IMÁGENES MOLECULARES: MORFOLOGÍA Y FUNCIÓN

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DR. F. ELETA ET AL

REV. ARGENT. RADIOL. 2004; 68: 201 201

Actualización

IMÁGENES MOLECULARES: MORFOLOGÍA Y FUNCIÓN Francisco Eleta, José San Román, Fernando Ogresta, Martín Eleta

RESUMEN Las imágenes son importantes para el diagnóstico, pronóstico y plan terapéutico de muchas enfermedades debido a su capacidad para demostrar la morfología de los tejidos y órganos normales y patológicos. Sin embargo, las imágenes convencionales tienen limitaciones para explorar la función normal y patológica. En los últimos 30 años las imágenes, el laboratorio y la histología y citología sumados a los avances en marcaciones celulares mediante técnicas de inmunohistoquímica han permitido distinguir células con morfología similar pero de diferente estirpe neoplásica, lo que significa un progreso extraordinario. Una nueva generación de métodos por imágenes puede ir más allá del nivel morfológico y explorar las funciones orgánicas normales y patológicas. A partir de los años ’90, se utilizó el nombre imagen molecular o funcional, para denominar a estos métodos que exploran procesos bioquímicos y funciones biológicas in vivo a nivel celular o molecular. El futuro de esta nueva dimensión de las imágenes dependerá del progreso de diversas disciplinas científicas y al desarrollo de los métodos en uso. Palabras clave: SNC, RM espectroscopia, Tomografía por emisión de positrones. SUMMARY Images are essential for diagnosis, prognosis and therapeutic planning of many diseases due to their capacity to demonstrate normal and pathologic tissues and organs morphology. However conventional imaging has limitations to explore normal and pathologic function. In the last 30 years imaging, laboratory, histology and cytology in addition with advances in cell markers and immunehistochemistry allowed to distinguish cells with similar morphology but different neoplastic type, meaning an extraordinary progress. A new generation of imaging methods can go further morphology and explore normal and pathologic organic functions. During the ’90 the terms molecular or functional imaging were used to label these imaging methods to explore biochemical and biological functions at molecular and cell level. The future of this new dimension of imaging will depend on the advance of many scientific disciplines and the development of current imaging techniques. Key words: CNS, MR spectroscopy, PET.

INTRODUCCIÓN Las imágenes son importantes para el diagnóstico, el pronóstico y el plan terapéutico de muchas enfermedades, debido a su capacidad para demostrar la morfología de los tejidos y órganos normales y patológicos: forma, contorno, interior, localización, extensión, relación con las estructuras vecinas y número. En un grado menor, las imágenes demuestran la función tisular normal y patológica. En los últimos 30 años las imágenes, el laboratorio y la citología e histología sumados a los avances en marcaciones celulares mediante técnicas de inmunohistoquímica que permiten distinguir entre células con morfología similar y diferente estirpe neoplásica, han tenido un progreso extraordinario.

Los métodos por imágenes modernos exceden el nivel morfológico y en forma creciente, muestran el comportamiento funcional de los tejidos normales y patológicos pronosticando la respuesta a los tratamientos. Los últimos diez años han sido prodigiosos. A partir de los años ’90, se utilizó el nombre imagen molecular o funcional, para denominar a métodos por imágenes que exploran procesos bioquímicos y funciones biológicas in vivo a nivel celular o molecular. Además de las imágenes, se obtiene información en forma de trazados y registros numéricos que permiten cuantificar el proceso fisiológico o patológico en estudio1,2. El futuro de esta nueva dimensión de las imágenes se encuentra unido al progreso de diversas disciplinas científicas y al desarrollo de los métodos en uso.

Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Hospital Italiano de Buenos Aires y Fundación Roca, Potosì 4215 (1199) C. de Buenos Aires, Argentina. Correspondencia (corresponding author): Dr. F. Eleta. E-mail: [email protected] Recibido: 15 Octubre 2003; revisado: 24 Abril 2004; aceptado: 3 Mayo 2004. Received: 15 October 2003; revised: 24 April 2004; accepted: 3 May 2004 © SAR–FAARDYT 2004

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También está ligado a la invención de nuevos equipos y procedimientos, así como la aparición de otros trazadores y medicamentos que apunten al diagnóstico y tratamiento. La medicina moderna se encuentra a las puertas de alcanzar una etapa preterapéutica en la que se realice un diagnóstico, pronóstico y plan terapéutico muy precisos de las enfermedades, mediante la clínica, las imágenes morfológicas y funcionales (moleculares), el laboratorio, la citología y la histología con sus marcadores biológicos. En esta etapa, se identificará la medicación más efectiva para cada paciente a través de las imágenes moleculares. En la fase terapéutica y posterapéutica, se contará con efectivos controles morfológicos y funcionales sobre los resultados alcanzados. Este apasionante futuro ya ha comenzado. En diversos centros médicos del mundo se generan cambios que revolucionarán el futuro inmediato de las imágenes. ANTECEDENTES Y APLICACIONES Henry Wagner, médico especializado en medicina nuclear del Johns Hopkins University, fue el difusor del término imagen molecular hacia los años ’90. Percibió que la tomografía por Emisión de Positrones (PET: Positron Emission Tomography) y la Tomografía por Emisión de Fotones Simples (SPECT: Single Photon Emition Computed Tomography) incursionaban con efectividad en el campo de la biología molecular, del metabolismo del ADN (ácido desoxirribonucleico) y de las proteínas. En diversas conferencias y artículos, el Dr. Wagner sostuvo que en el futuro, el diagnóstico, el tratamiento y sus controles se basarían en la demostración de imágenes moleculares y que toda la ciencia médica se orientaba hacia ese objetivo. Ronald Blasberg del Memorial Sloan Kettering Cancer Center of New York, define la imagen molecular como la “visualización en el espacio y el tiempo de los procesos normales y anormales celulares, a un nivel o función molecular o genético”. Partiendo de las definiciones de Wagner y Blasberg, es apropiado denominar imagen molecular a esta nueva dimensión y definirla como las imágenes de las funciones celulares y tisulares, normales y patológicas. De las imágenes moleculares se espera: • Mayor comprensión de los procesos fisiológicos y fisiopatológicos. • Temprana detección de las enfermedades. • Mayor especificidad en el diagnóstico y pronóstico. • Tratamientos dirigidos con mejores resultados.

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• Un control evolutivo que monitoree más específicamente la acción de la terapéutica. Uno de los grandes campos de aplicación de las imágenes moleculares es la oncología1-2. En los estudios de control terapéutico se espera que las imágenes no solamente establezcan si un tumor se ha reducido de tamaño por la acción de las drogas, sino también demostrar cómo actúan las mismas sobre la célula. Se confía en que las imágenes moleculares demuestren la capacidad del tumor para replicarse, producir ciertas proteínas en la superficie celular y enzimas para el metabolismo celular. Las imágenes moleculares avanzaron en el estudio del encéfalo más que en otros órganos, reproduciendo en forma directa e indirecta diversos procesos fisiológicos y fisiopatológicos del tejido nervioso, cuya comprensión requiere del conocimiento de la organización funcional encefálica hasta el nivel celular 3 . Los antepasados de las modernas imágenes moleculares son el electroencefalograma (EEG) que registra la actividad eléctrica del encéfalo, particularmente la cortical; los potenciales evocados, que revelan las respuestas troncales a los estímulos externos; la magneto encefalografía que es más reciente y estudia la actividad neuronal de la superficie cerebral y las técnicas convencionales de medicina nuclear, tomografía computada (TC) y resonancia magnética (RM). TERMINOLOGÍA, METODOS Y TÉCNICAS DE EXPLORACIÓN El término molecular o funcional es muy amplio y conceptualmente abarca a todas las imágenes ya que cada una de ellas explora la célula, la molécula y el átomo, e incluye la función. Puede decirse que toda la medicina se refiere a las funciones de los tejidos y órganos, y a las partículas atómicas y subatómicas como las que constituyen el genoma. Hay investigadores y autores que refiriéndose al tejido nervioso encefálico, se inclinan por el término imágenes de la neuroquímica. Sobre los métodos utilizados para la obtención de las imágenes moleculares, hay quienes solamente incluyen la resonancia magnética funcional (RMf), PET, SPECT e imagen óptica (IO). Preferimos sumar las siguientes modalidades: espectrometría por resonancia magnética (RMe), difusión tisular por resonancia magnética (RMd), coeficiente aparente de la difusión tisular (ADC: Apparent Diffusión Coefficient), transferencia de la magnetización por resonancia magnética (RMtm), atenuación de los fluidos por recupera-

