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NOTA CLÍNICA Iloprost en el fenómeno de Raynaud grave y las úlceras isquémicas de las enfermedades sistémicas
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Francisco José García Hernández, Celia Ocaña Medina, Luis Mateos Romero, Juan Molinillo López, Andrés Arias Zambrano, Rocío González León y Julio Sánchez Román Unidad de Colagenosis. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Evaluar la eficacia a largo plazo del iloprost por vía intravenosa en el tratamiento del fenómeno de Raynaud (FR) y las úlceras isquémicas asociados a enfermedades sistémicas autoinmunitarias. PACIENTES Y MÉTODO: Estudio observacional prospectivo de 2 años de duración con iloprost (perfusión intravenosa mensual en dosis entre 0,5 y 2 ng/kg/min, con una duración del primer ciclo de 5 días y ciclos posteriores de 24 h, prolongados cuando se requirió) en pacientes con FR grave o úlceras isquémicas en miembros inferiores sin respuesta adecuada al tratamiento convencional. Se interrumpió el tratamiento en los pacientes con evolución óptima tras 1 año, con mantenimiento de controles clínicos. RESULTADOS: Se trató a 23 pacientes. Con iloprost se redujeron significativamente el número medio (DE) de episodios mensuales de FR (150,38 [102,04] al inicio y 40,05 [78,06] al final; p < 0,0005), la duración máxima media de los episodios (21,86 [26,96] min al inicio y 7,14 [9,87] al final; p = 0,013), el dolor asociado (p = 0,005) y el número medio de úlceras isquémicas digitales (4,25 [2,86] al inicio y 0,63 [2,25] al final; p = 0,003) y de úlceras isquémicas en miembros inferiores (1,67 [0,52] al inicio y 0,33 [0,52] al final; p = 0,01). No mejoraron las manifestaciones articulares ni los marcadores inflamatorios. Se interrumpió el tratamiento en 8 pacientes (en 5 por evolución óptima y en 3 por otros motivos) y hubo que reiniciarlo sólo en 1. Todos los pacientes sufrieron efectos secundarios, que cedieron tras enlentecer la infusión. CONCLUSIONES: El iloprost resultó eficaz en el tratamiento a largo plazo del FR grave y de las úlceras isquémicas en extremidades inferiores en pacientes con enfermedades sistémicas. Palabras clave: Iloprost. Fenómeno de Raynaud. Enfermedades sistémicas autoinmunitarias.
Iloprost for severe Raynaud’s phenomenon and ischaemic ulcers related with systemic diseases BACKGROUND AND OBJECTIVE: To evaluate the long term efficacy of treatment with intravenous iloprost for severe Raynaud’s phenomenon (RP) and ischemic leg ulcers in patients with autoimmune systemic diseases. PATIENTS AND METHOD: Prospective observational study over 2 years with iloprost (intravenous infusions, 0.5 to 2 ng/kg/min, initial cycle of 5 consecutive days and maintenance infusions during 24 h monthly, lengthened when it was needed) in patients with severe RP and ischemic leg ulcers whithout response to conventional therapy. Treatment was halted in patients with a good response after one year of treatment, with regular clinical controls. RESULTS: We treated 23 patients. Iloprost reduced significantly the mean number (SD) of monthly episodes of RP (150.38 [102.04] initially and 40.05 [78.06] at the end; p < 0.0005), the mean highest duration of episodes of RP (21.86 [26.96] min initially and 7.14 [9.87] min at the end; p = 0.013), the associated pain (p = 0.005), and the mean number of ischemic digital (4.25 [2.86] initially and 0.63 [2.25] at the end; p = 0.003) and leg ulcers (1.67 [0.52] initially and 0.33 [0.52] at the end; p = 0.01). Articular symptoms and inflammatory markers did not improve. Treatment was stopped in 8 patients (in 5 for a very good evolution and in 3 for other causes), and only 1 of them needed to be treated again. Side effects were seen in all cases but always disappeared after slowing infusion. CONCLUSIONS: Iloprost was effective in the long term treatment of severe RP and ischemic leg ulcers in patients with autoimmune systemic diseases. Key words: Iloprost. Raynaud’s phenomenon. Autoimmune systemic diseases.
