ORIGINALES Impacto de la reducción de dosis de estavudina en su perfil de eficacia/seguridad en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana inmunológica y virológicamente estables
169.852
Enric Pedrola, Teodoro Martínb, Miguel Angel del Pozoc, Juan Floresd, José Sanze, José A. Cartónf, Juan-José Jusdadog, Piedad Arazoh, Esteve Riberai, Elisabet Deiga, en representación del Grupo de Estudio de Evaluación del uso de análogos de nucleósidos* a
Unitat de Malalties Infeccioses-VIH. Hospital General de Granollers. Granollers. Barcelona. Unidad VIH. Hospital Puerta de Hierro. Madrid. c Unidad VIH. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Valladolid. d Unidad VIH. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia. e Unidad VIH. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. f Unidad VIH. Hospital Central de Asturias. Oviedo. Asturias. g Unidad VIH. Hospital Severo Ochoa. Madrid. h Unidad VIH. Hospital Miguel Servet. Zaragoza. i Servei de Malalties Infeccioses. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. España. b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La estavudina (d4T) ha demostrado ser un fármaco bien tolerado y eficaz a corto y largo plazo. Sin embargo, su uso se ha asociado a una serie de toxicidades que han condicionado su prescripción actual. Se evalúa la eficacia inmunovirológica y seguridad de pautas antirretrovirales con d4T a dosis reducidas. PACIENTES Y MÉTODO: Se ha realizado un estudio retrospectivo y multicéntrico, en el que se incluyó a pacientes tratados con d4T a dosis habituales (peso > 60 kg: 40 mg/12 h; peso < 60 kg: 30 mg/12 h) durante 6 meses o más y con carga vírica indetectable durante al menos 3 meses, a los que se redujo la dosis del fármaco (peso > 60 kg: 30 mg/12 h; peso < 60 kg: 20 mg/12 h). Se excluyó a pacientes en tratamiento con más de 3 fármacos y otros cambios de tratamiento. Se determinaron parámetros inmunológicos, virológicos, perfil lipídico e incidencia de efectos secundarios. RESULTADOS: Se incluyó a 982 pacientes. La prevención de la toxicidad fue el principal motivo de reducción de la dosis (76%). A los 6 meses el 97% y el 84% de los pacientes tenían menos de 400 y de 50 copias/ml, respectivamente y hubo un incremento significativo de 38 linfocitos/l. No se observaron cambios significativos en los parámetros lipídicos en la lipodistrofia ni en la neuropatía periférica el período de 6 meses de seguimiento. CONCLUSIONES: La reducción de dosis de d4T no compromete su eficacia en una población inmunovirológicamente estable. Para corroborar si esta estrategia conlleva una menor toxicidad se necesitan estudios con seguimientos más prolongados.
Palabras clave: Estavudina. Eficacia. Seguridad. Reducción de dosis. VIH. Sida.
Efficacy and safety of a reduced-dose of stavudine in HIV-infected patients under immunological and virological stable conditions BACKGROUND AND OBJECTIVE: Stavudine (d4T) has shown a favourable short and long-term tolerability profile. Nevertheless, its usage is currently decreasing due to some safety concerns. We aimed to evaluate the efficacy and safety of d4T low-dose-based regimens. PATIENTS AND METHOD: This was a multicenter and retrospective review chart of patients receiving standard doses of d4T for ⱖ 6 months (weight > 60 kg: 40 mg/12 h; weight < 60 kg: 30 mg/12 h) and having undetectable viral load for at least 3 months before the d4T dose reduction (weight > 60 kg: 30 mg/12 h; weight < 60 kg: 20 mg/12 h). Immunological and viral parametres, lipid profile and side effects were determined. RESULTS: A total of 982 patients were included. The main reason for reducing the dose was prevention of tocixity (76%). After 6 months of follow-up, 97% and 84% patients had less than 400 and 50 cp/ml, respectively, and the CD4 cell count increased by 38 cel/ml. Lipids, lipodystrophy and peripheral polineuropathy improved but there was no statistical significance. CONCLUSIONS: A d4T dose reduction in an immuno-virologically stable population does not affect treatment efficacy. Longer follow-ups are required to confirm improvements in the safety profile.