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ción de la inversión (FLAIR: Fluid Attenuated Inversion Recovery), perfusión tisular por resonancia magnética (RMp) y tomografía computada (TCp). TRAZADORES Mediante diversas energías, los métodos por imágenes exploran uno o más parámetros orgánicos (biológicos) de carácter anatómico, funcional, físico y químico de los tejidos normales y patológicos. Las energías exploradoras utilizadas son los rayos X en la radiología y en la tomografía computada; el haz de ultrasonido en la ecografía; el campo magnético y la radiofrecuencia (RF) en la resonancia magnética; los rayos gamma en la Medicina Nuclear (MN) y PET, así como los haces de luz cercanos al infrarrojo en la IO. Estas energías o fuerzas exploradoras, interactúan con las moléculas tisulares. En otros casos, se utilizan sustancias que sirven para explorar una función determinada. Se los denominan genéricamente trazadores o marcadores1, 4. Los trazadores son endógenos cuando espontáneamente pertenecen a tejidos normales y patológicos y exógenos cuando son administrados al paciente, generalmente por vía endovenosa (EV). Ejemplos de trazadores endógenos, son el oxígeno y el flujo de los líquidos orgánicos y de trazadores exógenos, las sustancias de contraste y los radiofármacos. Las sustancias de contraste no son específicas para el diagnóstico de las enfermedades. Tampoco lo son los radiofármacos, si bien tienen una mayor especificidad que los contrastes. Ejemplo de ello son el yodo 131 para el cáncer recurrente de tiroides y la FDG para detectar el consumo de glucosa por las células tumorales e inflamatorias. Se esperan nuevos tipos de marcadores de aplicación clínica, selectivos para el cáncer y otras enfermedades como el Alzheimer, para determinados receptores de la superficie celular y en general para estructuras y moléculas intracelulares. MODALIDADES Y APLICACIONES DE LAS IMAGENES MOLECULARES Para comprender cómo se llega a las imágenes moleculares, debe recordarse que en los años ’70 la TC sorprendió con su elevada resolución anatómica y la medicina nuclear con los estudios funcionales mediante SPECT y PET. En los ’80, lo hizo la RM con el estudio del protón o átomo de hidrógeno (H) proveyendo imágenes morfológicas y funcionales. Desde su comienzo, la RM demostró una gran ver-

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satilidad. Cada una de sus técnicas explora una o más propiedades o parámetros del H. Con la ponderación del tiempo de relajación tisular T1, se investiga la relación del H con el medio que lo rodea y con la ponderación del tiempo de relajación T2, la relación de los átomos de H entre sí (relación interprotónica). Las técnicas de flujo, se basan en el movimiento de una masa líquida con alto contenido de hidrógeno como es la sangre. Con la supresión de la señal grasa, se satura la señal del H fijo en este tejido tornándolo negro. El FLAIR anula la señal emitida por el H del líquido cefalorraquídeo (LCR) normal, mientras mantiene la señal del H de los tejidos patológicos. El STIR combina el T1 con la supresión grasa y es útil para estudiar la médula ósea u otros tejidos. En los siguientes 20 años, aparecieron nuevas técnicas de RM como la difusión, perfusión, tractografía, espectrometría y función cerebral. La TC tiene extraordinarios progresos con la creación de la técnica espiralada y posteriormente con la tecnología de múltiples filas de detectores. Obtiene mejores imágenes morfológicas y además es posible realizar técnicas funcionales como el estudio de la perfusión tisular (CTp). El SPECT significó un gran progreso frente a la cámara gamma convencional y el PET permite incorporar nuevas técnicas y radiofármacos La medicina nuclear logra mejores imágenes morfológicas y nuevos exámenes funcionales. En diversos países desarrollados, la industria, los centros de investigación y organismos estatales invierten en numerosos y promisorios proyectos de exploración en el terreno de las imágenes moleculares, entre otros campos del cuidado de la salud. Métodos y técnicas moleculares o funcionales Resonancia Magnética Funcional (RMf). Se basa en el uso de la técnica BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) dependiente del consumo tisular del oxígeno, que desempeña el papel de trazador o marcador endógeno. Con RMf se estudian las vías del encéfalo como la auditiva y la visual, las respuestas neuropsíquicas a los estímulos visuales, auditivos y cognoscitivos, las áreas sensitivas y motoras de la corteza cerebral, etc.5-8. Tomografía por Emisión de Positrones (PET). Explora el metabolismo tisular de la glucosa, que en forma de radiofármaco, se administra por vía EV. Tiene aplicaciones en oncología, en los procesos inflamatorios e infecciosos, cardiología, neurología y psiquiatría9-11.

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Tomografía Computada por Emisión de Fotones Simples (SPETC). Estudia la captación tisular de radiofármacos que son trazadores exógenos. Es una versión mejorada de la cámara gamma con cortes tomográficos, que logra imágenes de mayor resolución11-13. Imagen Óptica (IO). La exploración se realiza mediante radiaciones que se encuentran dentro del espectro visible por el ojo humano, como los haces de luces fluorescentes y bioluminiscentes. Es una modalidad aún situada dentro de la investigación y en particular con modelos animales, pero progresa rápidamente y se espera que pronto provea imágenes diagnósticas e información para el plan terapéutico en oncología y otras enfermedades. Una gran limitación de las imágenes ópticas radica en la escasa penetración tisular de la luz, que limita el método a exámenes de superficie como la piel y las mucosas por vía endoscópica y la mama4. Espectrometría por Resonancia Magnética (RMe). Mide el contenido de diversos metabolitos en los tejidos. Es muy útil en el diagnóstico de los tumores y de otras enfermedades del encéfalo3,14-24. Difusión Tisular por Resonancia Magnética (RMd). Estudia el movimiento o difusión de los átomos de H a través de la membrana celular, entre el citoplasma y el intersticio. En los infartos cerebrales la RMd y el ADC aportan importante información diagnóstica en diversas patologías encefálicas. Su uso más difundido constituye el diagnóstico de isquemias hiperagudas a las que puede diferenciar de infartos agudos, subagudos y crónicos 24-31. Coeficiente Aparente de Difusión Tisular (ADC). Es un cálculo de la difusión del agua en los tejidos graficado en forma de mapa32-34. Transferencia o Transmisión de la Magnetización (TM). Es una técnica de RM que anula por saturación la señal emitida por los átomos de H fijos a las macromoléculas de los tejidos normales y resalta la señal de los átomos de H libre. Mejora la visualización de las áreas de tinción de los tejidos patológicos con el gadolinio35. FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery). Es una técnica de RM que resalta la visualización de los tejidos patológicos con alto contenido acuoso debido a que satura y anula la señal proveniente de los átomos de H del LCR normal36.

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Perfusión Tisular (RMp, TCp). Estudia la perfusión de los tejidos, utilizando sustancias de contraste (iodo en TC y gadolinio en RM). Es un procedimiento dinámico que requiere de programas y técnicas especiales. Mide el pasaje del contraste por el lecho capilar en un período de tiempo e indica el grado de vascularización tisular. Posibilita conocer el estado de perfusión de un tejido con implicancias en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la patología vascular isquémica. Actualmente se emplea en oncología para detectar angiogénesis tumoral que permite distinguir a las neoplasias de fibrosis u otras alteraciones26, 33, 37-41. Angiogénesis. Es la capacidad de formar vasos (neovasos) de los tejidos normales y patológicos. Tiene una gran importancia en el diagnóstico, pronóstico y terapéutica de los tumores y de otras enfermedades. Diversos métodos se encuentran investigando la angiogénesis tisular, particularmente la TC, RM, SPETC y las IO. No debe confundirse la angiogénesis con la vascularización tisular. La primera, se refiere a la capacidad de formar neovasos y la segunda al número o cantidad de vasos existentes39. MEDICINA POSGENÓMICA Y MOLECULAR: CAMBIOS EN LAS ESPECIALIDADES Y EN LA EDUCACIÓN MÉDICA Los nuevos descubrimientos de la medicina, cuya expresión sobresaliente es el descubrimiento del genoma humano, obligan a reconsiderar su organización en el campo de la asistencia y la educación1,42. En el diagnóstico médico y en la selección del plan terapéutico, el progreso de las imágenes ha sido extraordinario y tiene ahora un tremendo impulso a través de las imágenes moleculares o funcionales cuyas líneas de investigación y aplicación recién se encuentran en los comienzos y cuentan con un desarrollo muy promisorio. Al diagnóstico esencialmente morfológico se le suma la función. Para incorporar los cambios que impone la medicina molecular, se requiere de inteligencia y adaptación. Como en todas las investigaciones modernas, el paso de las imágenes moleculares de la investigación a la práctica clínica se produce rápidamente. El PET, la RMf, la RMe, la RMd, la TCp y la RMp son prácticas habituales en la medicina moderna. Ha comenzado el debate sobre la estructura de la especialidad de Diagnóstico por Imágenes e Intervencionismo para los próximos 10 años. Hay corrientes de opinión como la Oficina Gubernamental de Salud y Bienestar de Suecia que sugieren llamarla