Correspondencia: Dr. J. Sánchez Román. Pza. de San Martín, 3, F 2.a. 41003 Sevilla. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 26-5-2003; aceptado para su publicación el 11-11-2003. 35
El fenómeno de Raynaud (FR) es un trastorno frecuente, caracterizado por episodios recurrentes de vasospasmo en los dedos de las manos y los pies desencadenados generalmente por la exposición al frío o por emociones. El FR se denomina primario si no se identifica ninguna causa subyacente y secundario en caso contrario1,2. Su prevalencia oscila entre el 3 y el 5% de la población y alrededor del 10% de los casos son secundarios1-4. Las enfermedades sistémicas autoinmunitarias en general y la esclerodermia en particular representan la causa más frecuente de FR secundario1,2,5,6. Se desconoce en gran parte su fisiopatología, en la que se supone están implicados el endotelio, el músculo liso vascular y el sistema nervioso autónomo1. La piedra angular del tratamiento son los antagonistas de los canales del calcio7, principalmente el nifedipino, aunque también se han utilizado otros fármacos con resultado variable: inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA)1,2, el losartán1,2,8, los bloqueadores alfaadrenérgicos2, los antiserotoninérgicos1,2 y el misoprostol9. El FR secundario a enfermedades sistémicas autoinmunitarias representa, con cierta frecuencia, un problema terapéutico importante, ya que puede ser muy invalidante, con desarrollo de úlceras digitales e isquemia distal grave. En tales casos, el control clínico rara vez se consigue con los fármacos habituales. El iloprost, un análogo estable de la prostaciclina, se ha revelado como una buena opción para el tratamiento del FR asociado a enfermedades sistémicas (sobre todo a esclerodermia). Varios estudios avalan la utilidad del tratamiento con iloprost intravenoso (i.v.)10-18, mientras que la eficacia de las formulaciones de administración oral18-21 parece menor o, al menos, los estudios ofrecen resultados contradictorios. Los datos sobre la eficacia del iloprost en el tratamiento a largo plazo de pacientes con FR grave son limitados15,16, y más aún los que se refieren a su eficacia en el tratamiento de úlceras isquémicas de las extremidades. El propósito de este trabajo es evaluar la eficacia del iloprost i.v. a Med Clin (Barc) 2004;122(13):501-4
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largo plazo en el tratamiento del FR y las úlceras isquémicas asociados a enfermedades sistémicas autoinmunitarias. Pacientes y método En junio del año 2000 se inició un estudio observacional prospectivo para evaluar los efectos del tratamiento con iloprost i.v. en pacientes con FR grave (considerando como tal el que limita considerablemente la actividad de los pacientes debido a la aparición muy frecuente de crisis dolorosas y lesiones isquémicas digitales) o úlceras isquémicas en miembros inferiores sin respuesta adecuada al tratamiento convencional (antagonistas de los canales del calcio, misoprostol, pentoxifilina, antiagregantes e IECA). La valoración final se produjo 2 años después de iniciado el estudio (fecha de corte: 31 de mayo de 2002). El iloprost se administró en perfusión i.v. continua, iniciada con 0,5 ng/kg/min y con aumento progresivo hasta un máximo de 2 ng/kg/min, según la tolerancia. El primer ciclo de tratamiento se mantuvo durante 5 días y, posteriormente, se repitió durante 24 h con periodicidad mensual. Los ciclos de tratamiento se prolongaron en algunos pacientes durante más tiempo del inicialmente programado, en función de su situación clínica. La respuesta al tratamiento se valoró mensualmente, según protocolo preestablecido, considerando los siguientes parámetros: a) número mensual de episodios de FR, según la hoja de recogida de datos entregada al efecto a cada paciente, así como su duración máxima y el dolor asociado, y b) número de úlceras isquémicas digitales o en miembros inferiores (según el caso) no cicatrizadas. También se valoró la modificación de los síntomas articulares (número de articulaciones dolorosas e inflamadas) y de los marcadores inflamatorios (velocidad de sedimentación globular [VSG] y proteína C reactiva [PCR]), y se registraron los efectos secundarios relacionados con la medicación en estudio. El dolor articular y el asociado al FR se valoró según la siguiente escala cualitativa: 0 o ausente; 1 o leve-moderado; 2 o intenso, y 3 o intolerable. La situación clínica de cada paciente se revaluó tras completar 1 año de tratamiento con iloprost. Entonces se suspendió el tratamiento en los pacientes cuya evolución se consideró óptima, pero se mantuvo su control clínico mensual para valorar adecuadamente su evolución.