La estavudina, un antirretroviral de la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos, es potente y eficaz a la hora de suprimir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1, posee una barrera genética elevada2,3, junto a una buena tolerancia1, y está autorizado como parte del tratamiento antirretroviral4. Por todo ello existe una amplia experiencia con su uso (> 900.000 pacientes-año) desde que se autorizó y comercializó en junio de 19945. Sin embargo, en los últimos años se ha descrito una serie de efectos secundarios asociados básicamente a toxicidad mitocondrial (acidosis láctica, dislipemia, lipoatrofia, pancreatitis y polineuropatía)6-9, que condicionan su prescripción en la actualidad4. Por otro lado, a pesar del desarrollo de nuevos antirretrovirales, su número no deja de ser escaso y con frecuencia se producen resistencias cruzadas entre ellos, por lo que es necesario optimizar el perfil de uso de los antirretrovirales ya existentes en el mercado, especialmente si se dispone de una amplia experiencia (como es el caso de la estavudina), con el objeto de reducir sus efectos adversos. Por ello nos planteamos evaluar la eficacia de las pautas antirretrovirales que incluyen estavudina a dosis reducida y si dicha reducción comportaba un beneficio en la seguridad del fármaco.
Key words: Stavudine. Efficacy. Security. Dose reduction. HIV. AIDS.
Pacientes y método
*
Al final del artículo se indican los componentes del Grupo de Estudio.
Correspondencia: Dr. E. Pedrol. Unitat de Malalties Infeccioses-VIH. Hospital General de Granollers. Avda. Francesc Ribas, s/n. 08400 Granollers. Barcelona. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 6-6-2006; aceptado para su publicación el 12-12-2006.
Éste es un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico, realizado en 56 hospitales españoles para evaluar la eficacia y el perfil de seguridad de un tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) que incluya la estavudina a dosis reducida. El período de estudio comprendió desde el 31 de julio de 2001 hasta el 31 de junio de 2004. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: a) pacientes con infección por el VIH documentada que, en el seno de una pauta de TARGA que incluía estavudina a dosis habituales (30 mg/12 h para pacientes con un peso < 60 kg y 40 mg/12 h para un peso > 60
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100 90 80
100
p = NS
83,1
p = NS
620
96,7
70
604
580
60
CD4/μl
Porcentaje
p < 0,0001
600
84,4
50
560
586 566
40
> 38 células/μl
540
30 CV < 400 copias/ml CV < 50 copias/ml
20
CD4
520
10 0
Basal
3 meses
6 meses
Fig. 1. Evolución del porcentaje de pacientes con carga vírica (CV) indetectable durante el estudio. NS: no significativo. kg)10, y tras haber permanecido un mínimo de 6 meses con dosis estándar y llevar un mínimo de 3 meses con carga vírica indetectable (< 400 copias/ml), redujeran la dosis de estavudina a 20 mg/12 h (aquéllos con peso < 60 kg) o a 30 mg/kg (peso > 60 kg), y b) seguimiento mínimo de 3 meses tras la reducción de la dosis de estavudina. Se establecieron los siguientes criterios de exclusión: a) TARGA que incluyera más de 3 fármacos antirretrovirales; b) cambio de otros fármacos de la combinación que estuviera recibiendo el paciente, además de la reducción de dosis de estavudina, y c) registro de la información, a juicio del investigador, insuficiente para la correcta recogida de datos. Los datos se obtuvieron mediante la revisión de la historia clínica. Se permitió el uso de registros informatizados si incluían la información necesaria para el estudio. En caso de discordancia entre ambos registros, prevaleció la información registrada en la historia clínica.
TABLA 1 Características basales de los pacientes incluidos en el estudio Características
N.º total pacientes evaluados
Valores
982
Edad media (años)
41,2 (7,9)
Sexo Varones Mujeres
77,40% 22,60%
Conducta de riesgo UDVP Relaciones homosexuales Relaciones heterosexuales Otras
58% 17% 24% 1%
Tiempo medio en tratamiento antirretroviral (meses)
72,2 (35,7)
Estadio Centers for Disease Control A B C
40,90% 27,80% 31,30%
Nadir medio de linfocitos CD4 (célulasl/l)
191,5 (149)
Hepatopatía crónica (VHC y/o VHB) Sí No
588 (61,1%) 375 (38,9%)
Los valores medios se acompañan de la desviación estándar entre paréntesis. UDVP: usuarios de drogas por vía parenteral; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
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500 Basal
3 meses
6 meses
Fig. 2. Evolución de la media de linfocitos CD4 durante el período de estudio.