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Imagen y Medicina Funcional. Otros, prefieren Diagnóstico por Imágenes Morfológico y Funcional o solamente Diagnóstico Morfológico y Funcional e Intervencionismo. Para la formación del postgrado de los nuevos especialistas y en particular para los programas de la Residencia Médica, se están evaluando dos etapas. Una primera básica de 2 a 3 años de duración, común para radiólogos, médicos de medicina nuclear y fisiólogos clínicos; seguida por otra de similar duración donde cada subespecialidad recibiría una formación específica. La etapa común básica incluiría la enseñanza de la patología, química, bioquímica, inmunología, biología molecular, farmacología, biología computacional, bioinformática, ingeniería de estructuras y programas digitales, además de tópicos básicos sobre imágenes diagnósticas. La etapa de subespecialización, incluiría las actuales disciplinas con la doble visión morfológica y funcional. El estudio de la medicina molecular deberá iniciarse en el pregrado universitario. Los médicos deberán retomar el estudio de materias como química, fisiología y fisiopatología, genética y demás disciplinas. Deberán crearse programas de entrenamiento para médicos de todas las edades. Será imprescindible formar equipos multidisciplinarios para abordar las investigaciones y las numerosas prácticas clínicas. El trabajo cooperativo deberá incluir investigadores básicos, genetistas, genomistas, fisiólogos, patólogos, bioinformáticos, bioingenieros, educadores, clínicos y cirujanos de diversas orientaciones, psiquiatras e imagenólogos. Existe el riesgo de batallas territoriales entre las especialidades médicas por la apropiación y el uso de los nuevos métodos, teniendo en cuenta las fronteras compartidas. PRINCIPALES COMPONENTES DE LA FUNCIÓN ENCEFÁLICA Teniendo en cuenta que el encéfalo es uno de los órganos de mayor aplicación de la medicina molecular, es conveniente tener presente algunos conceptos básicos de la neurofisiología. La unidad anatómica y funcional del tejido nervioso es la neurona. Esta consta de un cuerpo, un árbol dendrítico y un axón. Las dendritas y los axones se conectan por sinapsis con sus similares de las neuronas vecinas. En algunos casos, las conexiones interdendríticas de una célula llegan a varios miles de sinapsis. Estas conexiones ejercen una función de excitación e inhibición según los neurotransmisores liberados, que son numerosos. El glutamato es el más

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común neuroexcitador y el ácido gama-aminobutírico es el más común modulador de los procesos inhibitorios. Los potenciales se propagan por las dendritas y llegan al cuerpo neuronal. Cuando alcanzan el suficiente nivel, provocan un estímulo o una inhibición que se propaga por el axón y llega a su terminación sináptica. La energía requerida por la actividad neuronal, proviene casi exclusivamente del metabolismo de la glucosa, que llega por la sangre. En los astrositos de la glía hay glucógeno pero no se conoce bien su utilización. Algunos investigadores, consideran que es usado por las neuronas, otros por los astrositos y por último hay quienes sostienen una utilización compartida. Una vez ingresada la glucosa en la célula, es transformada por la hexoquinasa en glucosa-6-fosfato, iniciándose con ello la glucólisis y el ciclo de Krebs que en un complejo proceso que termina formando, por cada molécula de glucosa, unas 30 a 35 moléculas de ATP. Esta energía es utilizada por las neuronas para la síntesis de neurotransmisores como la acetilcolina, ácido aminobutírico, aspartato y glutamato, así como para otros procesos metabólicos. Junto con la glucosa, otro elemento de vital importancia para el metabolismo neuronal es el oxígeno. Para la actividad eléctrica de las membranas, son necesarios aportes adecuados de calcio, potasio, sodio, etc. En las zonas activadas del encéfalo, el aporte de la glucosa y demás elementos requeridos para el metabolismo neuronal se asegura mediante el aumento del flujo sanguíneo, que a su vez depende de la integridad del árbol arterial y del número y tamaño de los capilares. La actividad eléctrica del encéfalo se registra por el electroencefalograma, los potenciales evocados y la magneto encefalografía. La actividad sináptica se explora con el PET y el SPECT. La difusión de los átomos de H a través de la membrana celular mediante RMd y ADC. La actividad metabólica, que principalmente depende de la glucosa y el oxígeno y naturalmente del flujo sanguíneo, se estudia con el PET, la RMf y la RMe. El flujo sanguíneo se registra por la TCp y RMp. RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL La RMf experimentó un gran desarrollo por ser un método no invasivo, con suficiente resolución espacial (si bien baja resolución anatómica) y cuyo equipamiento principal, que es la RM, se encuentra bastante extendido. Cierto es que requiere adicionarle un costoso equi-

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pamiento para la creación de paradigmas de estimulación cerebral y un eficaz equipo profesional multidisciplinario cuya labor es compleja y altamente especializada. La RMF ofrece un mapa funcional del encéfalo, particularmente de la sustancia gris cortical y de los núcleos, basándose en el metabolismo y el consumo del oxígeno (O2)5. El metabolismo del tejido nervioso, se basa fundamentalmente en el consumo de la glucosa y el O2, con destacada participación de otras sustancias o moléculas como el calcio. Cuando los estímulos externos e internos actúan sobre una o más áreas del encéfalo, aumenta la actividad funcional-metabólica de las neuronas y de la glía. Hay un incremento local del flujo sanguíneo, de la perfusión tisular y del consumo de la glucosa y el O26. El O2 es transportado por la sangre hasta las células nerviosas en forma de oxihemoglobina (HbO2) donde pierde el O2, convirtiéndose en desoxihemoglobina (Hb). La deoxihemoglobina es paramagnética y es identificada en la RM. Actúa como un contraste natural, como ocurre en las hemorragias. El metabolismo del tejido nervioso es complejo y poco conocido. En la respuesta temprana (primeros segundos), hay una leve caída del contenido de O2 en el área estudiada, seguida de un brusco incremento en la respuesta tardía. Se debe a que primero aumenta la actividad metabólica y recién después se produce un aumento del flujo vascular y del consumo de O2. El consumo de la glucosa se estudia con PET y un trazador exógeno inyectable por vía EV que es la flúor-18 deoxiglucosa (FDG). El consumo de O2, que es un trazador endógeno, se estudia por RMf mediante la técnica BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent). Como su nombre indica, explora la oxigenación tisular. Es una técnica ecoplanar que resalta la señal dependiente del nivel de oxigenación local (relación entre el nivel de oxihemoglobina y deoxihemoglobina). En pocas palabras, el parámetro estudiado es el metabolismo a través del consumo de O2. Se requiere un flujo sanguíneo adecuado. Las alteraciones vasculares que reducen o aumentan la perfusión sanguínea del encéfalo, interfieren en el metabolismo del O2 y de la glucosa. Un ejemplo son las estenosis, que reducen la llegada del O2 (Fig. 1). El encéfalo de un adulto, necesita unos 60 cm3 de sangre por cada 100 gramos de tejido. Esto representa el 15% de la sangre expulsada por el ventrículo izquierdo cardíaco. En condiciones fisiológicas, el metabolismo de la sustancia gris -donde residen los cuerpos neuronales- es tres a cuatro veces superior al de la sustancia blanca, es decir que recibe esa

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mayor proporción de sangre y que su consumo de glucosa y O2 también es tres a cuatro veces superior. Esto es válido para la sustancia gris cortical y los núcleos basales y troncales. La medicina actual está lejos de comprender y conocer totalmente la neuroanatomía, la neurofisiología y las actividades psíquicas y cognoscitivas. Las imágenes moleculares y en particular la FMF y el PET, han abierto líneas promisorias de investigación para comprender estos fenómenos. En la medicina clínica es tan importante conocer el funcionamiento del encéfalo, como su morfología en condiciones normales y patológicas. La TC y la RM han sido determinantes para el diagnóstico morfológico y ahora, junto con el PET, SPECT y otros métodos, nos permiten estudiar las alteraciones de la función cerebral. Técnicas En estado basal, las señales emitidas por la sangre y el tejido nervioso no se diferencian sustancialmente. En la sangre arterial predomina la oxihemoglobina que tiene acción diamagnética. En realidad, tiene una acción magnética negativa mínima que se opone al campo magnético circundante y no causa alteraciones registrables en los equipos de RM de uso clínico. Con el incremento del metabolismo celular, la oxihemoglobina sanguínea pierde el oxígeno que pasa a la célula y se convierte en deoxihemoglobina. Ésta tiene 2 electrones férricos impares en cada molécula y una fuerte acción magnética que provoca heterogeneidad local en el campo magnético circundante, sumado a una caída del tiempo de relajación tisular T2. En otras palabras, la sangre pierde O2 y aumenta proporcionalmente el hierro libre, adquiriendo propiedades paramagnéticas. El hierro en la hemoglobina circulante es un elemento que produce susceptibilidad magnética, induciendo un acortamiento de la señal T2* y actúa como un contraste intravascular natural. Se encuentra en todos los tejidos y es un indicador local de la activación funcional. Utilizando técnicas eco gradientes (GRE) muy susceptibles a los cambios locales del campo magnético, se demuestran las áreas activadas del encéfalo, por su mayor contenido de deoxihemoglobina. El mapa funcional del encéfalo estimulado se superpone al mapa encefálico basal. Los cambios son más visibles en la corteza cerebral y cerebelosa que en los núcleos basales, probablemente debido a que el H del LCR y de la sangre de los vasos circundantes a la superficie encefálica, emiten una señal que contrasta con la emitida por la sangre desoxigenada y férrica. Aún en estas cir-

