural con hematíes elevó lo suficientemente la LDH pleural para que el derrame pleural cumpliera los criterios propios de un exudado. Se propuso corregir la LDH pleural sustrayendo 1,2 U/l de dicha enzima por cada 1.000 hematíes 106/l del líquido pleural o, lo que es lo mismo, aplicar la siguiente fórmula: LDH corregida = LDH medida – – 0,0012 hematíes ( 106/l), que incluyó también el valor de la pendiente del modelo de regresión lineal9. La fórmula diseñada en nuestro estudio consiguió identificar correctamente más de
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una tercera parte de trasudados previamente mal clasificados. Nuestro estudio tiene limitaciones. Es necesario validar la utilidad del método de corrección de la LDH pleural con un diseño prospectivo. Además, la aplicabilidad clínica de la fórmula puede verse reducida por la necesidad de calcular logaritmos. Por último, la fórmula correctora de la LDH tiene como finalidad mejorar la especificidad de los criterios de Light y, por lo tanto, sólo se debería emplear en los casos en que se sospeche clínicamente un «falso exudado». Lo contrario, es decir, la corrección de la LDH en todo derrame pleural disminuye la sensibilidad de los criterios de Light en un 5%. La presencia de un derrame pleural hemático (> 10.000 106 hematíes/l) reduce significativamente la especificidad de los criterios de Light por un efecto indirecto sobre la LDH pleural. Esta circunstancia deberá tenerse en cuenta, junto con el consumo de diuréticos, cuando el juicio clínico y el resultado de la aplicación de los criterios estándar sean discordantes en la clasificación inicial de un derrame pleural.
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