TABLA 1 Datos generales de la serie de pacientes N.o de pacientes 23 Varones 2 Mujeres 21 Tabaquismo Sí 4 No 19 Enfermedad de base Esclerodermia Limitada 9 Difusa 10 Miopatía inflamatoria primaria 3* Síndrome antifosfolipídico 2** Enfermedad del injerto 1 contra huésped Conectivopatía indiferenciada 1 Días de tratamiento, 419,22 (181,06) media (DE) Ciclos de tratamiento, 11,91 (5) media (DE) Dosis máxima tolerada 1,46 (0,34) (ng/kg/min), media (DE) *2 pacientes con esclerodermia asociada (incluidos en ambos grupos). **Síndrome antifosfolipídico en 1 caso y secundario a esclerodermia en 1 (incluido en ambos grupos).
TABLA 2 Efectos secundarios del tratamiento con iloprost Efectos secundarios
Cefalea Náuseas, vómitos Diarrea Artromialgias Dolor mandibular Flushing Dolor plantar Dolor abdominal Inquietud Astenia Hipotensión arterial Mareo
Pacientes afectados, n (%)
22 (95,6) 17 (73,9) 7 (30,4) 7 (30,4) 5 (21,7) 5 (21,7) 3 (13) 2 (8,7) 2 (8,7) 1 (4,3) 1 (4,3) 1 (4,3)
Análisis estadístico Se aplicó el paquete estadístico SPSS versión 10.0. El análisis descriptivo comprendió la determinación de la media aritmética y la desviación estándar (DE) para todas las variables paramétricas y cálculo de porcentajes para las no paramétricas. Se hizo un análisis previo de la distribución muestral para las variables paramétricas (método de Shapiro-Wilks). Las asociaciones simples se estudiaron mediante la prueba de la t de Student para datos apareados en el caso de variables continuas, la prueba de McNemar para variables no paramétricas dicotómicas, y la prueba de los rangos con signos de Wilcoxon para variables no paramétricas categóricas. En todos los casos se rechazó la hipótesis nula cuando el valor p, de significación estadística, fue inferior a 0,05.
Resultados Se trató a 23 pacientes (2 varones y 21 mujeres, con una edad media de 43,9 años) durante el período de estudio considerado. Su proceso de base se detalla en la tabla 1. Se mantuvo en todos ellos el tratamiento previo al iloprost: antagonistas de los canales del calcio en 18 pacientes (78,3%), misoprostol en 17 (73,9%), pentoxifilina en 16 (69,6%), antiagregantes en 10 (43,5%), D-penicilamina en 9 (39,1%), ketotifeno en 8
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(34,8%), IECA en 5 (21,7%) y acenocumarol en 2 (8,7%). Además, 7 pacientes (30,4%) seguían tratamiento inmunodepresor, que se modificó según la respuesta de las manifestaciones clínicas que motivaron su inicio: glucocorticoides en 4 pacientes (todos con esclerodermia, por pericarditis en 2 casos y afección pulmonar en otros 2) y ciclofosfamida en 3 pacientes (2 con esclerodermia, por afección respiratoria, y 1 con dermatomiositis, por corticodependencia). Las características generales de la serie se resumen en la tabla 1. El 91,3% de los pacientes (21 de 23) padecía FR. El número medio (DE) de episodios mensuales de FR al inicio del tratamiento –150,38 (102,04)– era significativamente superior al número medio de episodios mensuales en el momento de la evaluación final, que fue de 40,05 (78,06) (p < 0,0005), y al promedio de episodios mensuales durante los 6 meses previos a la evaluación final (o durante los meses que recibieron tratamiento los pacientes
tratados durante menos tiempo), que fue de 40,33 (68,86) (p < 0,0005). El tratamiento con iloprost también redujo de forma significativa el valor medio de la duración máxima de los episodios de FR (21,86 [26,96] min al inicio y 7,14 [9,87] min al final; p = 0,013) y el dolor asociado al FR (p = 0,005). Se apreciaron úlceras digitales al inicio del tratamiento en 16 pacientes, y úlceras isquémicas en miembros inferiores en 6. El tratamiento con iloprost redujo significativamente el número medio de ambas: 4,25 (2,86) úlceras digitales al inicio y 0,63 (2,25) al final (p = 0,003); 1,67 (0,52) úlceras en miembros inferiores al inicio y 0,33 (0,52) al final (p = 0,01). La duración programada inicialmente de los ciclos de tratamiento debió prolongarse de forma puntual en 3 pacientes. El primero estaba diagnosticado de esclerodermia y había sufrido una trombosis venosa profunda en la pierna izquierda en 1996; ingresó para iniciar tratamiento con iloprost por úlceras isquémicas de gran tamaño en miembros inferiores sobreinfectadas por Pseudomonas aeruginosa, y la perfusión de iloprost se mantuvo durante los 13 días que permaneció hospitalizado para el tratamiento de la infección. Durante el ingreso desarrolló una trombosis venosa subclavia y yugular en el brazo, donde se canalizó el acceso venoso, y se estableció el diagnóstico