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cunstancias favorables, los cambios locales del campo magnético son muy bajos: del orden del 1% con equipos de 1,5 Tesla y de aproximadamente el doble con equipos de 3 Tesla. Las dificultades que debe sortear la RMf son los movimientos del paciente, los ruidos y la correlación entre la anatomía funcional y morfológica. Las técnicas GRE son sensibles a los movimientos de la cabeza del paciente, causando artefactos que interfieren con la calidad de las imágenes. Para no mover la cabeza también se requiere inmovilidad en el resto del cuerpo. La activación de las áreas estudiadas en cada caso, se obtiene mediante estímulos específicos o paradigmas. Los sonidos y demás estímulos ajenos a los paradigmas interfieren y causan errores. Ello obliga al uso de equipos y técnicas especiales. Las imágenes funcionales de la secuencia BOLD, tienen baja resolución anatómica, debiendo ser superpuestas a los correspondientes cortes anatómicos de RM y a las reconstrucciones tridimensionales de la superficie cerebral. Se construye una imagen única, morfológica y funcional. A este proceso se lo llama fusión de imágenes o co-registración. El área activada se representa mediante colores. El color y su grado de intensidad asignado a cada píxel de la matriz, dependen del nivel de actividad funcional o sea del grado de incremento del metabo-

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lismo y de la cantidad de O2 consumido durante el estímulo (monto de la oxihemoglobina transformada en deoxihemoglobina). Es conveniente registrar la totalidad del encéfalo para estudiar ambos lados, ya que muchas actividades nerviosas tienen expresión en ambos hemisferios cerebrales. Paradigmas En la RMf, los centros corticales motores y sensitivos se activan mediante estímulos táctiles, motores, auditivos, visuales, olfatorios, dolorosos, psíquicos y cognoscitivos que varían de acuerdo con la respuesta esperada7. Los estímulos deben ser bien tolerados y adecuarse a las características del paciente (ritmo y frecuencia). Con frecuencia deben ser adaptados para cada caso, de acuerdo a la función que se desea investigar. Para el estudio de las conductas síquicas y cognoscitivas, la creación de los paradigmas requiere de la actividad creativa de un equipo de profesionales incluyendo imagenólogos, neurocirujanos, neurólogos, neurofisiólogos, psiquiatras, psicopedagogos y fonoaudiólogos8,43,44. Debido a sus características específicas y con frecuencia únicas, los estímulos encefálicos utilizados en RMf reciben la denominación de paradigmas (Fig. 1).

Fig. 1. Equipamiento y pasos en la realización de exámenes de RMf. A. Equipo de RM de alto campo. B. Equipo para generación de estímulos y análisis de imágenes funcionales y corregistración anatómica. C. Ejemplos de estímulos visuales. D. Imagen de RM anatómica. E. Imagen BOLD funcional. F. Imágenes de fusion anátomo-funcional

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Paradigmas motores. Aplicaciones de la RMf motora Los paradigmas que examinan áreas motoras del encéfalo como la prerolándica, son sencillos y consisten en movimientos de los dedos incluyendo oposiciones de cada uno con el pulgar, la extensión y flexión de las manos y pies, la apertura y cierre de la mano, movimientos de los labios y la lengua, etc. Por lo general, la RMf motora se utiliza para activar los centros nerviosos sensitivos y motores cercanos a lesiones patológicas del encéfalo –particularmente tumores y malformaciones vasculares– con el objeto de planificar la cirugía y radiocirugía y establecer la morbilidad probable (Fig. 2).

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Los estímulos auditivos son biaurales y monoaurales. Normalmente los estímulos biaurales, como por ejemplo la música, activan los centros nerviosos en forma bilateral, mientras que los monoaurales activan más el núcleo coclear ipsilateral y en forma contralateral el colículo inferior, cuerpo geniculado y la corteza cerebral (Fig. 3).

Fig. 3. RMf con activación de la corteza auditiva bilateral.

Fig. 2. Reconstrucción tridimensional anatómica y funcional donde se observa un tumor (verde) y su relación con las áreas funcionales motoras.

Paradigmas auditivos. Aplicaciones de la RMf auditiva Son paradigmas complejos y necesitan ser creados, organizados y emitidos mediante un equipamiento adicional dotado de audífonos que trasmiten los sonidos y evitan el pasaje de otros sonidos (ruidos) que interfieren en el estudio7. Se examina la vía auditiva por lado, desde el tronco cerebral hasta la corteza gris de los lóbulos temporal y parietal. Con RMf, los centros del tronco pertenecientes a la vía auditiva visibles por su tamaño, son el coclear, el colículo inferior (tubérculo cuadrigeminal inferior) y el cuerpo geniculado interno. En la corteza temporal se estudia el área del giro de Heschl.

Esto indica que en una situación normal, los sonidos monoaurales aplicados en uno de los oídos cruzan al lado opuesto en un nivel inferior al colículo inferior y al cuerpo geniculado interno. En los sordos unilaterales, el comportamiento es el mismo cuando se estimula el oído activo. La RMf auditiva se usa en las alteraciones de la audición y en los acúfenos. Los acúfenos son la percepción de sonidos sin estímulos externos. Son frecuentes y es muy común que individuos normales esporádicamente los posean. Cuando son intensos y repetitivos son molestos y deben ser tratados. Con frecuencia se asocian con una disminución de la audición. Los estímulos externos disminuyen los acúfenos. La RMf aparece como el único método capaz de objetivar la presencia de acúfenos en la actualidad. Esto puede ser útil para identificar simulaciones y respuesta al tratamiento. Comienzan a desarrollarse técnicas para el estudio de la vía auditiva previo al implante coclear. El estímulo auditivo debe aplicarse en la cóclea, mediante la introducción de un electrodo.

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Paradigmas visuales. Aplicaciones de la RMf visual Se utiliza un equipamiento adicional con un casco plástico que cuenta con una pequeña pantalla que se ubica delante de los ojos. En ella se emiten proyecciones visuales al paciente durante el examen de RM. Se estudia la vía visual hasta la corteza de los lóbulos occipitales. Paradigmas psíquicos y cognoscitivos. Aplicaciones de la RMf psíquica y cognoscitiva Todos los paradigmas estimulan en grado variable la actividad cognoscitiva. Los destinados a las evaluaciones psiquiátricas, de la comprensión y el aprendizaje, del lenguaje, la memoria, las conductas sexuales, la exploración del sueño, etc., deben ser específicos para cada paciente según sus antecedentes y cuadro clínico, cultura, edad, nacionalidad, comportamiento, sexo, etc. La RMf psíquica y cognoscitiva tiene un amplio campo de investigación y múltiples aplicaciones clínicas que están en plena expansión (Fig. 4).

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TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES Introducción Explora procesos moleculares mediante el uso de radiofármacos que emiten positrones, como la flúor -18 deoxiglucosa (FDG)1,2,9. Es un procedimiento conocido desde los años ’70 y usado en la investigación básica. A partir del año 2000 el equipamiento se tornó accesible para la práctica clínica. El PET ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de diversas enfermedades. Es cada vez más usado en oncología, neurología, psiquiatría, cardiología y otros campos10. La sensibilidad promedio del PET con FDG en las aplicaciones oncológicas es de un 85% con una especificidad del 85% a 90%. En el 40% de los pacientes examinados con PET – FDG se producen cambios en el criterio terapéutico10,45. En la enfermedad de Alzheimer la sensibilidad diagnóstica del PET- FDG es del 93% y la especificidad del 80%. Radioisótopos emisores de positrones y radiofármacos Los positrones son partículas subatómicas similares al electrón pero de carga positiva, originados en el interior del núcleo de ciertos radioisótopos fabricados mediante un ciclotrón que es un equipo acelerador de partículas. Los radioisótopos unidos a moléculas portadoras constituyen radiofármacos. Luego de inyectados en el organismo por vía EV, estas moléculas “cargadas” son rastreadas por los detectores fotosensibles del equipo PET. El radioisótopo más empleado en el PET es el flúor 18 con el cual se marca la glucosa, molécula que participa en el metabolismo de numerosos tejidos normales y patológicos. Además del flúor 18, también se pueden producir otros isótopos emisores de positrones como el nitrógeno 13 (N-13), el oxígeno 15 (O-15) y el carbono 11 (C-11), que tienen una vida media más corta que la FDG y ello dificulta su manejo y aplicación clínica. Aniquilación y detección coincidente. Tecnología PET

Fig. 4. RMf con estimulación de áreas del lenguaje para el planeamiento prequirúrgico de un tumor temporal posterior izquierdo.