En cuanto a la predeterminación del tamaño muestral, se calculó que con una efectividad estimada del TARGA de un 50% en el conjunto de la población de pacientes infectados por el VIH, y asumiendo una precisión de un 4%, serían necesarios 600 pacientes para que, con un intervalo de confianza del 95%, la muestra a evaluar fuera representativa. Se evaluaron las siguientes variables: a) eficacia virológica (cambios en la carga vírica, registrados cada 3 meses desde la reducción de dosis y al final del estudio); b) eficacia inmunológica (cambios en el recuento de linfocitos CD4, registrados cada 3 meses desde la reducción de dosis y al final del estudio), y c) seguridad (cambios durante el seguimiento en la grasa corporal, en la presencia y evolución de polineuropatía, en los parámetros lipídicos, en los valores de lactato, glucemia, enzimas pancreáticas y hepáticas). Se dio por finalizado prematuramente el estudio cuando se produjo: a) fracaso inmunovirológico (detectabilidad confirmada de la carga vírica al menos en 2 determinaciones separadas un mes o una disminución en el recuento de linfocitos CD4 > 35% respecto a los valores basales); b) cambio de algún componente de la pauta antirretroviral; c) fallecimiento del paciente, y d) pérdida de seguimiento.
Análisis estadístico En cuanto al análisis descriptivo basal, se realizó la descripción de las características basales de la población incluida en el estudio; para las variables cuantitativas se indican la media y su desviación estándar, y para las variables cualitativas, los porcentajes. Para la comparación evolutiva respecto al momento basal se utilizó, respectivamente, la ANOVA de una vía para datos emparejado o el test de la 2.
Resultados Se incluyó en el estudio a 982 pacientes que cumplían los criterios de inclusión. Estos pacientes estaban recibiendo estavudina a las dosis habituales desde hacía una media (desviación estándar) de 47,1 (25,6) meses. El recuento medio basal de linfocitos CD4 fue de 559,9 (300,8) células/l. Todos los pacientes presentaban en el momento de la inclusión una carga vírica del VIH inferior a 400 copias/ml y en el 83,1% de los casos era menor de 50 copias/ml. El resto de las características sociodemográficas en el momento de la inclusión se resumen en la tabla 1.
Los motivos por los que se les redujo la dosis de estavudina fueron (un mismo paciente podía presentar más de uno): prevención de la aparición de toxicidad en 752 casos (76,6%), presencia de lipodistrofia en 251 (25,6%), polineuropatía en 22 (2,24%) y determinación de hiperlactatemia en 6 (0,61%). En la tabla 2 se resumen las estrategias terapéuticas usadas, los fármacos más utilizados y las combinaciones más frecuentemente prescritas en los pacientes a quienes se redujo la dosis de estavudina. La totalidad de los pacientes llegó a los 3 meses de seguimiento (criterio de inclusión) y 615 (62,6%) alcanzaron un seguimiento de 6 meses; entre los que no lo hicieron, la causa fue en 268 casos no haberlo completado todavía en el momento del cierre del estudio y en 73 pacientes por pérdida de seguimiento (69%), toxicidad de la estavudina (8%), cambio de algún otro componente de la pauta antirretroviral (7%), fracaso virológico (4%) y otros motivos (12%). En la figura 1, donde se muestra la evolución de la carga vírica del VIH durante el estudio, se observa que a los 6 meses el 97 y el 84% de los pacientes presentaban, respectivamente, una carga vírica del VIH inferior a 400 y a 50 copias/ml (p = no significativo en relación con los valores basales). Por su parte, en la figura 2 se refleja la evolución de los linfocitos CD4, que presentaron un aumento medio de 38 células/l. El aumento de linfocitos CD4 tanto a los 3 como a los 6 meses resultó estadísticamente significativo (p < 0,0001). Los resultados de los parámetros metabólicos se resumen en la tabla 3 y en la figura 3. Aunque se observó cierta mejoría en alguno de los parámetros estudiados, no se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas. Las enzimas hepáticas y pancreáticas mostraron una
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TABLA 2 50
Pautas y fármacos más usados en combinación con estavudina
40
Pacientes (%)
2 ITIAN + 1 ITINAN Efavirenz 2 ITIAN + 1 IP Lopinavir/ritonavir 3 ITIAN
550 (56,2) 336 (61,1) 340 (34,7) 206 (60,6) 59 (6)
Pautas más frecuentes 3TC + EFV + d4T 3TC + NVP + d4T ddI + EFV + d4T
201 (20,5) 176 (17,9) 99 (10,1)
p = NS
Porcentaje
Pautas y fármacos
p = NS
3TC: lamivudina; d4T: estavudina; ddl: didanosina; EFV: efavirenz; IP: inhibidores de las proteasas; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos; NVP: neviparina.