de síndrome antifosfolipídico secundario tras comprobarse la positividad de los anticuerpos anticardiolipina de clase inmunoglobulina G (23 GPL/ml). El segundo también estaba diagnosticado de esclerodermia y los fenómenos isquémicos habían evolucionado favorablemente con iloprost. Sin embargo, presentó necrosis de la falange distal en un dedo de una mano después de no acudir para recibir el tratamiento durante 2 ciclos consecutivos. Se reanudó entonces la perfusión de iloprost con un ciclo que se prolongó 21 días, con delimitación del área de necrosis y evolución favorable tras la amputación de la falange necrosada, a corto y medio plazo. Finalmente, el tercer paciente, también diagnosticado de esclerodermia, precisó la prolongación de varios ciclos de tratamiento hasta un máximo de 30 días por úlceras isquémicas amplias e infectadas en los pulpejos de los dedos de las manos, incluso con un área de necrosis que se delimitó adecuadamente con el tratamiento y no precisó amputación. El número medio de articulaciones dolorosas o inflamadas se redujo con iloprost, pero la diferencia no fue significativa (12,36 [17,64) al inicio frente a 8,5 [18,82] al final; p = 0,274). Tampoco se encontraron cambios significativos de los valores de la velocidad de sedimentación globular (37,86 [28,36] mm/h frente a 36
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37,14 [30,9] mm/h) ni en los de la proteína C reactiva (8,39 [10,15] mg/l frente a 9,77 [15,03] mg/l) entre el inicio y el final del tratamiento con iloprost. El tratamiento con iloprost se interrumpió en 5 pacientes por evolución óptima, en otros 2 por motivos particulares (dificultades para compatibilizar el tratamiento con la actividad laboral en 1 y sensación de falta de mejoría en el otro) y en 1 por aparición de un higroma subdural (suspensión condicionada por las propiedades antiagregantes del fármaco). En estos 3 últimos pacientes se apreció una clara tendencia a la mejoría (objetivada por la valoración de los parámetros clínicos) antes de la suspensión del tratamiento. Al analizar la evolución de los pacientes a los que se interrumpió el tratamiento, no se tuvo en cuenta al que desarrolló un higroma subdural, porque la interrupción se produjo sólo 1 mes antes de la fecha de corte establecida. Así, el grupo queda finalmente compuesto por 7 pacientes, con un seguimiento medio sin tratamiento de 207,86 (73,59) días. En este período se mantuvo la mejoría alcanzada con iloprost. Sólo 1 paciente tuvo que reiniciar el tratamiento con iloprost, tras 106 días, por deterioro clínico (aparición de varias úlceras isquémicas digitales), con excelente respuesta a corto plazo. Las características basales del grupo de pacientes a los que se interrumpió el tratamiento por su buena evolución sólo diferían de las del grupo que lo mantuvo en el valor medio de la duración máxima de los episodios de FR, que era significativamente superior en este último grupo (27,06 [29,07] frente a 5,2 [3,19] min, p = 0,009). El valor medio de la dosis máxima tolerada de iloprost fue de 1,46 (0,34) ng/kg/min. Aparecieron efectos secundarios en todos los pacientes, pero siempre cedieron o fueron bien tolerados al reducir la dosis. Los efectos secundarios observados y su frecuencia se resumen en la tabla 2. Como se indicó previamente, se suspendió el tratamiento en 1 paciente tras el diagnóstico de higroma subdural, en cuyo desarrollo desconocemos el papel que pudo tener el tratamiento con iloprost. Durante el período de tratamiento fallecieron 2 pacientes, sin relación en ningún caso con el tratamiento empleado. El primero estaba diagnosticado de enfermedad crónica de injerto contra huésped, y se le diagnosticó un histiosarcoma cutáneo con metástasis pulmonares. El segundo, diagnosticado de esclerodermia y con gran deterioro físico secundario, ingresó por shock cardiogénico secundario a hipertensión pulmonar grave previamente no conocida y falleció por insuficiencia cardíaca rebelde al tratamiento. 37