Dentro del organismo, los positrones emitidos por el radioisótopo chocan con los electrones libres de carga negativa produciéndose una reacción de aniquilación. Como resultado, la masa de ambas partículas se

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convierte en otra forma de energía, originándose dos fotones (rayos gamma) que se proyectan en direcciones opuestas, separadas por 180 grados. Los equipos PET emplean como detectores a múltiples cristales de centelleo dispuestos en forma de anillo alrededor del paciente y registran casi simultáneamente ambos fotones. Esto se denomina detección coincidente o fenómeno de coincidencia. Al ser estimulados por los fotones de rayos gamma, los cristales de centello emiten luz que es amplificada por fotomultiplicadores y luego transformada en energía eléctrica, cuya intensidad es proporcional a la fuente emisora de positrones o sea a la cantidad de FDG captada en los tejidos. Esta información es procesada mediante programas específicos de computación que la transforman en dígitos y la proyectan en una matriz numérica formada por numerosos cuadraditos (cubos si se considera la profundidad) cada uno de los cuales se denomina píxel. El sistema físico y matemático utilizado es similar al aplicado en los equipos de TC y RM. De acuerdo con el valor numérico y con escalas predeterminadas, se asigna a cada píxel un color de intensidad variable o un tono de una escala blancagris-negra. Se ha producido una transformación digital- analógica y se ha originado una imagen tomográfica del organismo de acuerdo a la distribución de FDG en los tejidos normales y patológicos. Por último, las imágenes son registradas en películas y papel o archivadas electrónicamente. Con el objeto de incrementar la resolución anatómica del procedimiento, mediante un equipamiento y programas específicos se fusionan las imágenes tomográficas del PET con cortes de TC y RM de los mismos planos. Esta técnica ha demostrado una gran utilidad diagnóstica. Los resultados de los exámenes PET y sus fusiones con TC y RM se interpretan visualmente. Las imágenes muestran los tejidos normales y patológicos según la captación de FDG. Es otro método donde se crea una única imagen que contiene información morfológica y funcional. La información cuantitativa se obtiene mediante un valor SUV (Standarized Uptake Value) que expresa la acumulación de FDG en un área determinada, respecto de la dosis inyectada y el peso corporal del paciente. Por ejemplo un nódulo pulmonar con SUV superior a 2,4, tiene alta captación y probablemente es maligno. Mediante cámaras gamma de doble cabezal (cámaras de coincidencia) también se detecta el fenómeno de coincidencia pero los resultados operativos y clínicos tienen menor sensibilidad y especificidad que los obtenidos con el PET (Fig.5).

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Fig. 5. PET esquema del proceso de aniquilación

Metabolismo de la flúor-18 deoxiglucosa La síntesis de FDG fue un paso trascendental para el uso clínico del PET. Las células tumorales consumen más glucosa que las células normales por dos mecanismos. Uno es el aumento de las proteínas transportadoras de la glucosa en la membrana celular (GLUT 1 y GLUT 2). El otro es el aumento de la enzima hexoquinasa que fosforila la glucosa y la transforma en FDG-6-osfato que no sigue la ruta metabólica de la glucosa normal por lo que se acumula en el interior de la célula, marcándola. Debido a su contenido de glucosa la FDG es generosamente captada por las células cancerosas de los tumores primarios y de sus metástasis, si bien la captación varía con el tipo de tumor. La mayor captación se asocia con un mayor número de células neoplásicas viables, con una elevada actividad me-

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tabólica y con una alta expresión del transportador GLUT en la membrana celular. Por ejemplo, el carcinoma pulmonar tiene más receptores GLUT 1 por lo que es fácilmente detectable con el PET-FDG mientras que en el carcinoma renal sucede lo contrario. En general los tumores más agresivos y de rápido crecimiento tienen mayor captación y los menos agresivos y de lento crecimiento tienen menor captación o es ausente, lo que también ocurre en las áreas de necrosis, hemorragia y fibrosis del tumor, muchas veces debidas al tratamiento oncológico. La FDG llega a los tejidos por vía sanguínea por lo tanto un factor de alta incidencia es el grado de irrigación y angiogénesis tumoral, que indican la avidez metabólica tisular. Ventajas y limitaciones del PET-FDG Las modificaciones morfológicas no siempre indican la presencia de una neoplasia, a veces corresponden a variantes anatómicas, inflamaciones, fibrosis postquirúrgicas y postradioterápicas u otras enfermedades. Por esta razón las imágenes anatómicas deben completarse con los estudios funcionales, con la citología e histología y sus marcadores celulares, el laboratorio y desde ya la clínica. El PET-FDG es muy sensible para el diagnóstico de los tumores primarios, las metástasis y las recidivas. Aporta información de gran importancia para establecer el estadio tumoral y tomar las conductas adecuadas, evita cirugías innecesarias y quimioterapias poco efectivas, y permite evaluar el resultado del tratamiento. Como todos los métodos el PET tiene limitaciones. Unas se vinculan con el metabolismo tisular y otras con el tamaño de la lesión que debe ser superior a los 5 mm para ser visible. Tumores de baja actividad metabólica (con escaso consumo de glucosa) como el tumor carcinoide y el carcinoma de riñón tienen baja captación de la FDG. Las metástasis milimétricas pulmonares subpleurales, cerebrales y retroperitoneales, pueden estar por debajo del nivel de resolución del PET y continúan siendo diagnosticadas por la TC de tórax y la RM con contraste. La FDG no es un marcador específico para el cáncer. La glucosa es captada por tejidos y órganos normales como el encéfalo, el corazón, el tubo digestivo y los músculos; es eliminada por los riñones y acumulada en la vejiga, y es captada por procesos infecciosos inespecíficos y específicos, como la tuberculosis, las micosis, la sarcoidosis así como por cambios inflamatorios post actínicos. Son todos factores que reducen la especificidad del diagnóstico y simultáneamente

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abren otras indicaciones para el procedimiento. En todos estos casos las fusiones con TC y RM son de gran utilidad para el diagnóstico diferencial. Indicaciones en las enfermedades neoplásicas La gran mayoría de los tumores tienen alto consumo de glucosa y son FDG positivos. Las indicaciones oncológicas del PET son las siguientes: • • • • • • • • • • • •

Nódulo pulmonar solitario Cáncer de pulmón Cáncer de colon Linfoma Melanoma Cáncer de cabeza y cuello Cáncer de esófago y estómago Cáncer de mama Tumores cerebrales Metástasis de origen desconocido Síndromes paraneoplásicos Otros: Cáncer de páncreas, testículo, ovario, tiroides y tumores musculoesqueléticos

Cada tipo de tumor merece un comentario particular. El PET brinda información que aporta al diagnóstico precoz, a la estadificación y al control del tratamiento de los tumores10,45-57 (Fig. 6).

Fig. 6. PET de tórax y abdomen que muestra captación de FDG en metástasis de retroperitoneo y mediastino en un paciente portador de seminoma testicular.

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Indicaciones en las enfermedades no neoplásicas Son la epilepsia, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y de otras demencias, el examen de enfermedades metabólicas del sistema nervioso, la investigación de trastornos psíquicos y cognoscitivos, la viabilidad miocárdica y las alteraciones metabólicas del miocardio, y la detección de los focos infecciosos ocultos58. En ciertas epilepsias la RM y la TC muestran malformaciones congénitas y enfermedades adquiridas, pero en muchos casos las imágenes morfológicas son normales. En las epilepsias refractarias al tratamiento médico el PET-FDG muestra áreas temporales y frontales hipometabólicas (glucosa) particularmente cuando el examen se realiza en la fase interictal. Hay trabajos que indican el beneficio del tratamiento quirúrgico en los pacientes con un área temporal hipometabólica unilateral. La fusión de las imágenes

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PET - FDG se realiza con la RM59,60. Las demencias se asocian con cambios degenerativos en el tejido nervioso central, como ocurre en las enfermedades de Alzheimer, Pick, Parkinson y Huntington, en la insuficiencia cerebrovascular y en las secuelas postraumáticas. En la enfermedad de Alzheimer los cambios metabólicos preceden varios años a los cambios morfológicos. El PET- FDG muestra hipometabolismo de la glucosa en la corteza de las áreas asociativas, particularmente en las regiones parietotemporales bilaterales. Hay una clara correlación entre el grado de hipometabolismo y la severidad del trastorno cognoscitivo. De manera características las áreas primarias motoras y sensitivas frontales, y la corteza visual occipital están respetadas y su metabolismo es normal. Tampoco están involucrados los núcleos basales, el tronco cerebral y el cerebelo61 (Fig. 7).

Fig. 7. PET paciente epiléptico. Hipometabolismo bitemporal.