30
p = NS p = NS
20
10 p = NS
0 Basal
reducción en sus valores, sin que tampoco llegara a ser estadísticamente significativa. Los valores de lactato en los pacientes en que se determinaron se mantuvieron sin cambios significativos, y en todos aquellos casos en los que el motivo de inclusión fue una hiperlactatemia sintomática, ésta se solucionó. En la figura 3 también puede observarse la evolución de otras manifestaciones clínicas adversas, como la polineuropatía y la lipodistrofia, en las que tampoco hubo cambios significativos en el seguimiento a 6 meses. Discusión En el momento actual las estrategias para disminuir la toxicidad sin que se vea afectada la eficacia de un fármaco se dirigen hacia un ajuste óptimo de su dosificación y farmacocinética. Es decir, se intenta, por un lado, que las concentraciones plasmáticas y/o tisulares sean tan altas como sea preciso para garantizar su eficacia y, por otro, que sean lo más bajas posibles para evitar toxicidades. Se acepta también que la toxicidad dependiente de la dosis se relaciona con las concentraciones pico que alcanza el fármaco, el tiempo en que su concentración se mantiene por encima de cierto valor y, tal vez, con la exposición global al fármaco (área bajo la curva). Históricamente el desarrollo clínico de los fármacos antirretrovirales ha ido parejo al ajuste de dosis de los fármacos implicados, debido fundamentalmente a la aparición de efectos secundarios. El prototipo de lo expuesto es la zidovudina, que pasó de una dosificación de 1.500 mg/día en 1987 a la actual de 600 mg/día11-14. La búsqueda de dosis durante el desarrollo clínico de la estavudina se hizo con estudios en monoterapia, es decir, fuera de un TARGA, y sin valorar el impacto de diferentes dosis en los efectos secundarios que han ido apareciendo a largo plazo15. A estos 2 aspectos cabe añadir el conocimiento actual de que los
3 meses
6 meses
Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia Hiperlactatemia Lipodistrofia Polineuropatía
Fig. 3. Evolución de los efectos adversos. NS: no significativo.
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos deben ser fosforilados mediante cinasas celulares (citosólicas o mitocondriales) a trifosfatos para poder realizar su efecto antivírico y, en último término, son estos los que inhiben la ␦-ADN polimerasa y provocan toxicidad mitocondrial16, por lo que los estudios farmacocinéticos plasmáticos en que se basó la búsqueda de dosis han perdido vigencia en la actualidad ante los de tipo intracelular. Todo ello abre la posibilidad de que se esté sobredosificando a los pacientes tratados con estavudina con las dosis recomendadas en la actualidad10. Un estudio observacional tailandés fue el primero en llevar a la práctica la reducción de dosis de estavudina y sus resultados mostraron que los 80 pacientes incluidos mantenían el control virológico de la enfermedad, además de mejorar su peso, y subjetivamente experimentaban una mejo-