Discusión El control clínico del FR secundario a enfermedades sistémicas autoinmunitarias, sobre todo esclerodermia, supone un difícil reto terapéutico en muchos pacientes. Los casos con lesiones digitales isquémicas son especialmente problemáticos. Los antagonistas de los canales del calcio son los medicamentos más utilizados, en particular el nifedipino, y en un metaanálisis de los estudios controlados con placebo en pacientes con FR secundario a esclerodermia redujeron moderadamente la gravedad y frecuencia de las crisis7. Por otro lado, el losartán fue al menos tan eficaz como el nifedipino en un estudio reciente8. Existen actualmente algunas comunicaciones de casos aislados con respuesta favorable al bosentan22, antagonista inespecífico de los receptores de endotelina. Nuestra experiencia en este terreno es positiva aunque limitada a 4 pacientes (datos no publicados). Se acepta que la lesión endotelial es la alteración fundamental en la fisiopatología del FR, sobre todo en el secundario a esclerodermia y otras enfermedades colagenovasculares. Las células endoteliales dañadas determinan o potencian el vasospasmo, la proliferación de las células musculares lisas vasculares, la microtrombosis por desequilibrio entre coagulación y fibrinólisis y la liberación de mediadores inflamatorios1. La prostaciclina, producida en el endotelio, es un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario, mejora la deformabilidad de los hematíes y reduce la adhesión leucocitaria a las células endoteliales1,2,20. Rademaker et al17 compararon los efectos del tratamiento con iloprost i.v. y nifedipino oral en pacientes con esclerodermia. Con ambos tratamientos mejoraron de forma similar los episodios de FR y las úlceras digitales isquémicas. Posteriormente, varios trabajos han evaluado la eficacia del tratamiento con iloprost oral19-21 o i.v.10-16 en el FR primario y, sobre todo, secundario a esclerodermia. Torley et al10 comprobaron que una dosis baja de iloprost i.v. (0,5 ng/kg/min) era tan eficaz y mejor tolerada que una dosis superior (2 ng/kg/min). Ceru et al14 describieron una mejoría más intensa y sostenida de la distensibilidad vascular con un ciclo de iloprost i.v. más prolongado (5 días) que tras sólo 1 día de tratamiento, y recomiendan administrar un ciclo inicial de 5 días con posterior tratamiento durante 1 día cada 4 semanas para mantener los efectos inducidos por la infusión inicial. Finalmente, en una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane se reconoce la eficacia del iloprost i.v. en el tratamiento del FR secundario a esclerodermia y de las úlceras isquémicas digitales asociadas, con menor eficacia de la formulación oral18.
Sólo hemos encontrado 2 estudios que evalúen los resultados del tratamiento cíclico con iloprost i.v. a largo plazo. Scorza et al15, tras tratar de forma prospectiva durante 1 año a una cohorte de pacientes con FR secundario a esclerodermia con iloprost o nifedipino, sólo encontraron mejoría de los índices de gravedad del FR y de la afección cutánea en los que recibieron iloprost. Bettoni et al16, en un estudio sobre una cohorte de 30 pacientes consecutivos con esclerodermia, de diseño y duración similares al que aquí se presenta, describen una mejoría significativa del FR, de las úlceras digitales y de la afección cutánea. Nosotros también encontramos, a los 2 años de iniciado el estudio, una mejoría significativa del FR (número de episodios, duración y dolor asociado) y de las úlceras digitales. No fue propósito del estudio valorar la evolución de la esclerosis cutánea, pero la impresión general fue de tendencia a la mejoría. Nuestro estudio tiene algunas peculiaridades no contempladas previamente. En primer lugar, se considera el efecto del tratamiento con iloprost sobre la cicatrización de úlceras crónicas en miembros inferiores, que resultó beneficioso. En segundo lugar, se incluye a pacientes con enfermedades subyacentes diferentes de la esclerodermia, para los que iloprost también resultó eficaz. Por último, también evaluamos la modificación de los síntomas articulares y los marcadores inflamatorios en relación con el tratamiento con iloprost, que no cambiaron significativamente. La evolución de los pacientes en los que se interrumpió el tratamiento, como en el trabajo de Bettoni et al16, indica que los efectos positivos del iloprost se mantienen a medio plazo. En conjunto, estos datos indican una acción positiva del iloprost sobre la disfunción endotelial subyacente en la esclerodermia, aunque se precisan otros estudios para aclararlo. Los efectos secundarios fueron frecuentes, en contraste con la serie de Bettoni et al16, pero todos se controlaron al reducir la dosis de iloprost. La aparición de cefalea fue casi la norma. En la serie de Bettoni et al16 falleció un paciente por hemorragia intracraneal, y en la nuestra se interrumpió el tratamiento con iloprost en una paciente tras diagnosticarse un higroma cerebral. Queda por establecer si el tratamiento prolongado con iloprost puede relacionarse con estas complicaciones hemorrágicas.
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