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La aparición de medicamentos promisorios para el tratamiento de la neurodegeneración producida en el Alzheimer ha reavivado el interés por el diagnóstico temprano. El PET aporta el diagnóstico precoz, diferencia el Alzheimer de la pérdida benigna de la memoria y de otras demencias y alteraciones psíquicas, y participa en establecer el pronóstico de acuerdo al grado y a la extensión del hipometabolismo de la glucosa. En el corazón, el restablecimiento de la circulación sanguínea de un área infartada del miocardio por stent endovascular y por cirugía requiere el conocimiento preciso de la viabilidad miocárdica o sea establecer el pronóstico de recuperar la motilidad mediante la revascularización. En la actualidad el diagnóstico de la viabilidad se realiza por SPECT con Talio - 201, que tiene ciertas limitaciones. El PETFDG tiene mayor sensibilidad y especificidad, si bien su costo es significativamente mayor. Las áreas miocárdicas viables mantienen su metabolismo de la glucosa y las inviables lo pierden (Fig. 8).

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posible realizar múltiples fusiones: PET-TC -RM49,62. Las ventajas de las fusiones son significativas. Se reducen los errores de interpretación, se obtiene una mayor precisión en la localización anatómica de las lesiones y se facilita la planificación terapéutica (Fig. 9).

Fig. 9. PET y fusión con TC: nódulo pulmonar tumoral hipermetabólico.

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE FOTONES SIMPLES El SPECT constituyó un gran progreso con respecto a la gamma cámara convencional y tiene un amplio uso en la medicina nuclear. Aporta imágenes tomográficas basadas en la captación tisular de diversos radiofármacos, como el galio y tecnecio11. El equipo cuenta con un sistema rotatorio en forma de anillo donde se encuentran dos o más cabezales de gamma cámara cuyos detectores registran los fotones simples emitidos por los radiofármacos. Las indicaciones clínicas del SPECT son numerosas, mencionaremos el estudio de la isquemia y la viabilidad miocárdica, la perfusión sanguínea en pulmón, riñón y otros órganos; el esqueleto y las articulaciones en tumores e infecciones12,13. Las principales ventajas del SPECT son la alta sensibilidad y el costo relativamente bajo, y sus principales desventajas son la baja especificidad y la escasa resolución anatómica (Fig. 10).

Fig. 9. PET para evaluación de la viabilidad miocárdica.

Otras indicaciones del PET -FDG son los focos infecciosos ocultos en pacientes febriles y en los postoperatorios. Fusión de las imágenes Consiste en la superposición de las matrices digitales de un mismo sector anatómico, obtenidas por distintos métodos. Las imágenes son cortes tomográficos, reconstrucciones bidimensionales y tridimensionales10. Las imágenes del PET generalmente se superponen con las provenientes de la TC y en el caso del encéfalo y de las regiones óseas y articulares con la RM. Es

Fig. 10. SPECT de cerebro con tumor fronto-temporal derecho

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IMAGEN ÓPTICA Introducción El uso de la luz como energía exploradora para el diagnóstico y el tratamiento médico es ancestral. La semiología clínica y las exploraciones quirúrgicas utilizan la luz, los rayos solares han sido indicados para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades, el estudio de las células mediante la microscopía con luz se practica en la histología y citología1. Desde los años ’90 se investiga una nueva forma de diagnóstico mediante luz en los tejidos vivos, denominada imagen óptica. Consiste en el uso de los fotones de diversos haces de luces para la identificación de la anatomía y sobre todo la función tisular normal y patológica, a nivel molecular. Las investigaciones abarcan la tecnología por imágenes y las drogas marcadoras o trazadoras endógenas y exógenas. Se realiza in vitro e in vivo, en este caso en animales pequeños (ratones). Hay escasas experiencias con humanos. La imagen óptica ha progresado considerablemente por los avances logrados en la emisión de los espectros luminosos, en los nuevos detectores más sensibles y en la fabricación de fluorocromos más efectivos y específicos para los diversos tejidos. Hasta el momento la imagen óptica es utilizada para el diagnóstico de las enfermedades que producen lesiones de superficie, en piel y mucosas ,éstas últimas se estudian por vía endoscópica. Las principales indicaciones de la imagen óptica son los tumores y las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea. Mecanismo de acción Al ser expuestos a los fotones de la luz exploradora, los tejidos generan fluorescencia que varía según las características tisulares. La fluorescencia se visualiza en forma directa y se registra mediante fotografías y tomografías. Una gran limitación de la imagen óptica es la escasa penetración tisular de la luz. Los haces infrarrojos y ultravioletas tienen ventajas sobre los restantes espectros luminosos. Aún así la penetrabilidad es escasa, del orden de los milímetros, si bien se espera que alcance centímetros. Cuando un haz de luz ingresa en un tejido produce tres fenómenos que son la absorción, la dispersión y la reflexión de los fotones que lo componen. Los tres fenómenos inciden en la reducción de la ventana diagnóstica o grado de penetrabilidad del haz

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de luz. Estos fenómenos pueden ser cuantificados, ejemplo de ello son los coeficientes de absorción y de dispersión tisular4. En la luz infrarroja la absorción tisular depende principalmente del componente acuoso, hemoglobínico y mioglobínico de los tejidos, y estos varían según el grado de vascularización y perfusión. La dispersión depende de los saltos refractarios que son el resultado de la arquitectura tisular y de la composición intracelular como la densidad en mitocondrias y otras moléculas. La fluorescencia es una propiedad natural de los tejidos orgánicos (autofluorescencia). Los tejidos contienen pequeñas cantidades de sustancias que absorben la luz y subsecuentemente emiten una luz de mayor longitud de onda, llamada fluorescencia. Las sustancias fluorescentes naturales son la nicotinamida, las flavinas, el colágeno y la elastina. Las enfermedades causan cambios en la concentración de estas sustancias y ello modifica las propiedades fluorescentes de los tejidos. En los años ’80 se investigó la espectroscopia fluorescente inducida por el láser en los tejidos tumorales. Éstos varían su espectro de fluorescencia según la aplicación de diferentes longitudes de ondas láser. Bajo estas condiciones ,por ejemplo el cáncer de vejiga presenta una menor fluorescencia que los tejidos normales. Marcadores endógenos y exógenos. Sustancias de contraste Para obtener una mayor fluorescencia tisular se investigan diversas drogas vinculadas con los métodos usados en las imágenes ópticas. Idealmente, los contrastes fluorescentes (fluorocromos) deben generar una fuerte señal, tener un alto coeficiente de extinción, una baja toxicidad y una marcada especificidad para diferenciar los tejidos normales y patológicos. Se investigaron las protoporfirinas IX que son un tipo de porfirinas que se acumulan en los tejidos premalignos y malignos tempranos, y tienen propiedades fluorescentes. Un precursor endógeno de las protoporfirinas es el ácido 5-aminolevulínico, cuyo uso incrementa la fluorescencia de los tejidos tumorales y ha sido probado exitosamente en el diagnóstico endoscópico de la enfermedad de Barret en el esófago y de las displasias de la mucosa en la colitis ulcerosa. Las tinturas de cianina son promisorios contrastes ópticos, particularmente la indocianina verde. Se usaron proteínas fluorescentes para el mar-

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cado de genes y su demostración por imagen óptica. Recientemente se ha trabajado con sustancias proteicas no fluorescentes que se tornan fluorescentes por la acción de las proteasas presentes en los tejidos cancerosos y en otros tejidos. Las investigaciones son numerosas, tienen orientaciones muy diversas y se encaminan hacia el descubrimiento de contrastes tumorales específicos para los diversos tumores y para ciertas enfermedades no tumorales. En oncología deben alcanzarse nuevos conocimientos de la fisiopatología y de la bioquímica tumoral 42 . Equipamiento Este debe demostrar, cuantificar y registrar los fotones fluorescentes emitidos por los tejidos normales y patológicos, in vivo. El método y equipamiento más sencillo es la imagen óptica reflectante donde una fuente de luz incide en la superficie orgánica causando fluorescencia que es registrada por una cámara de alta sensibilidad. Con la técnica de la imagen óptica multiespectral es posible discriminar los fluorocromos. Se cuenta con endoscopios y laparoscopios dotados de fibras ópticas para detectar los fluorocromos. Están en desarrollo equipos de uso manual, del estilo de los ecógrafos, para el estudio de la fluorescencia en la superficie corporal. Hay equipos de imagen óptica diseñados como tomógrafos computados, con detectores sensibles a los fotones fluorescentes tisulares. Se utilizan en pequeños animales y pueden reproducirse en escala para seres humanos. Proveen cortes tomográficos y reconstrucciones tridimensionales del organismo, donde se destacan las zonas fluorescentes. Se avanza en la construcción de equipos híbridos o de fusión entre las imágenes ópticas y las provistas por la tomografía computada y la resonancia magnética.

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ESPECTROMETRÍA POR RESONANCIA MAGNÉTICA Es un análisis o mapa metabólico o químico de un área orgánica específica, realizado con técnicas de RM. Se efectúa una corrida química que provee una medición cuantitativa y una localización regional de las sustancias o metabolitos contenidos en el área examinada14,15. Podría hablarse de una biopsia espectrométrica pero la sensibilidad y la seguridad del método se encuentra por debajo de la biopsia histopatológica. Las diferencias entre los tejidos normales y patológicos, y entre las diversas patologías, no siempre son significativas16-21. Los metabolitos actúan como marcadores (trazadores) endógenos, que caracterizan los tejidos normales y patológicos22-24,63 (Fig. 11).