ría en la lipoatrofia que presentaban17. Desde entonces todas las series comunicadas18-28 han ido confirmando en un escaso número de pacientes que, a pesar de la reducción de dosis, se mantiene el control inmunovirológico de la enfermedad, y algunas han comunicado la mejoría o una incidencia menor de efectos secundarios tales como polineuropatía20,21,27, hiperlactatemia23, pancreatitis25, dislipemia26 e incluso lipoatrofia17,24-26. Por tanto, el objetivo de este estudio fue constatar de forma retrospectiva que, en la práctica asistencial, el uso de una dosis reducida de estavudina en el seno de un TARGA logra mantener la eficacia inmunovirológica y disminuye la toxicidad asociada al tratamiento. Nuestros pacientes constituían un grupo con amplia experiencia terapéutica y en el momento de su inclusión habían alcanzado un buen control inmunovirológico de la enferme-
TABLA 3 Evolución de los parámetros analíticos durante el estudio Parámetro
Basal
Mes 3
Mes 6
Triglicéridos (mg/dl) Porcentaje > 200 mg/dl Porcentaje > 500 mg/dl
197 (143,5) 33,8 4,1
199 (139,1) 37,1 4,9
191 (125,9) 33,6 2,84
Colesterol total (mg/dl) Porcentaje > 240 mg/dl cLDL (mg/dl) Porcentaje > 130 mg/dl cHDL (mg/dl) Porcentaje < 40 mg/dl
201,5 (47,8) 19,2 120 (37,7) 39,8 47,9 (17,1) 35,3
200,5 (48,8) 18,2 119,3 (37,4) 37,9 47,3 (15,79) 35,3
201,5 (46,7) 19,6 117,9 (35,6) 35,7 47,2 (16,4) 39,1
GPT (U/l) Porcentaje > 200 U/l
54,8 (46,5) 1,33
53,6 (50,6) 2,47
48,5 0,84
Lactato (mmol/l) Porcentaje > 2,1 mmol/l
1,84 (0,93) 35,4
1,7 (0,83) 26,1
1,92 (0,8) 33,3
Ninguna comparación con los valores basales mostró diferencias significativas. Se indican valores medios (desviación estándar). cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; GPT: transaminasa glutámico pirúvica.
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dad; en este contexto se les redujo la dosis de estavudina con el fin, mayoritariamente, de evitar la aparición de toxicidades relacionadas con el fármaco. La eficacia terapéutica se mantuvo durante los 6 meses del estudio, período durante el cual se observó que un 96,7% de los pacientes se mantenían con una carga vírica indetectable y que se producía una ganancia media significativa de 38 linfocitos CD4/l. Nuestros hallazgos, procedentes de una amplia serie retrospectiva, confirman los comunicados previamente17-28, por lo que se puede concluir en este aspecto que con la reducción de 10 mg cada 12 h de estavudina se mantiene el control inmunovirológico de los pacientes. Por otro lado, las toxicidades relacionadas con el uso de estavudina no se modificaron esencialmente, lo que es probable que se debiera al corto período de seguimiento y a la índole de estos efectos secundarios. Sin embargo, también cabe destacar que se trataba de un grupo con una amplia experiencia terapéutica y, por tanto, con toxicidades ampliamente establecidas como, por ejemplo, la lipodistrofia. En definitiva, el estudio demuestra, en un número significativo de pacientes y en un contexto de práctica asistencial cotidiana, que con la reducción de la dosis de estavudina en el seno de un TARGA se mantiene la eficacia inmunovirológica. Deberán realizarse estudios a más largo plazo para valorar si esta estrategia puede disminuir las toxicidades relacionadas con su uso.
Grupo de Estudio de Evaluación del uso de análogos de nucleósidos J. de la Torre (H. Costa del Sol, Málaga), A. Terrón (H. Jerez de la Frontera, Cádiz), L. Muñoz (H. San Cecilio, Granada), M. Márquez (H. Virgen de la Victoria, Málaga), J. Pascuau (H. Virgen de las Nieves, Granada), M. López (H. Virgen de las Nieves, Granada), M.A. López (H. Virgen de las Nieves, Granada), P. Arazo (H. Miguel Servet, Zaragoza), J.A. Cartón (H. Central de Asturias, Oviedo), V. Asensi (H. Central de Asturias, Oviedo), S. Echevarría (H. Universitario Marqués de Valdecilla, Santander), J.M. Morales (H. Universitario de Guadalajara), M.M. Rodríguez (H. Universitario de Guadalajara), M.A. del Pozo (H. Clínico Universitario de Valladolid), J. Sánchez (H. General Río Carrión, Palencia), C. Dueñas (H. General Yagüe, Burgos), J. Locutura (H. General Yagüe, Burgos), J.F. Lorenzo (H. General Yagüe, Burgos), A. Fuertes (H. Universitario de Salamanca), M. Cordero (H. Universitario de Salamanca), C. Rosa (H. Virgen de la Luz, Cuenca), J. García (Centro Penitenciario Brians, Barcelona), L. Ferrer (H. de la Cruz Roja Dos de Maig, Barcelona), M. Rubio (H. Arnau de Vilanova, Lleida), J. Curucull (H. de Figueras, Girona), P. Arribas (H. de Figueras, Girona), M. Javaloyas (H. de Viladecans, Barcelona), H. Knobel (H. del Mar, Barcelona), E. Pedrol (H. General de Gra-
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nollers, Barcelona), E. Deig (H. General de Granollers, Barcelona), J. Antoni (H. Germans Trias i Pujol, Badalona), C. Sánchez (H. Mútua de Terrassa, Barcelona), D. Dalmau (H. Mútua de Terrassa, Barcelona), X. Martínez (H. Mútua de Terrassa, Barcelona), M. Cervantes (H. Parc Taulí, Sabadell, Barcelona), P. Domingo (H. Sant Pau, Barcelona), J. Colomer (H. Santa Caterina, Girona), J.C. Paradiñeiro (H. Vall d’Hebron, Barcelona), A. Orti (H. Verge de la Cinta, Tarragona), M. Camba (H. Povisa, Pontevedra), J. Flores (H. Arnau Vilanova, Valencia), F. Alcácer (H. Clínico de Valencia), J. Guix (H. Clínico de Valencia), M.J. Galindo (H. Clínico de Valencia), M. Arnal (H. de Vinarós, Castellón), C. Mínguez (H. General Castellón), J. Andrés (H. General Castellón), J.E. Gómez (H. Luis Alcañiz, Valencia), S.J. Rodríguez (Complejo Hospitalario Ciudad Real), F. Sánchez (Complejo Hospitalario Cáceres), F.J. Pascua (Complejo Hospitalario Cáceres), T. Cámara (Hospital Don Benito-Villanueva, Badajoz), G. Naval (Complejo Hospitalario de Ourense), R. Rodríguez (Complejo Hospitalario de Ourense), J. Diz (Complejo Hospitalario Pontevedra), R. Ojea de Castro (Complejo Hospitalario Pontevedra), R. Rodríguez (Complejo Hospitalario Pontevedra), M.J. López (Complejo Hospitalario Xeral-Calde, Lugo), A. Mariño (H. Arquitecto Marcide, La Coruña), A. Prieto (H. Clínico Santiago, La Coruña), E. Losada (H. Clínico Santiago, La Coruña), A. Asorey (H. de Meixoeiro, Pontevedra), A. Castro (H. Juan Canalejo, La Coruña), M.S. López (H. Juan Canalejo, La Coruña), C. Cifuentes (H. Son Llatzer, Palma de Mallorca), F. Homar (H. Son Llatzer, Palma de Mallorca), T. Martín (Clínica Puerta de Hierro, Madrid), M. Fernández (Fundación Jiménez Díaz, Madrid), M. Górgolas (Fundación Jiménez Díaz, Madrid), F.J. Sánchez (H. 12 de Octubre, Madrid), J.A. Maradona (H. 12 de Octubre, Madrid), E. Pérez (H. Clínico San Carlos, Madrid), V. Roca (H. Clínico San Carlos, Madrid), M.A. Menéndez (H. de la Defensa, Madrid), I. de los Santos (H. de la Princesa, Madrid), J. Sanz (H. de la Princesa, Madrid), C. Barros (H. de Móstoles, Madrid), B. Padilla (H. Gregorio Marañón, Madrid), F. Fernández (H. Gregorio Marañón, Madrid), J. Berenguer (H. Gregorio Marañón, Madrid), J.C. García Lechuz (H. Gregorio Marañón, Madrid), P. Gijón (H. Gregorio Marañón, Madrid), P. Miralles (H. Gregorio Marañón, Madrid), E. Casas (H. Príncipe de Asturias, Madrid), J. Sanz (H. Príncipe de Asturias, Madrid), J. de Miguel (H. Príncipe de Asturias, Madrid), J.J. Jusdado (H. Severo Ochoa, Madrid), R. Torres (H. Severo Ochoa, Madrid), T. Rubio (H. Reina Sofía, Navarra).
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