Aplicaciones clínicas Hasta el momento son escasas y limitadas a ciertas enfermedades oncológicas de la piel y de las mucosas y enfermedades autoinmunes. Las imágenes ópticas constituyen un gran objetivo dentro de las imágenes moleculares, aplicables para el diagnóstico, tratamiento –inclusive intraoperatorio– y control evolutivo de numerosas enfermedades. Será un recurso de gran valor para la oncología diagnóstica y para establecer previo al tratamiento las drogas más eficaces para cada paciente.

Fig. 11. Espectrometria por RM para control del lecho quirúrgico de un tumor.

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Trazado e imagen espectrométrica La RMe provee un trazado y una imagen o mapa. El trazado se proyecta en un sistema de coordenadas y está formado por una curva compuesta por picos, cada uno de los cuales representa una sustancia o metabolito. En la línea horizontal los metabolitos se encuentran distribuidos de acuerdo con su posición en la corrida química cuantificado en partes por millón (PPM) y en la vertical cada pico alcanza la altura correspondiente con su cantidad. La imagen espectroscópica tiene una baja resolución anatómica, por lo que debe ser superpuesta a imágenes anatómicas con cortes de RM del encéfalo que representan el área examinada. Algo similar a lo que ocurre en la RMf. Hay dos técnicas en la RMe, la monovóxel y la multivóxel. La primera permite el análisis de los metabolitos en el volumen de tejido elegido. Se realiza la curva espectroscópica de un “cubo” con una localización única. La segunda es denominada “imagen espectroscópica” o mapa metabólico ya que muestra los metabolitos correspondientes a una sección cerebral más extensa congruente con la representación anatómica encefálica (por Ej. a un corte axial). Es más sensible que la anterior ya que es la suma de múltiples curvas monovóxel y tiene valor comparativo. Aplicaciones clínicas La aceptación clínica de la RMe se debe a la posibilidad de demostrar cuadros metabólicos característicos en diversas enfermedades, que permiten un diagnóstico relativamente seguro. Sin embargo deben producirse progresos en la tecnología, en el método, y en el conocimiento de los metabolitos tisulares normales y patológicos. En el encéfalo, que es el órgano más estudiado, hay una amplia experiencia clínica en el diagnóstico de los tumores y las isquemias, y en menor grado de otras enfermedades como las demencias y convulsiones. Otros órganos donde la RMe ha demostrado ser exitosa son la próstata, para el diagnóstico de los tumores y de las recidivas post tratamiento, y el músculo para el diagnóstico de las miopatías difusas (Fig. 12). Hay investigaciones sobre la utilidad clínica del método en otros órganos como el hígado y la mama.

Fig. 12. Imagen espectroscópica por RM con aumento de Colina y descenso de Naa en una recidiva de glioma cerebral.

Resonancia magnética espectrométrica del encéfalo Las sustancias o metabolitos estudiados son numerosos. Los más importantes son el N-acetil-aspartato (NAA), creatina (Cr), colina (Cho), ácido láctico o lactato (Lac), fosfocreatina (PCr), alanina (Ala), glutamina (Gln) y glutamato (Glu), trimetilcolina, mioinositol y lípidos . Se estudian además la glucosa (Glc), taurina (Tau), glicina (Gly), grupos trimetilamonio (TMA), ácido gama-aminobutírico (GABA) y otras. Los grupos N-acetilmetilos y en particular el NAA se encuentran en las neuronas. El NAA es un fuerte marcador o trazador neuronal. Su descenso indica pérdida de neuronas, lo que ocurre en los infartos y en la mayoría de los tumores encefálicos (gliomas), y su aumento indica proliferación neuronal como puede verse en los tumores neuronales como los neuroectodérmicos primitivos (TNEP). En las demencias causadas por hipoflujo vascular crónico hay disminución del NAA debido a la necrosis degenerativa de los cuerpos y axones neuronales. También se ha registrado caída de la NAA en ciertos cuadros convulsivos. Además se ha visto incremento de la masa neuronal en forma experimental en el tratamiento exitoso de algunas patologías, como ciertos cuadros depresivos. La Cho es un marcador de proliferación tisular glial y de lesión de la membrana celular. Aumenta en los tumores gliales (y de otras estirpes celulares). En las demencias por deficiencia vascular hay aumento de la Cho que se debería a la degradación de la mielina por la hipoxia tisular crónica. El Lac se asocia con glucólisis anaeróbica y mar-

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ca la necrosis celular. Aumenta en los infartos, abscesos y necrosis tumorales espontáneas o secundarias a radioterapia. La Ala se encuentra en los meningiomas. En la esquizofrenia hay aumento de los fosfolípidos. De acuerdo con lo descrito, en los infartos cerebrales cae el NAA y aumenta el Lac, y no se producen cambios en la Cho y Cr. En los tumores neuronales aumenta el NAA y la Cho, y no se modifica la Cr. En los gliomas cae significativamente el NAA y aumentan la Cho y el Lac . El mioinositol se eleva en los gliomas de bajo grado de malignidad y cae en los de alto grado. En los meningiomas aumenta la Ala. En los abscesos, en la radionecrosis y en las necrosis tumorales aumenta el Lac. y no se modifican los restantes metabolitos. La RMe constituye uno de los capítulos más promisorios de las imágenes moleculares del encéfalo, con crecientes aplicaciones clínicas y un amplio futuro para la investigación.

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un edema citotóxico acumulándose agua en el espacio intracelular por pasaje del agua desde el espacio extracelular debido al cese de funcionamiento de la bomba Na/K y a la pérdida de ATP. Las imágenes basadas en la difusión acuosa permiten diferenciar el tiempo o edad del infarto (Fig. 13). Se estudia la difusión alta, media y baja.

IMÁGENES POR DIFUSIÓN TISULAR La imagen por difusión tisular (DWI: Difusión Weight Imaging) o simplemente difusión tisular es una técnica de RM que construye las imágenes en base a la difusión o movimiento microscópico del agua de los tejidos fundamentalmente a través de las membranas celulares25. En otras palabras, los tejidos son examinados por el movimiento o difusión de sus protones acuosos, que actúan como trazadores endógenos. Se realiza el estudio de la difusión con diferentes coeficientes. Este factor puede modificarse en las secuencias de RM. Se han establecido tres categorías de análisis de acuerdo a este coeficiente que son la difusión alta, media y baja. El movimiento del agua tisular depende de varios factores como la permeabilidad de la membrana celular y las sustancias o moléculas que componen el citoplasma y el intersticio. Los tejidos patológicos con restricción de la difusión acuosa pierden su señal normal y se tornan hiperintensos, visualizándose de un color blanco brillante, bien diferentes de los tejidos normales que cuentan con mayor difusión protónica. La mayor aplicación clínica del método, hasta el momento es el diagnóstico precoz de la isquemia. También puede utilizarse en tumores, abscesos y otras patologías del encéfalo, y de la médula ósea26-28. En el proceso inicial de la isquemia se produce

Fig. 13. Difusión alta por RM. Infarto silviano derecho hiperagudo

En la etapa hiperaguda la señal del tejido isquémico es intensa con técnica de difusión alta, e isointensa en la difusión media y baja. En la etapa aguda el infarto es hiperintenso con difusión alta y media, e isointenso con difusión baja. En la subaguda es hiperintenso con difusión media y baja, e isointenso con la alta. Y en la etapa crónica el infarto es hiperintenso en la difusión baja e isointenso en las restantes29-31,64,65. Con las técnicas de difusión, los tumores encefálicos son hiperintensos y los abscesos son isointensos o hipointensos, posibilitando su diferenciación66,67. En la médula ósea y el hueso la difusión ha mostrado una gran sensibilidad y seguridad para diferenciar las fracturas vertebrales por metástasis, linfoma y mieloma, y las fracturas por rarefacción ósea, particularmente de causa osteoporótica. La médula

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ósea emite en los tumores una señal intensa y en las fracturas no tumorales una señal isointensa. Se investiga la utilidad de la técnica en otros órganos como el riñón. COEFICIENTE APARENTE DE DIFUSIÓN TISULAR Es un cálculo de la difusión del agua en los tejidos graficado en forma de mapa27. Se hace en base a las secuencias de difusión tisular de las que hablamos anteriormente . Las principales aplicaciones clínicas del ADC han sido en el encéfalo. También se estudian la médula ósea y el riñón. Estudiados con ADC los infartos cerebrales agudos son hipointensos, y con técnica de difusión tisular alta son hiperintensos. Los infartos crónicos son hiperintensos con ADC e hipointensos con difusión alta (Fig. 14).

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traste por el lecho capilar en un período o unidad de tiempo. Se mide en ml /gramo de tejido / minuto e indica el grado de vascularización tisular. Posibilita conocer el estado de perfusión de un tejido con implicancias en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la patología vascular isquémica. En oncología se emplea actualmente para detectar angiogénesis tumoral que permite distinguir a las neoplasias de fibrosis u otras alteraciones33,37,38. Se lo llama también perfusión sanguínea tisular y flujo arterial tisular. Indica la irrigación de un órgano o tejido, normal y patológico. La perfusión se investiga mediante TC y RM con administración EV de sustancia de contraste y en forma dinámica. Se reconocen diversas técnicas de acuerdo al momento o fase del registro posterior a la inyección del contraste. Técnica bifásica con registros en las fases arterial y capilar o parenquimatosa. Técnica trifásica donde se agrega un registro en la fase venosa o portal. Y técnica cuatrifásica cuando hay un último registro tardío. Siempre se realizan registros previos a la inyección del contraste. La perfusión tisular es muy útil para el estudio de los tumores y de otras patologías como las isquemias encefálicas y miocárdicas. Aporta información diagnóstica y pronóstica39-41. El PET, SPECT, RMf e IO también informan sobre la perfusión tisular y se encuentran en línea de investigación, si bien más volcadas a la angiogénesis. ANGIOGÉNESIS TISULAR

Fig. 14. ADC MAP: infarto silviano izquierdo de evolución aguda

Con ADC los tumores cerebrales son hiperintensos y los abscesos hipointensos, lo que facilita el diagnóstico diferencial32-34. PERFUSIÓN TISULAR Estudia la perfusión de los tejidos utilizando sustancias de contraste (iodo en TC y gadolinio en RM). Es un procedimiento dinámico que requiere de programas y técnicas especiales. Mide el pasaje del con-

Es la capacidad de los tejidos de formar nuevos vasos. Es un proceso fisiológico, presente en el feto y en la reparación tisular, y es también un proceso patológico presente en los tumores, las inflamaciones, la arteriosclerosis y otros tejidos patológicos39. De las imágenes que estudian la angiogénesis tisular se espera una importante ayuda para el diagnóstico, pronóstico, plan terapéutico y control evolutivo de las enfermedades que requieren una mayor irrigación vascular para progresar, y que la medicina pretende anular para curar. Imágenes angiogénicas en oncología La historia: En 1971 Judah Folkman informó sobre la dependencia de los tumores de su actividad angiogénica. En 1984 Michael Klagsbrun descubrió el primer factor angiogénico tumoral. En 1989 se descubrió el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor). En 1992 se fabricó la primera droga antiangiogénicas, que dio origen a numerosas investigaciones.

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El interés por el tema se encuentra ligado al descubrimiento de drogas anticancerígenas con blanco en la vascularización tumoral y en la angiogénesis. Son investigaciones que se encuentran años por delante de la tecnología por imágenes que hoy contamos. Los próximos 5 años serán cruciales para definir las posibilidades de éxito de esta línea de trabajo donde las industrias farmacéutica y de equipamiento médico han invertido hasta la fecha unos 4.000 millones de dólares. Tumores como el de mama, próstata y pulmón, de gran prevalencia, se encuentran bajo estudio. La angiogénesis es inducida por factores generados por el tumor, que además inciden sobre los linfáticos (acción linfangiogénica). Los tumores que exceden 150 a 200 micrones de tamaño, deben producir vasos (neovasos) para crecer y emitir metástasis. Por debajo de ese tamaño se irrigan a través de vasos normales pertenecientes al tejido huésped. Los vasos tumorales son inmaduros, forman redes muy laxas y están cubiertos por endotelio. Éste tiene características similares al endotelio de los vasos normales, pero está mechado por células tumorales, lo que facilita las metástasis, y tiene aberturas o fenestraciones que los hace altamente permeables a moléculas de significativo tamaño. El neoendotelio de los vasos sanguíneos y linfáticos tumorales responde a varios factores generados por el parénquima tumoral. Los vasos y el parénquima de los tumores no están separados por una barrera hemática o hemática-tisular, como ocurre con los vasos y los tejidos normales. Las drogas antivasculares y antiangiogénicas “ganadoras” o efectivas, deberán ser creadas bajo estos conocimientos y de ser posible administradas con una previa demostración de su efectividad, a través de las imágenes antiangiogénicas. Una de las líneas de investigación son los contrastes o marcadores externos, con blanco en el endotelio de los neovasos tumorales. Podrán aplicarse a los diversos métodos de imágenes antiangiogénicas (Fig. 15). Son muchos los problemas a resolver. Los contrastes actuales, como el gadolinio, tienen bajo peso molecular y atraviesan fácilmente las fenestraciones del endotelio vascular tumoral. Son útiles para estudiar la perfusión tisular e indirectamente la angiogénesis, pero abandonan con rapidez los vasos tumorales reduciendo la información. Deben crearse contrastes macromoleculares, de un tamaño superior a las fenestraciones endoteliales. La vascularización y la angiogénesis de los tumo-

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Fig. 15. Perfusión por RM. Nódulo hiperperfundido en una recidiva tumoral, que traduce angiogénesis. A. T1 con cte. que muestra tinción en lecho operatorio de tumor cerebral. B. Mapa de perfusión tisular por RM: hipervascularización de la lesion (nodulo rojo) C. Curvas de perfusion en la lesion (roja) y en área control (verde)

res varían, inclusive en un mismo tipo celular y en diferentes sectores de un mismo tumor. Esto explicaría las respuestas tan variables ante los tratamientos con drogas inhibidoras de la formación de neovasos o antiangiogénicas. Una de las limitaciones de las imágenes es mostrar en su totalidad el estado biológico del tejido tumoral. Son signos inequívocos de retroceso y muerte tumoral la reducción del tamaño, las imágenes necróticas, calcificadas y osificadas, y la disminución de la tinción con los contrastes. Pero el tejido tumoral residual puede reaccionar y crecer. Esa capacidad del tejido tumoral residual no es visible en las imágenes. Otra dificultad radica en que los diversos métodos por imágenes que investigan mediante perfusión y otras técnicas la angiogénesis, no tienen patrones comparativos, deben ser creados. Los tumores modifican su comportamiento vascular en forma espontánea y por acción de las drogas oncológicas y antiangiogénicas. Mediante el PET se han encontrado tumores que aumentan el consumo de glucosa frente a una disminución de la angiogénesis. Es probable que el tratamiento de los tumores requiera la combinación de drogas antiangiogénicas para una primera etapa, con el objeto de inhibir y estabilizar el crecimiento tumoral o causar su necrosis, y de drogas quimioterápicas para terminar la faena. TRANSFERENCIA DE LA MAGNETIZACIÓN POR RESONANCIA MAGNÉTICA La transmisión o transferencia de la magnetización es una técnica de RM que, en forma indirecta, causa la presaturación y la anulación de la señal proveniente de los átomos de H que se encuentran unidos o fijos a macromoléculas (de peso molecular muy

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elevado) que se encuentran en los tejidos normales, mientras persiste la señal de los protones libres de la sangre y de los tejidos patológicos. En las imágenes RMt ambos tejidos se diferencian con mayor facilidad. Las aplicaciones clínicas principales de esta técnica se encuentran en la angiorresonancia con reconstrucción tridimensional, y en diversas patologías del encéfalo35 (Fig. 16).

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vo de las enfermedades se realizarán mediante las imágenes morfológicas y funcionales, la citología e histología con sus marcadores celulares, y el laboratorio, todos ellos guiados por la clínica. En la etapa preterapéutica se obtendrá el diagnóstico de la enfermedad, su comportamiento molecular específico y su posible respuesta a las medicaciones alternativas, para evitar lo innecesario e inútil y realizar lo más efectivo2,3,42. Bibliografía

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Fig. 16. RM: nótese la mejor visualización del nódulo tumoral frontal izquierdo aplicando pulsos de transferencia magnética. A. T1 con contraste. B. T1 con contraste y trasferencia magnética

EL FUTURO DE LAS IMÁGENES MOLECULARES El futuro es difícil de predecir, es más fácil y seguro participar en su construcción. El desarrollo de las imágenes moleculares se encuentra vinculado con la dirección y el grado de crecimiento de numerosas disciplinas como la biología médica, la química, el descubrimiento de trazadores y drogas terapéuticas, el avance de las actuales imágenes diagnósticas y la aparición de otras nuevas1. En la tecnología por imágenes hay novedades en todos los frentes. Avanza la construcción de equipos dotados de mayor rapidez y resolución anatómica, y de técnicas para el estudio de las funciones moleculares. Entre ellos los equipos combinados, de fusión o híbridos, tales como el PET-TC, PET-RM, PETSPETC y SPETC-TC. Se consolida una amplia alianza entre la medicina diagnóstica y la terapéutica, mediante el descubrimiento de nuevas drogas, marcadoras y terapéuticas. La medicina ingresó en el futuro donde en forma creciente y muy efectiva el diagnóstico, el pronóstico, la planificación terapéutica y el control evoluti-

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